09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 114 ÖZEL MAKALE Uygulama Parametresi: Distal simetrik polinöropatinin de erlendirilmesi: Laboratuar ve genetik testlerin rolü (kan ta dayal bir gözden geçirme) Amerikan Nöroloji Akademisi, Amerikan Nöromusküler ve Elekstrodiagnostik T p Akademisi, Amerikan Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Akademisinin bir bildirisidir J.D. England, MD G.S. Gronseth, MD, FAAN G. Franklin, MD G.T. Carter, MD L.J. Kinsella, MD J.A. Cohen, MD A.K. Asbury, MD K. Szigeti, MD, PhD J.R. Lupski, MD, PhD N. Latov, MD R.A. Lewis, MD P.A. Low, MD M.A. Fisher, MD D.N. Herrmann, MD J.F. Howard, Jr., MD G. Lauria, MD R.G. Miller, MD M. Polydefkis, MD, MHS A.J. Sumner, MD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için American Academy of Neurology, 1080 Montreal Avenue, St. Paul, MN 55116 guidelines@aan.com ÖZET Girifl: Distal simetrik polinöropati (DSP) nöropatilerin en s k görülen tipidir. Bu hastal n de erlendirmesi standardize olmad için literatür gözden geçirildi ve DSP tan s nda laboratuar ve genetik testlerin rolüne dair kan ta dayal bir k lavuz oluflturulmak amaçland. Yöntemler: MEDLINE, EMBASE ve Güncel Konseptler kullan larak, polinöropatinin de erlendirilmesinde en iyi kan ta ulaflmak için 1980 ile Mart 2007 tarihleri aras nda literatür taramas yap ld. Makaleler dört basamakl bir derecelendirme sistemi ile s n fland r ld ve öneriler kan t düzeyine göre oluflturuldu. Bulgular ve Öneriler: 1) Tüm polinöropati hastalar nda tarama amaçl laboratuar testlerinin yap lmas uygundur (Kan t düzeyi C). En yüksek olas l kla patoloji saptama ihtimali olan testler: serum glukoz, B12 düzeyi ve metabolitleri (metilmalonik asit ve/veya homosistein) ve serum protein immünfiksasyon elektroforezidir (Kan t düzeyi C). Rutin kan glukozu testi ile diabetes mellitus saptanmayan distal simetrik duysal polinöropati hastalar nda bozulmufl glukoz intolerans için test yapmak düflünülebilir (Kan t düzeyi C). 2) Kal tsal nöropatilerin tan s ve s n fland rmas için genetik testler yap lmal d r (Kan t düzeyi A). Kal tsal nöropati fenotipi gösteren kriptojenik polinöropati hastalar nda genetik testlerin yap lmas düflünülebilir (Kan t düzeyi C). lk genetik testler, klinik fenotip, kal t m flekli ve elektrodiagnostik özelliklere göre yap lmal, CMT1A duplikasyonu/hnpp delesyonu, CX32 (GJB1) ve MFN2 mutasyonu gibi en s k karfl lafl lan anomaliler ilk taranmal d r. Kal tsal nöropatik fenotipi olmayan kriptojenik polinöropati hastalar nda rutin genetik testlerin faydal olup olmad na dair kan tlar yetersizdir (Kan t düzeyi U). Neurology 2009;72:185-192 SÖZLÜK AAN = Amerikan Nöroloji Akademisi; AANEM = Amerikan Nöromusküler ve Elekstrodiagnostik T p Akademisi; AAPM&R = Amerikan Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Akademisi; CMT = Charcot-Marie-Tooth; DSP = distal simetrik polinöropatisi; EDX = elektrodiagnostik; GTT = glukoz tolerans testi; IFE = immünfiksasyon elektroforezi; QSS = Kalite Standartlar Alt Komitesi; SPEP = serum protein elektroforezi. Polinöropati oldukça s k görülen nörolojik bir hastal kt r. 1 Ortalama prevalans 100.000 de yaklafl k 2400 (%2.4), 55 yafl n üzerindeki bireylerde ise 100.000 yaklafl k 8000 dir (%8). 2,3 Polinöropatide birçok etiyoloji oldu u için mant kl klinik yaklafl k tetkik ve tedavi için önemlidir. Bu uygulama parametresi, daha önceki literatürün sistematik olarak gözden geçirilmesi ile distal simetrik polinöropatinin (DSP) de- erlendirilmesinde laboratuar ve genetik testlerin rolünü belirlemeyi amaçlam flt r. Bu de- erlendirme klinisyenlerin polinöropatiye yaklafl m nda laboratuar ve genetik testlerin rolüne dair kan ta dayal bir k lavuz oluflturmak için gelifltirilmifltir. DSP tan s klinik belirtiler, bulgular ve daha önceden bildirilen elektrodiagnostik ölçütlerin www.neurology.org da Aral k 3, 2008 de bask öncesi e-pub olarak görünmektedir. Efl zamanl olarak PM&R ve Muscle & Nerve de yay nlanm flt r. Yazarlar n ba l olduklar yerler makalenin sonunda s ralanm flt r. AAN Görev Belgesi, Kan t s n fland rmas, Önerilerin S n fland r lmas ve Ç kar Çat flmas Belgesi (ek e-1 den e-4 e kadar), yan s ra kaynaklar e1 e16, ek veri olarak Neurology A doku sayfas www.neurology.org da verilmifltir. Kalite Standartlar Alt Komitesi taraf ndan 10 Kas m 2007; AAN Uygulama Komitesi taraf ndan 30 Ocak 2008; Nöromusküler K lavuzlar dare Komitesi taraf ndan 22 Nisan 2008; AAN Yöneticiler Kurulu taraf ndan 20 A ustos 2008; AANEM Yöneticiler Kurulu taraf ndan 1 May s 2008 ve AAPMR dareciler Kurulu taraf ndan 7 Nisan 2008 de onaylanm flt r. Beyan: Yazar aç klamalar makalenin sonunda verilmifltir. 114 Copyright 2008 by AAN Enterprises Inc.
09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 115 bir birleflimi ile konulmal d r. 1 Detaylar için Görev tan m na bak n z (Neurology Web sayfas ndan www.neurology.org ek e-1 e bak n z). UZMAN PANEL N N OLUfiTURULMASI Polinöropati Görev Birimi, Amerikan Nöroloji Akademisi (AAN), Amerikan Nöromusküler ve Elektrodiagnostik T p Akademisi (AANEM) ve Amerikan Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon (AAPN&R) Akademisi ni temsil eden 19 klinisyen taraf ndan oluflturuldu. Tüm kat l mc - lar n polinöropati konusunda tecrübesi ve bilgisi yüksekti. Ek olarak dört üyenin de kan ta dayal metodoloji ve uygulama parametresi gelifltirilmesi konusunda tecrübesi vard. kisi (J.D.E., G.F.) flu anda ve ikisi de geçmiflte (G.S.G, R.G.M) AAN ye ba l Kalite Standartlar Alt Komitesinin (QSS) üyesiydi. Görev birimi, DSP nin de erlendirilmesinde bir dizi klinik soru haz rlad ve alt komiteler de bu sorulara cevap bulmak üzere kuruldu. ANAL T K SÜREC N TAR F OVID MEDLINE (1966 dan Mart 2007 ye kadar), OVID Excerpta Medica (EMBASE; 1980 Mart 2007) ve Ovid Güncel Konseptler (2000 Mart 2007) kullan larak literatür taramas yap ld. Aramaya sadece insanlar hakk ndaki makaleler al nd ve tüm diller kabul edildi. Aranan terimler: periferik nöropati, polinöropati ve distal simetrik polinöropatiydi. Bu terimler, laboratuar testleri, tan, elektrofizyoloji ve genetik test kelimeleri ile çapraz arand. Paneldeki uzmanlar n bu ilk arama stratejisi ile saptanmayan ilave makaleleri belirlemeleri istendi. Ek olarak seçilmifl makalelerin bibliyografileri de olas iliflkili makaleler aç s ndan gözden geçirildi. Komite üyelerinin oluflturdu u alt gruplar, aramalarda saptanan ve polinöropati de erlendirmesi ile iliflkili olmas muhtemel yay nlar n bafll klar n ve sitasyonlar n özetlerini gözden geçirdi. Panel üyelerinden biri taraf ndan iliflkili bulunan yay nlar dahil edildi. liflkili olmas muhtemel tüm yay nlar en az üç panel üyesi taraf ndan incelendi. Her de erlendirici makaleleri, kan t s n fland rmas diyagnostik test flemas kullanarak bias riski aç s ndan derecelendirdi (ek e-2). Bu flemada S n f I olarak derecelendirilen yay nlar bias riski en düflük, S n f IV ise bias riski en yüksek olarak kabul edildi. Bir yay n n derecesi konusunda elefltirmenler aras ndaki anlaflmazl klar tart fl larak karara ba land. Son onay panelin tümü taraf ndan verildi. Önerilerin gücünün belirlenmesinde AAN metodu kullan ld (ek e-3). QSS (AAN: ek 1), Pratik Konular Gözden Geçirme Paneli (AANEM: ek 2), Pratik K lavuzlar Komitesi (AAPM&R: ek 3) yay nlar n tasla n gözden geçirdi ve onaylad. Bu taslak daha sonra AAN, AANEM ve AAPM&R üyelerine ve Neurology ye tekrar de erlendirilmek üzere gönderildi. AAN; AANEM ve AAPM&R yönetim kurullar makalenin son halini de erlendirdi ve onaylad. De erlendirme sürecindeki her ad mda d fl yorumcular n fikirleri de özellikle de erlendirmeye al nd. Uygun görüldü ü durumlarda uzman paneli dokümanda de ifliklik yapt. KANITLARIN ANAL Z Arama sonucunda özetleri ile birlikte 4500 referans saptand. Bafll klar ve özetler incelendikten sonra 450 makale gözden geçirildi ve s n fland r ld. Polinöropatinin de erlendirilmesinde laboratuar testlerinin rolü. Elektrodiyagnostik (EDT) testler haricinde polinöropati tan s nda laboratuar testleri kullan lmam flt r. Ancak polinöropati hastalar nda özgün etiyolojilerin saptanmas için çeflitli laboratuar testleri yap lm flt r. Polinöropatinin de erlendirilmesinde laboratuar testlerinin bir tarama testi olarak rolüne dair birkaç soru gündeme gelmifltir. DSP tan s nda laboratuar tarama testlerinin faydas nedir ve hangileri yap lmal d r? Öykü ve nörolojik muayene bilgileri ile polinöropati nedeni genellikle belli olur, EDT çal flmalar basit tarama testleri ile birlikte yap l r. Böylesine kapsaml bir araflt rma polinöropati hastalar n n %74 ila 82 sinde etiyolojik tan ya vard rmaktad r. 4-13 Ço u laboratuar testinin tek bafl na özgünlü ü düflük oldu u için, laboratuar testleri di er klinik bulgular ile birlikte de erlendirilmelidir. Örne in idiyopatik polinöropati ile ilgili bir çal flmada tek bafl na laboratuar testlerinin sadece %37 tan sal baflar oran oldu unu göstermifltir (S n f III). 6 Bir di er çal flmada 91 kronik kriptojenik polinöropati hastalar n n %58 inde laboratuar testlerinde bozukluk saptanm fl, ancak bunlar n sadece %9 u tan sal olarak anlaml bulunmufltur (S - n f III). 10 Çal flmalar n ço unda, polinöropati hastalar nda yap lan tam kan say m, eritrosit sedimentasyon h z, kapsaml metabolik panel (kan flekeri, böbrek fonksiyonlar, karaci er fonksiyon testleri), tiroid fonksiyon testleri, serum B12 düzeyi ve serum protein immünfiksasyon elektroforezi gibi laboratuar testleri endikedir. 4-13 Befl S n f III çal flmada en yüksek anomali saptanma oran - n n kan flekeri, serum B12 düzeyi ve serum protein immünfiksasyon elektroforezi oldu u gösterilmifltir. 4,6,10,13,14 Diabetes mellitusun en s k karfl lafl lan DSP nedeni oldu u düflünülürse en Neurology 72 January 13, 2009 115
09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 116 yüksek patoloji saptanma oran kan flekeri iledir. DSP hastalar n n yaklafl k %11 inde kan flekeri yüksekli i, %9 unda serum protein immünfiksasyon elektroforezi bozuklu u ve %3.6 s nda serum B12 düzeyi anomalisi saptanmaktad r. ki S n f III çal flmada rutin BOS analizinin, genellikle BOS protein yüksekli inin saptand demiyelinizan polinöropatiler d fl nda tan sal baflar oran n n düflük oldu u gösterilmifltir. 5,8 Polinöropati hastalar nda B12 eksikli i rölatif olarak s kt r ve kobalamin metabolitleri (metilmalonik asit, homosistein) ölçüldü ü zaman saptanma oran daha yüksektir (S n f II ve III). 4,14 17 Serum B12 düzeyi normalin alt s n r nda (200 500 pg/dl) olan hastalar n yaklafl k %5 10 unda serum metilmalonik asit ve homosistein düzeyi yüksek saptanmaktad r. 16,17 Polinöropatisi olan genifl bir hasta grubunda, hastalar n %2.2 ile %8 i aras nda metabolitlerinin yüksekli i ile saptanan B12 eksikli i bildirilmifltir. 4-14 S n f III bir çal flmada polinöropatisi ve B12 eksikli i olan 27 hasta ele al nm fl, hastalar n 12 sinde (%44) sadece metabolitlerde anomali olmas na dayanarak B12 eksikli i saptanm flt r. 14 Bu nedenle B12 eksikli ini saptayabilmek için B12 testinin metabolitleri ile (metilmalonik asit, homosistein) birlikte yap lmas faydal d r. Hem metilmalonik asit hem de homosistein B12 eksikli i için duyarl olmas na ra men metilmalonik asit daha duyarl d r. Büyük bir S n f III çal flmada B12 eksikli i olan 434 hasta ele al nm fl, %98.4 ünde metilmalonik asit yüksekli i, %95.6 s nda ise homosistein yüksekli i saptanm flt r. 17 Ayn çal flmada izole folat düflüklü ü olan 123 hastan n %12.2 sinde serum metilmaloik asit yüksekli i, %91 inde homosistein yüksekli i saptanm flt r. 17 Homosistein yüksekli i piridoksin eksikli i ve heterozigot homosistinemide de yüksek bulunabilir. Hipotiroidizm, böbrek yetersizli i ve hipovolemide hem homosistein hem de metilmalonik asit yüksek saptanabilir. Birkaç çal flma kesin diabetes mellitus ölçütlerini doldurmayan DSP hastalar nda rölatif olarak yüksek prediyabet (bozulmufl glukoz tolerans ) oranlar saptam flt r (S n f III). 18-20 Bu çal flmalarda idiyopatik DSP hastalar nda glukoz tolerans testi (GTT) yap lm flt r. Kontrollere k yasla (%15) hastalar n %25 36 s nda glukoz tolerans n n bozuk oldu u saptanm flt r. Ek olarak a r l duysal polinöropatisi olan hastalar n a r s z olanlara göre glukoz tolerans n n bozuk olma ihtimali daha yüksektir. Sadece bir çal flmada kronik idiyopatik aksonal polinöropati hastalar nda glukoz tolerans testinin prevalans n n daha yüksek oldu u gösterilmifltir (S n f III). 21 Normal popülasyona göre polinöropati hastalar nda monoklonal gammapatiler daha s kt r. IgM monoklonal gamapatiler, otoantikor aktivitesi, tip I veya tip II kriyoglobulinemi, makroglobulinemi ya da kronik lenfositik lösemi ile iliflkili olabilir. IgG ya da IgA monoklonal gamapatiler miyelomda, POEMS sendromunda, primer amiloidozda ya da kronik inflamatuvar hastal klarda görülebilir. Yap lan bir S n f III çal flmada etiyolojisi bilinemeyen 279 polinöropati hastas dahil edilmifl, normal popülasyona göre çok daha yüksek oranda bu hastalar n %10 unda monoklonal gammapati saptanm flt r. 22 Serum protein immünfiksasyon elektroforezi (IFE), serum protein elektroforezine (SPEP) göre özellikle küçük ya da malin kökenli olmayan monoklonal gamapatileri belirlemede daha duyarl d r. IgM<5 g/l olan 36 n n 10 u (%30) da dahil olmak üzere 58 monoklonal gamapatinin 10 u (%17) SPEP taraf ndan belirlenememifl olup IFE taraf ndan saptanm flt r. 23 Karar. DSP etiyolojisini belirlemede tarama testleri muhtemelen faydal d r, ancak baflar oran kullan lan teste göre de iflir (S n f III). Patoloji saptama olas l en yüksek olan testler: serum glukoz, B12 düzeyi ve metabolitleri (metilmalonik asit ve/veya homosistein) ve serum protein immünfiksasyon elektroforezidir (Kan t düzeyi C). Distal simetrik duysal polinöropatisi olan hastalarda diyabet ya da prediyabet (bozulmufl glukoz tolerans ) prevalans daha yüksektir. Bu durumlar kan glukozu ya da GTT ile belirlenebilir (S n f III). Öneriler. Tüm DSP hastalar nda laboratuar tarama testlerinin yap lmas düflünülebilir (Kan t düzeyi C). Temel testleri ile rutin tarama genellikle yap ld halde patoloji saptama ihtimali en yüksek olan testler: serum glukoz, B12 düzeyi ve metabolitleri (metilmalonik asit ve/veya homosistein) ve serum protein immünfiksasyon elektroforezidir (Kan t düzeyi C). Özellikle a r n n efllik etti i distal simetrik duysal poinöropatisi olan hastalarda rutin kan glukoz düzeyi normal saptan r ise prediyabet (bozulmufl glukoz tolerans ) için GTT gibi di- er testler de yap labilir (Kan t düzeyi C). Di er spesifik laboratuar testlerinin ne zaman yap laca na dair kontrol çal flmalar olmamas - na ra men (Kan t düzeyi U) klinik tablo ve klinik yaklafl m dahilinde hangi ek testlerin yap lmas gerekti ine karar verilebilir (tablo e-2). Polinöropati tan s nda genetik testlerin rolü. Herediter nöropatiler, polinöropatinin önemli bir nedeni olup, prevalans 1:2500 dür. DSP bask n fenotip olup, ayn aile içinde fenotip heterojenisitesi gö- 116 Neurology 72 January 13, 2009
09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 117 Tablo 1 Genetik testler için kanıt tablosu Kaynaklar Veri toplanması Konum Örnekleme Tam gen bağımlılığı Maskeleme Sınıf 26 Prospektif Referans merkez NA PMP22dup Feragat edildi II 27 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22 dup Feragat edildi II 28 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22mut, Cx32, MPZ Feragat edildi I 29 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22dup, del, mut, Cx32, MPZ Feragat edildi I 30 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22dup, del, Cx32 Feragat edildi II 31 Prospektif NA NA PMP22 dup Feragat edildi III 32 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22 dup, del Feragat edildi I 33 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22dup,mut, Cx32, MPZ Feragat edildi II 34 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22dup, del, mut, Cx32, MPZ Feragat edildi II 35 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22dup, mut, Cx32, MPZ Feragat edildi I 24 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22dup, mut, Cx32, MPZ Feragat edildi I 36 Prospektif Referans merkez Takip eden PMP22dup, del, mut, Cx32, MPZ Feragat edildi I 37 Prospektif Referans merkez Seçilmiş MFN2 Feragat edildi II *Hastalar için değil test için referans merkezidir, hastalar genel nöroloji kliniklerinden gelmektedir. rülebilir. Bu nedenle genetik testler yap l rken tüm nöropati fenotipleri düflünülmelidir. Polinöropatinin de erlendirilmesinde detayl bir aile öyküsü al nmas çok önemlidir. Herediter nöropati fenotipinden flüphelenmek ve araflt rmak gereklidir. Moleküler tan sal testler mevcut oldu u için polinöropati tan s nda bu testlerin faydalar n dair bir k lavuz ihtiyac vard r. Genetik olarak belirlenmifl polinöropatilerin ço unlu u Charcot-Marie-Tooth (CMT) varyant d r. Di er nöropati tipleri için de genetik testler gelifltirilmektedir. CMT nin klinik fenotipi çok de iflkendir, solunum s k nt s n n efllik etti i fliddetli bir polinöropati tablosundan pes cavus ve leylek baca n görüldü ü klasik tabloya ya da minimal nörolojik bulgular n bulundu u tablolara dek uzan r. 24-26 Ek olarak farkl genetik mutasyonlar da benzer fenotiplere (genetik heterojenisite) neden olabilir ve farkl fenotipler de ayn genotipten (fenotipik heterojenisite) kaynaklanabilir. Genetik olarak belirlenmifl nöropatilerde genetik testlerin do rulu u nedir? CMT fenotipi 36 lokus ile mutasyonlar da 28 farkl gen ile iliflkilendirilmifltir ve bunlarda baz lar piyasada mevcut testlerdir. Önceki segregasyon çal flmalar ndan sonra birkaç prospektif kohort çal flmada belirlenmifl patojenik mutasyonlar n genetik testlerinin %100 özgünlük (örn., yanl fl pozitif yok) ve yüksek duyarl l (S n f I ve II) oldu u gösterilmifltir. 27-36 Özelleflmifl merkezlerde yeni mutasyonlar n daha ileri yorumu yap lmal d r. Alt S n f I ve S n f II ve bir S n f III çal flmadan al nan veriler herediter polinöropatilerin do ru bir flekilde s n fland r lmas nda endike oldu unu göstermifltir. 24,26-37 Detaylar için Tablo 1 e bak n z. Hangi polinöropati hastalar herediter nöropatiler aç s ndan taranmal d r? Herediter nöropatilere dair genetik çal flmalar klasik CMT fenotipi olan, aile öyküsünün efllik etti i ya da etmedi i, seçilmifl hastalarda farkl mutasyonlar n prevalanslar n araflt rm flt r 27,31-36 (tarama için S n f III). Bu hastalar için genetik testlerin baflar s oldukça yüksektir. Yedi çal flmadan elde edilen veriler Charcot- Marie-Tooth hastal n n demiyelinizan formunun en s k görülen form oldu unu ve bu hastalar n %70 inde PMP22 gen duplikasyonu oldu u göstermifltir (CMT1A). 27,31-36 CMT1A, sporadik CMT nin en s k görülen varyant olup, vakalar n yaklafl k %76 90 n oluflturmaktad r. 26,32 Alt çal flma, CMT1A duplikasyonu için testler klinik olarak muhtemel CMT1 hastalar ile s n rland zaman (örn., otozomal dominant, primer demiyelinizan polinöropati) baflar oran n n %54 80 aras nda oldu unu, bu oran n di er herediter periferik polinöropati tiplerindeki hastalarda ise %25 59 oldu unu (ortalama %43) göstermektedir. 27,29,30,32,34,36 Charcot-Marie-Tooth un aksonal formlar (CMT2) en s k MFN2 mutasyonlar nedeniyle olmakta ve bu da vakalar n yaklafl k %33 üne denk gelmektedir. 37 MFN2 mutasyonlar CMT1 grubunda görülmemektedir. Sekiz çal flmadan al nan veriler Cx32(GJB1) mutasyonlar n n X e ba l nöropatiye (CMTX) neden oldu unu ve bunlar n da tüm CMT hastalar n n yaklafl k %12 sini oluflturdu unu ya bask n demiyelinizan ya da aksonal fenotip ol- Neurology 72 January 13, 2009 117
09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 118 du unu bildirmifltir. 27-30,33-36 E er kal t m n otozomal dominant ya da X e ba l (babadan o ula geçmez) oldu u konusunda aile bireylerinden yeterli bilgi al nam yorsa, hem bask n demiyelinizan hem de aksonal nöropatilerin ay r c tan s nda Cx32(GJB1) mutasyonlar n n da yer almas gerekir. Yedi çal flmadan al nan veriler CMT popülasyonunda, PMP22 nokta mutasyonlar için ortalama %2.5, MPZ mutasyonlar için %5 mutasyon s kl oldu unu göstermifltir. 27-29,34-36 Di er genlerin neden oldu u CMT çok daha ender görülmektedir (flekil). Kal t m paterni, EDT sonuçlar ve spesifik mutasyonlar aras ndaki iliflkiler düflünüldü ünde olas herediter nöropati hastalar n n de erlendirilmesinde basamakl bir yaklafl m genetik testlerin yararl l n artt rabilir. lk önce EDT çal flmalar n n da dahil oldu u klinik bir s n fland rma yap lmal, nöropatinin demiyelinizan ya da primer olarak aksonal tipte olup olmad na karar verilmelidir. Çocuklarda EDT çal flmalar bazen sorunlu olabildi i için baz klinisyenler CMT den flüphelendikleri semptomatik çocuk vakalarda direkt genetik testlere baflvurmaktad r. kinci olarak kal t m flekli (otozomal dominant, otozomal resesif ya da X e ba l ) belirlenmelidir. Bu bilgilere dayanarak en uygun genetik test seçilerek yap lmal d r. fiekilde herediter nöropatilerin de erlendirilmesi için kan ta dayal, basamakl yaklafl m örne- i verilmifltir. Tablo 2 de ise popülasyon çal flmalar nda CMT fenotipine neden olan, en s k görülen genetik anomalilerin rölatif s kl verilmifltir. Yukar daki tart flma polinöropati hastalar ve aile öyküsü olan ya da olmayan klasik herediter nöropati fenotipi olan hastalar içindir. Yazarlar klasik herediter nöropati fenotipi olmayan hastalar için genetik taramas n n yarar na dair bir yay n bulamam flt r. Baz CMT hastalar nda genetik mutasyonlar minimal nörolojik defisitlere neden olabilmekte ve klasik CMT fenotipi bulunmamaktad r. 24,25 Bu nedenle kriptojenik polinöropatisi olan hastalarda klasik CMT fenotipi olmasa da herediter nöropatilerin bulunabilece i düflünülmelidir. Bu popülasyondaki mutasyonlar n s kl bilinmemektedir. Karar. Genetik testlerin, herediter polinöropatilerin do ru tan s nda ve s n fland r lmas nda faydal oldu u kan tlanm flt r (S n f I). Klasik herediter nöropati fenotipi gösteren kriptojenik polinöropati hastalar nda uygun fenotipler için rutin genetik testler ile CMT1A duplikasyon/delesyon ve Cx32 mutasyonlar n n araflt r lmas fay- Şekil Olası herediter nöropatilerin değerlendirilmesi Pozitif Aile Öyküsü Negatif Aile Öyküsü EMG/NCS EMG/NCS CMT de şüphelenme indeksi yüksek Demiyelinizan Aksonal Mutasyonların %30 u de novo dur, moleküler test OD OR X OD OR X Demiyelinizan Aksonal Birinci kat PMP22 dup %70 GJB1 %12 MFN2 mut %33 GJB1 %12 PMP22 dup GJB1 mut MFN2 mut GJB1 mut İkinci kat MPZ mut %5 PMP22 mut %2.5 MPZ mut %5 MPZ mut %5 MPZ mut %5 PMP22 mut %2.5 Üçüncü kat EGR2 mut LITAF mut PRX mut GDAP1 mut RAB7 mut GARS mut NEFL mut HSPB1 mut GDAP1 mut EGR2 mut LITAF mut PRX mut GDRP1 mut RAB7 mut GARS mut NEFL mut HSPB1 mut GDRP1 mut Aile öyküsü ve NCS ler kullanılarak herediter polinöropatilerin tanı algoritması. *PMP22, periferal miyelin proteini 22; MPZ miyelin protein zero; PRX periaksin; GDAP1 gangliyozid ile indüklenen diferensiasyon ile ilişkili protein 1; GJB1 gap junction beta-1 protein (konneksin 32); MFN2 mitofusin 2; EGR2 erken büyüme cevabı 2; LITAF liposakkarid ile indüklenen tümör nekroz faktör α; RAB7 küçük guanozin trifosfataz erken endozomal protein; GARS glisil-transfer RNA sentetaz; NEFL nörofilament hafif zincir; HSPB1 ısı şok protein beta-1. 118 Neurology 72 January 13, 2009
09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 119 Tablo 2 Popülasyon Charcot-Marie-Tooth (CMT) ve diğer ilişkili kalıtımsal nöropatiler için sık görülen mutasyonlar Kohort (hastaların sayısı) /HNPP CMT1A duplikasyonu (%), HNPP delesyonu (%), PMP22 mutasyonu (%), Cx32 mutasyonu (%), MPZ mutasyonu (%), Amerika 27 75/63 56/68 ND 3.9 7.2 3.3 İspanya 28 52 Hariç Hariç 3.8 19.2 9.6 0.8* 7.7* 3.8* Belçika 29 443 24.6 10.6 2.7 5.4 0.7 Fin 30 157 40.7 26.1 ND 7.6 ND Slovenya 31 71 81 ND ND ND ND Avrupa 32 975/819/156 59.4/70.7 13.4/84 ND ND ND Avusturalya 33 224 61 ND 1.3 12 3.1 Rusya 34 174 /108/3 33.9 /53.7 100 1.1/1.9 6.8/7.4 3.4, 5.6 İtalya 35 172 57.6 ND 1.2 6.9 2.3 Kore 36 57 26/54 ND 1.7 5.3 5.3 Ortalama 43/70 11/92 2.50 12 5 Mutasyon sıklıkları toplam CMT kohortu ve klinik fenotipler (CMT1 ve HNPP) için verilmiştir. Kalın = CMT1 alt grubu; İtalik = HNPP alt grubu. *Ekstrapole toplam sayı ve mutasyon sıklığı toplam sayıya göre tekrar hesaplandı. Toplam rakamın belirlenmesi için diğer çalışmalarla bilinen CMT1A duplikasyonu ve HNPP delesyonunun ortalama sıklıklarını hesaplandı. dal olabilir (S n f III). Daha ileri genetik testler için klinik flüphenin bulunmas gerekmektedir. Klasik herediter nöropati fenotipi göstermeyen kriptojenik polinöropati hastalar nda rutin genetik testlerin yarar na dair yeterli kan t yoktur. Öneriler. Herediter nöropatilerde do ru tan ve s n fland rma için genetik testler yap lmal d r (Kan t düzeyi A). Klasik herediter nöropati fenotipi olan kriptojenik polinöropati hastalar nda genetik testler düflünülmelidir (Kan t düzeyi C). Klasik herediter nöropati fenotipi göstermeyen kriptojenik polinöropati hastalar nda rutin genetik testlerin yarar na dair yeterli kan t yoktur (Kan t düzeyi U). Klinik ba lam. En çok fayday sa lamak için genetik testlerin klinik fenotip, kal t m paterni (varsa) ve EDT özellikler (demiyelinizana karfl n aksonal) ile birlikte de erlendirilmesi gerekir. Öneriler için flekle bak n z. LER ÇALIfiMALAR Ç N ÖNER LER Bu kapsaml gözden geçirme, günümüzde polinöropati tan s na yaklafl m m zdaki baz zay f noktalar m z ve araflt rma olas l klar üzerinde durmaktad r. Laboratuar testleri. Laboratuar testlerinde bir anomaliye rastlanmas bu anomalinin etiyolojik olarak anlaml oldu u anlam na gelmemektedir. Örne in DSP hastalar nda bozulmufl glukoz tolerans oldukça s k görülmektedir, ancak bunun etiyolojik olarak tan koydurucu olup olmad bilinmemektedir. Bu ve bunun gibi di er örnekler periferik sinirlerin temel patobiyolojisi konusunda daha çok araflt rmaya ihtiyaç duydu- umuzu göstermektedir. Bu araflt rma alan n n genifllemesi ile spesifik laboratuar anomalilerinin agresif tedavisinin polinöropatiyi düzeltip düzeltmedi i ya da gidiflat n de ifltirip de ifltirmedi i belirlenmelidir. Genetik testler. Genetik devrim herediter nöropatilerin mekanizmas na dair çok önemli bilgiler vermifltir. Genetik nöropatiler önceden kabul edildi ine göre daha s kt r ve klinik tablolar de iflkenlik göstermektedir. Genotip-fenotip iliflkisini daha iyi belirleyebilmek için ileri çal flmalara gerek vard r. Günümüzde giderek daha fazla genetik test piyasada ticari olarak bulundu u için genetik testlerin maliyet-yarar analizinin yap lmas önemlidir. Genetik test için s n rlar daha belirli k lavuzlar n gelifltirilmesi ve bu tip çal flmalar n maliyetinin belirlenmesi gerekir. Nöropatilerin genetik temelinin araflt r lmaya devam edilmesinin, nöropatinin temel patofizyolojisi ve tedavisine dair anlay fl m za çok katk s olacakt r. YAZARLARIN BA LI OLDUKLARI KURUMLAR Louisiana Devlet Üniversitesi Sa l k Bilimleri Merkezi (J.D.E, A.J.S.), New Orleans; Kansas Üniversitesi (G.S.G.) Kansas City, Washington Üniversitesi (G.F.), Seattle; Provins Sa l k Sistemi (G.T.C.), Güneybat Washington; St. Louis Üniversitesi T p Fakültesi (L.J. K.), St. Louis, MO; Dartmouth Hitchcock T p Merkezi (J.A.C.), Lübnan, NH; Pennsylvania Üniversitesi T p Fakültesi (A.K.A.), Philedelphia; Baylor T p Koleji (K.S., J.R.L.), Houston, TX; Weill Cornell T p Koleji (N.L.), New York, NY; Wayne Devlet Neurology 72 January 13, 2009 119
09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 120 Üniversitesi T p Fakültesi (R.A.L.), Detroit, MI; Mayo Klinik (P.A.L.), Rochester, MN; Loyola Üniversitesi Chicago Stritch T p Okulu VAH (M.A.F.), IL; Rochester Üniversitesi T p Merkezi (D.H.), NY; North Carolina Üniversitesi (J.F.H.), Chapell Hill; Fondazione IRCCS Ulusal Nöroloji Enstitüsü Carlo Besta (G.L.), Milan, talya; California Pacifik T p Merkezi (R.G.M.), San Fransisco ve John Hopkins T p Enstitüsü (M.P.), Baltimore, MD. AÇIKLAMA J.D.E nin Pfizer ile finansal iliflkisi vard r ve Wyeth ve Pfizer den araflt rma için sponsorluk alm flt r. G.S.G. Pfizer, GlaxoSmithKline ve Boehringer Ingelheim dan onursal konuflmac l k alm fl ve Ortho- McNeil için IDCM Komitesinde görev yapm flt r. Klinik u rafllar n n yaklafl k %2 sini EMG ve EEG ye ay rd n bildirmektedir. G.F ve A.K.A., K.S. nin ç kar çat flmas yoktur. G.T.C klinik u rafllar n n yaklafl k %30 unu EMG ye ay rd n bildirmektedir. J.A.C. Athena Diagnostics den onursal konuflmac l k alm flt r ve klinik u rafllar n n yaklafl k %40 n EMG/NCS ye, %10 unu otonom testlere, %10 unu botulinum toksin enjeksiyonuna ay rd n bildirmektedir. L.J.K. Amerikan T p Seminerleri, Cross Country E itimi, Therapath Laboratuarlar ve CME için onursal konuflmalar yapm fl, Passnet Air Ambulance da hisse sahibidir. Klinik u rafllar n n yaklafl k %25 ini EMG ve NCS ye ay rd n, %4 ünü sinir lif iletimi için deri biyopsisine ve %8 ini otonom çal flmalara ay rd n bildirmektedir, yarg - da uzman görüflü bildirmek için ücret alm flt r. J.R.L. Athena Diagnostics de hisse sahibidir, NIH/NEI, NIH/NIDCR, Charcot-Marie- Tooth Derne i, March of Dimes dan araflt rma bütçesi için yard m alm flt r. N.L. Talecris Biyofarmasi ve Qest Diagnostics için konsültand r, Athena Diagnostics den lisans ücreti almaktad r, Therapath LLC nin hissedar ve orta d r. Nöropati Derne i nin T bbi ve Bilimsel Direktörüdür, Talecris için konsültanl k yapmaktad r. R.A.L. Talecris için konsültand r, MDA, Baxter Pharmaceuticals ve CMTA dan araflt rma bütçesi alm flt r. Klinik u rafllar n n yaklafl k %33 ünü elektromiyografiye ay rm flt r. Gö üs küçültme operasyonundan sonra ortaya ç kan nöropatik a r da ve CIDP de IVIg kullan m için ücretli yeminli uzman görüflü vermifltir. P.A.L. klinik u rafllar n n %25 ini otonom refleks testlerine ay rd n bildirmektedir. D.H. NIH, Astellas Pharmacutical Compony ve MDA/CMT Derne- inden araflt rma bütçesi alm flt r. Klinik u rafllar n n yaklafl k %25 ini EMG ye ve %20 sini deri biyopsisine ay rd n bildirmektedir. J.F.H. FEMI, Jhonson&Jhonson, Pfizer ve General Electric de hisse sahibidir. Klinik u rafllar n n yaklafl k %40 n EMG ye ve NCS ye ay rd n bildirmektedir. G.L. GlaxoSmithKline da ve Formenti-Grunenthal de hisse sahibidir. Ek olarak Pfizer, Formenti- Grunenthal, talyan Sa l k Bakanl ve Lombardia Bölgesinden araflt rma bütçesi alm flt r. Klinik u rafllar n n yaklafl k %25 ini a r poliklini ine, %25 ini ayaktan ve yatan hasta de erlendirmesine, %25 ini deri biyopsisine ve %25 ini araflt rmaya ay rd n bildirmektedir. R.G.M. Celgene, Konpp Neurosciences, Medivation, Teva Neuro, Taaji Biomedicals ve Translation Genomics de hisse sahibidir. M.P. GSK nin bilimsel uzman yönetici kurulundad r, Periferik Sinir Sistemi Dergi sinin editör kurulundad r ve CME için Joslin diabetes mellitus program nda görev alm flt r. Astellas Pharma, Mitsubishi Pharma dan araflt rma yard m alm fl, klinik deri biyopsi yorumu yap p, EMG lab. iflletmekte ve periferik sinir hastal olan hastalar ile ilgilenmektedir. A.J.S. periferik sinirler üzerinde olas nörotoksik hasarlar konusunda ücretli uzman görüflü vermifltir. BEYAN Polinöropati, tan s ve takibi komplike bir hastal kt r. Bu uygulama parametresi ile uzman doktorlar n klinik yarg lar n n de ifltirilmesi amaçlanmam flt r. Polinöropatinin de erlendirilmesinde klinisyen taraf ndan kullan lan özel testler o klinik tabloya özgün ve tedavi sorumlulu unu üstlenmifl klinisyenin t bbi yarg s na ba l d r. Bu bildiri, AAN, AANEM ve AAPM&R nin bir e itim servisidir. Güncel bilimsel ve klinik verilere dayan larak haz rlanm flt r. Özel bir nörolojik problemin tedavisi için tüm yöntemleri içermemekte, özel bir test ya da prosedür seçmek için tüm ölçütleri vermemektedir. Ayn zamanda olas di er alternatif yöntemleri de d fllamamaktad r. AAN, AANEM, AAPM&R hasta baz nda tedavi kararlar n n hasta ve sorumlu hekime ait oldu unu bilmektedir. Klinik ba lam bölümü güncel tedavi al flkanl klar ve zorluklara faydal olabilmek, kan ta dayal yaklafl m gelifltirebilmek için verilmifltir. Pratikte kesin öneriler fleklinde anlafl lmamal d r. EK1 Kalite Standartlar Alt Komitesi (AAN): Jaqueline French, MD, FA- AN(baflkan); Charles E. Argoff, MD; Eric Ashman, MD; Stephen Ashwal, MD, FAAN (eski görevli); Christopher Bever, Jr., MD, MBA, FA- AN; John. D. England, MD, FAAN (QSS fasilitatör); Gary M. Franklin, MD, MPH, FAAN (eski görevli), Deborah Hirtz, MD (eski görevli); Robert G. Hollowat, MD, MPH, FAAN; Donald. J. Iverson, MD, FAAN; Steven R. Messe, MD; Leslie A. Morrison, MD; Pushpa Narayanaswami, MD, MBBS; James C. Stevens, MD, FAAN (eski görevli); David J. Thurman, MD, MPH (eski görevli); Dean M. Wingerchuk, MD, Msc, FRCP(C); Theresa A. Zesiewicz, MD, FAAN. EK 2 Pratik Konular Gözden Geçirme Paneli (AANEM): Yuen T. So, MD, PhD (baflkan); Michael T. Andary, MD; Atul Patel, MD; Carmen Armon, MD; David del Toro, MD; Earl J. Craig, MD; James F. Howard, Jr. MD; Joseph V. Capellone Jr., MD; Kenneth James Gaines, MD; Robert Werner, MD; Richard Dubinsky, MD. EK 3 Klinik kalite gelifltirme komitesi (AAPM&R): Dexanne B. Clohan, MD (baflkan), William L. Bockenek, MD; Lynn Gerber, MD; Edwin Hanada, MD; Ariz R. Mehta, MD; Frank, J. Saliv, MD, MS; Richard D. Zorowitz, MD. 24 Nisan 2008 de al nd. Son haliyle 29 A ustos 2008 de yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. England JD, Gronseth GS, Franklin G, et al. Distal symmetric polyneuropathy: a definition for clinical research: Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2005;64:199 207. 2. Martyn CN, Hughes RAC. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:310 318. 3. England JD, Asbury AK. Peripheral neuropathy. Lancet 2004;363:2151 2161. 4. Barohn RJ. Approach to peripheral neuropathy and myopathy. Semin Neurol 1998;18:7 18. (Class III) 5. Jann S, Beretta S, Bramerio M, Defanti CA. Prospective follow-up study of chronic polyneuropathy of undetermined cause. Muscle Nerve 2001;24:1197 1201. (Class III) 6. Lubec D, Muellbacher W, Finsterer J, Mamoli B. Diagnostic work-up in peripheral neuropathy: an analysis of 171 cases. Postgrad Med J 1999;75:723 727. (Class III) 7. Wolfe GI, Baker NS, Amato AA, et al. Chronic cryptogenic sensory polyneuropathy: clinical and laboratory characteristics. Arch Neurol 1999;56:540 547. (Class III) 8. Notermans NC, Wokke JH, Franssen H, et al. Chronic idiopathic polyneuropathy presenting in middle or old age: a clinical and electrophysiological study of 75 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;10:1066 1071. (Class III) 9. Notermans NC, Wokke JH, van der Graaf Y, Franssen H, van Dijk GW, Jennekens FG. Chronic idiopathic axonal 120 Neurology 72 January 13, 2009
09_114-121 (185-192) 4/14/09 2:51 AM Page 121 polyneuropathy: a five year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:1525 1527. (Class III) 10. Fagius J. Chronic cryptogenic polyneuropathy. Acta Neurol Scand 1983;67:173 180. (Class III) 11. Dyck PJ, Oviatt KF, Lambert EH. Intensive evaluation of referred unclassified neuropathies yields improved diagnosis. Ann Neurol 1981;10:222 226. (Class IV) 12. McLeod JG, Tuck RR, Pollard JD, Cameron J, Walsh JC. Chronic polyneuropathy of undetermined cause. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:530 535. (Class III) 13. Johannsen L, Smith T, Havsager A-M, et al. Evaluation of patients with symptoms suggestive of chronic polyneuropathy. J Clin Neuromuscul Disord 2001;3:47 52. (Class III) 14. Saperstein DS, Wolfe GI, Gronseth GS, et al. Challenges in the identification of cobalamin-deficient polyneuropathy. Arch Neurol 2003;60:1296 1301. (Class III) 15. Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, Stabler SP, Allen RH. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994;60:2 11. (Class II) 16. Lindenbaum J, Savage DG, Stabler SP, et al. Diagnosis of cobalamin deficiency: II: relative sensitivities of serum cobalamin, methylmalonic acid and total homocysteine concentrations. Am J Hematol 1990;34:99 107. (Class II) 17. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994;96:239 246. (Class III) 18. Novella SP, Inzucchi SE, Goldstein JM. The frequency of undiagnosed diabetes and impaired glucose tolerance in patients with idiopathic sensory neuropathy. Muscle Nerve 2001;24:1229 1231. (Class III) 19. Singleton JR, Smith AG, Bromberg MB. Painful sensory polyneuropathy associated with impaired glucose tolerance. Muscle Nerve 2001;24:1225 1228. (Class IV) 20. Sumner CJ, Sheth S, Griffin JW, Cornblath DR, Polydefkis M. The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology 2003;60:108 111. (Class III) 21. Hughes RA, Umapathi T, Gray IA, et al. A controlled investigation of the cause of chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Brain 2004;127:1723 1730. (Class III) 22. Kelly JJ, Kyle RA, O Brien PC, Dyck PJ. Prevalence of monoclonal proteins in peripheral neuropathy. Neurology 1981;31:1480 1483. (Class III) 23. Kahn SN, Bina M. Sensitivity of immunofixation electrophoresis for detecting IgM paraproteins in serum. Clin Chem 1988;34:1633 1635. 24. Boerkoel CF, Takashima H, Garcia CA, et al. Charcot- Marie-Tooth disease and related neuropathies: mutation distribution and genotype-phenotype correlation. Ann Neurol 2002;51:190 201. (Class I) 25. Boerkoel CF, Takashima H, Lupski JR. The genetic convergence of Charcot-Marie-Tooth disease types 1 and 2 and the role of genetics in sporadic neuropathy. Curr Neurol Neurosci Rep 2002;2:70 77. 26. Hoogendijk JE, Hensels GW, Gabreels-Festen AA, et al. De-novo mutation in hereditary motor and sensory neuropathy type I. Lancet 1992;339:1081 1082. (Class II) 27. Wise CA, Garcia CA, Davis SN, et al. Molecular analyses of unrelated Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease patients suggest a high frequency of the CMTIA duplication. Am J Hum Genet 1993;53:853 863. (Class II) 28. Bort S, Nelis E, Timmerman V, et al. Mutational analysis of the MPZ, PMP22 and Cx32 genes in patients of Spanish ancestry with Charcot-Marie-Tooth disease and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Hum Genet 1997;99:746 754. (Class I) 29. Janssen EA, Kemp S, Hensels GW, et al. Connexin32 gene mutations in X-linked dominant Charcot-Marie- Tooth disease (CMTX1). Hum Genet 1997;99:501 505. (Class I) 30. Silander K, Meretoja P, Juvonen V, et al. Spectrum of mutations in Finnish patients with Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies. Hum Mutat 1998;12: 59 68. (Class II) 31. Leonardis L, Zidar J, Ekici A, Peterlin B, Rautenstrauss B. Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 1A and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: detection of the recombination in Slovene patients and exclusion of the potentially recessive Thr118MetPMP22 point mutation. Int J Mol Med 1998;1:495 501. (Class III) 32. Nelis E, Van Broeckhoven C, De Jonghe P, et al. Estimation of the mutation frequencies in Charcot-Marie-Tooth disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: a European collaborative study. Eur J Hum Genet 1996;4:25 33. (Class I) 33. Nicholson GA. Mutation testing in Charcot-Marie-Tooth neuropathy. Ann NY Acad Sci 1999;883:383 388. (Class II) 34. Mersiyanova IV, Ismailov SM, Polyakov AV, et al. Screening for mutations in the peripheral myelin genes PMP22, MPZ and Cx32 (GJB1) in Russian Charcot-Marie-Tooth neuropathy patients. Hum Mutat 2000;15:340 347. (Class II) 35. Mostacciuolo ML, Righetti E, Zortea M, et al. Charcot- Marie-Tooth disease type 1 and related demyelinating neuropathies: mutation analysis in a large cohort of Italian families. Hum Mutat 2001;18:32 41. (Class I) 36. Choi BO, Lee MS, Shin SH, et al. Mutational analysis of PMP22, MPZ, GJB1, EGR2 and NEFL in Korean Charcot-Marie-Tooth neuropathy patients. Hum Mutat 2004;24:185 186. (Class I) 37. Verhoeven K, Claeys KG, Zuchner S, et al. MFN2 mutation distribution and genotype/phenotype correlation in Charcot- Marie-Tooth type 2. Brain 2006;129:2093 2102. (Class II) Neurology 72 January 13, 2009 121