Nöropatik Ağr ya Pratik Yaklaş m

Nöropatik Ağr ya Pratik Yaklaş m Doç. Dr. Iş n ÜNAL ÇEVİK*, Prof. Dr. Ersin TAN** * Ufuk Üniversitesi T p Fakültesi, Dr. R dvan Ege Hastanesi Nöroloji Anabilim Dal, ** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal, ANKARA Ağr n n nas l bir etki b rakt ğ n öğretmek imkans zd r, çünkü ağr ancak yaşanarak anlaş labilir. Galen (M.S. 129-199) NÖROPATİK AĞRI ile İLGİLİ SIKÇA DUYDUĞUMUZ KAVRAMLAR Nöropatik ağr, periferik ve/veya santral sinir sistemi (SSS) nin hasar ya da disfonksiyonuna bağl gelişen kronik bir ağr d r. Derideki en distal sinir sonlanmalar ndan başlay p pariyetal lobdaki somatosensöriyal alana kadar uzanan somatosensöriyal yollar n herhangi bir noktas ndan kaynaklanabilir. Akut ağr - dan en önemli fark, fizyolojik ve doku bütünlüğünü koruyucu bir mekanizma olmak yerine, patolojik bir süreç ve çok ağ r fonksiyon, iş-güç kayb yla karakterize kronik bir hastal k olmas d r. Nöropatik ağr lezyonun anatomik lokalizasyonuna göre s n fland r labileceği gibi, etyolojiye göre de s n fland r labilmektedir (ağr l diyabetik nöropati, postherpetik nevralji, posttravmatik nevralji gibi) (Tablo 1) (1). A Practical Approach to Neuropathic Pain Anahtar Kelimeler: Ar, nropati, antikonvlsanlar, antidepresanlar, topikal tedaviler, opioidler, giriimsel ar tedavisi Key Words: Pain, neuropathy, anticonvulsants, antidepressants, topical treatments, opioids, interventional pain management Tablo 1. Nöropatik ağr ya sebep olabilen durumlar. 1. Periferal Travmatik sinir hasarı (iyatrojenikler dahil) İskemik nöropati Sinir kompresyonu/tuzak Polinöropati (herediter, metabolik, toksik, inflamatuvar, infeksiyöz, paraneoplastik, nütrisyonel, amiloidoz, vaskülit) Pleksus hasarı Kök kompresyonu Amputasyon sonrası güdük ve hayalet (phantom) ağrı Postherpetik nevralji Trigeminal ve glossofarengeal nevralji Kanser ile ilişkili nöropati (tümörün sinire invazyonu, cerrahi sinir hasarı, radyasyona bağlı sinir hasarı, kemoterapiye bağlı sinir hasarı) Skar ağrısı 2. Santral İnme (infarkt ya da kanama) Multipl skleroz Spinal kord hasarı Syringomyeli/syringobulbi Son y llarda ad ndan s kça bahsedilen bir hastal k olan ve özellikle ince miyelinli ya da miyelinsiz liflerin seçici tutulumu ile giden küçük lif nöropatisidir (2-7). Bu olgularda, kronik ağr yan nda otonom dis- 123

Ünal Çevik I, Tan E fonksiyon da gözlenebilmektedir. Sinir iletim çal şmalar tamamen normal olan bu olgularda tan, klinik bulgular yan nda duyusal liflere özel testlerde bozukluk, deri biyopsisinde epidermal sinir lif yoğunluğunda azalma, s cakl k testleri, sudomotor ve kardiyovagal testlerdeki bozukluklar ile otonom sinir sistemi tutulumu (ortostatik hipotansiyon, terlemede bozukluk, cinsel disfonksiyon, diyare/kab zl k, mesane disfonksiyonu, sikka sendromu, bulan k görme, yüzde ateş basmas ) ile karakterizedir. Tablo 2 de küçük lif nöropatisinin sebepleri özetlenmiştir (2). Nöropatik ağr s olan hastalar n çoğunluğu yan c, delici, zonklay c ve sürekli bir ağr dan şikayet ederler (8). Fasiyal nevraljisi olan hastalarda ise (trigeminal, glossofarengeal nevralji gibi) ani ve çok k sa süreli (saniyeler süren) b çak saplan r ya da şimşek çakar tarzda ataklar da tarif edilir. Bu tür nevraljisi olan hastalar, ataklar aras nda s kl kla ağr s zd r. Postherpetik nevralji ise zona zosteri (döküntülü ve viral bir infeksiyon) takiben geçmeyen, dermatomal, kronik, yan c ağr yan nda, allodini ve hiperaljezi ile karakterizedir (9-14). Tablo 2. Küçük lif nöropatisi yapan sebepler. 1. İdiyopatik 2. Kalıtsal Ailesel amiloidoz Otozomal resesif herediter nöropati Herediter duyusal ve otonomik nöropati (HSAN) Fabry hastalığı Ross sendromu Friedreich ataksisi Tangier hastalığı 3. Kazanılmış Diabetes mellitus Bozulmuş glikoz intoleransı Alkolizm Sistemik amiloidoz Vaskülit Sarkoidoz Sjögren hastalığı Sistemik lupus eritematozis Guillian-Barre sendromu Geçirilmiş viral infeksiyon HIV Antisülfatid antikorları Hiperlipidemi Kompleks bölgesel ağrı sendromu Paraneoplastik sendrom Nörotoksik ilaçlar HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü. Nöropatik ağr da, devam eden kronik bir ağr ya anormal duyusal semptomlar da eşlik edebilir. Bunlar aras nda hipoestezi (duyu azalmas ), hiperestezi (duyu art ş ), allodini (normalde ağr uyand rmayan bir uyaran n ağr ya sebep olmas ), hiperaljezi (ağr uyand rabilen bir uyaran n aş r ağr ya sebep olmas ), dizestezi (hoş olmayan bir duyu), parestezi (iğnelenme, kar ncalanma, uyuşukluk) say labilir. Nöropatik ağr n n yay l m da mümkündür. Kompleks bölgesel ağr sendromu (CRPS-tip 1 eskiden refleks sempatetik distrofi olarak adland r l rd ) da nöropatik ağr sendromlar aras nda say lmaktad r. CRPS-tip 1, s kl kla ekstremiteleri tutar ve gösterilebilir bir sinir lezyonu olmaks z n, minör bir travmay takiben gelişir. S kl kla ekstremitelerin distalinden başlayan kronik yan c bir ağr ve bu ağr n n zamanla diğer bölgelere yay lmas yan nda, bazen otonom disfonksiyon ile ilişkili ödem, deride kan ak m değişikliği, deri, t rnak ve yumuşak dokuda atrofi, eklem hareketliliğinde azalma, kuvvetsizlik, tremor ve nadiren distoni de gözlenebilmektedir (15-18). Nöropatik ağr çok say da kişiyi etkilemekte ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde 2 milyondan fazla erişkinin nöropatik ağr dan muzdarip olduğu bildirilmektedir (19). İlginç olarak, benzer sinir lezyonlar ndan sonra kimin kronik ağr l ya da ağr s z olacağ önceden tam olarak bilinememektedir. Nöropatik ağr s olan hastalarda duygu-durum değişiklikleri, anksiyete, uyku al şkanl ğ n n değişmesi gibi psikolojik faktörler yan nda yaş, cinsiyet ve genetik yap da ağr n n alg lanmas n etkileyen baz komorbid özellikler aras nda say labilir (20). NÖROPATİK AĞRI MEKANİZMALARI Son y llarda özellikle mekanizmaya dayanan nöropatik ağr s n fland r lmas ndan s kça bahsedilmektedir (10,21-23). Bu kavram n as l amac, en etkin nöropatik ağr tedavi seçeneklerini en az yan etki profili ile hastalara sunabilmektir. Bu amaç doğrultusunda ağr ya sebep olan etyolojiden ziyade, ağr semptom ve bulgular n başlatan ya da devam ettiren detayl patofizyolojik mekanizmalar araşt r lmaktad r. Etyolojileri farkl klinik tablolar, benzer semptom ya da somatosensöriyal bulgulara sebep olabilirken, ayn etyoloji farkl semptom ya da somatosensöriyal bulgulara da sebep olabilir. Örneğin; ağr l diyabetik nöropatisi olan bir hasta, ayaklar nda spontan sürekli ağr dan şikayet ederken somatosensöriyal fonksiyonu hipoestezi ile karakterize olabilir. Yine benzer bir hastada ise spontan sürekli ağr yan nda allodini ve hiperaljezi saptanabilir. Bu da muhtemelen ayn etyolojiye rağmen hastalarda pek çok farkl patofizyo- 124

lojik mekanizmalar n gelişebileceğini düşündürür. Ayr ca, ayn hastada zaman içinde birden fazla mekanizmalar da devreye girebilir. Örneğin; ağr l diyabetik nöropatisi olan bir hastan n başlang çta spontan ve sürekli ağr yan nda ağ r dinamik mekanik allodinisi varken, zaman içinde allodini kaybolabilir ve kal c spontan ağr s olabilir. Deneysel hayvan modelleri ve klinik insan çal şmalar ndan edindiğimiz bilgiler doğrultusunda pek çok patofizyolojik mekanizma, tek ya da kombine olarak nöropatik ağr gelişiminde rol alabilmektedir. Bunlar (23-27): A. Periferal Sensitizasyon A-delta ve C-lifler arac l nörojenik inflamasyon, Sessiz nosiseptörlerin uyanmas, Hasarlanm ş sinirlerde ektopik deşarjlar, Periferik sinirlerde mekanoreseptif ve nosiseptif afferentler aras nda efaptik transmisyon, Arka kök ganglion hücresinde anormal elektrogenez. B. Santral Sensitizasyon Spinal kord arka boynuz hücrelerinde, periferal nosiseptörlerden gelen nörotrofik moleküllerin ve A-beta lif arac l inhibisyonun kayb sonras hipereksitabilite, Kal n miyelinli afferentler ile nosiseptif-spesifik nöronlar aras nda var olan, ancak sessiz sinaptik bağlant lar n yeniden aç lmas, Arka boynuzdaki mekanoreseptörlerin tomurcuklanmas, Ağr haf zas n n oluşmas (NMDA-arac l ), Arka boynuzdaki inhibitör internöronlar n kayb (GABA, glisin), Beyin sap ndan inen spinal fasilitasyonda tonik aktivasyon, Yüksek merkezlerde nöroplastik değişiklikler (talamus ya da korteksteki deafferente bölgede yeni sinaptik bağlant lar n kurulmas (örneğin; hayalet ağr - lar gibi). NÖROPATİK AĞRISI OLAN HASTAYA YAKLAŞIM Ağr n n subjektif bir duyu olmas nedeniyle, ağr y kantitize etmek ve ağr n n niteliği ile niceliğini anlamak için detayl öykü al nmal d r. Hastaya çeşitli anketler uygulayarak ağr n n özelliğini ve şiddetini anlamam z gerekir. Bu sorgulama formlar ndan en popüler olan McGill ağr sorgulamas d r (28). Daha h zl ve pratik uygulamalarda Leeds Assesment of Neuropathic Signs and Symptoms (LANSS) ölçeği kullan labilir (29). Ayr ca, hastan n ağr s n değerlendirirken vizüel analog skalas (VAS) ndan yararlanmak son derece pratiktir. Hastan n önüne 100 mm uzunluğunda bir çizgi çizerek, baş na hiç ağr yok ya da 0, sonuna ise hayal edilebilecek en şiddetli ağr ya da 100 olduğunu göstererek şu andaki ağr s n işaretlemesi istenir. Hastan n bir sonraki gelişinde VAS skorundaki değişikliği gözleyerek tedavinin etkin olup olmad ğ değerlendirilir. Ağr n n lokalizasyonu, varsa yay l m çizdirilir ve ağr n n başlang ç zaman, artt ran ya da azaltan faktörler, mevcut hastal ğ varsa onunla ilişkisi, travma, cerrahi, infeksiyon, ilaç kullan m, al şkanl klar, toksik maddelere maruz kalma öyküsü, beslenme al şkanl ğ vs. detayl olarak sorgulanmal d r. Hastan n öz geçmişi ve soy geçmişi sorguland ktan sonra, fizik muayene ve detayl nörolojik muayene yap lmal d r. Daha sonra gerekli ise elektrofizyolojik testler, otonomik testler, kuantatif somatosensöriyal testler (QST), kan ya da beyin omurilik s v s (BOS) incelemeleri, görüntüleme tetkikleri ve uygun olgularda gerekirse diagnostik sinir bloklar yap lmal d r. Önemli bir nokta, eğer hastada izole küçük lif nöropatisi varsa, elektronöromiyografi (ENMG) tetkiki (büyük çapl lifleri değerlendirdiği için) normal ç kabilir. Bir başka deyişle normal ENMG bulgular ağr n n nöropatik olmad ğ - n düşündürmez. Hastalara bu durumda punch-deri biyopsisi yaparak intraepidermal sinir lif analizi uygulanmas gündeme gelebilir (30,31). Bu metot ülkemizde henüz sadece Hacettepe Üniversitesi Nöromusküler Hastal klar Araşt rma Laboratuvar nda yap labilmektedir. Küçük lif nöropatisi ile büyük lif nöropatisi ayr m nda, nörolojik muayene bulgular ve elektrofizyolojik çal şmalardan yararlan l r. Eğer elektrofizyolojik çal şmalar, otonom testler veya deri biyopsisi izole küçük lif nöropatisini düşündürüyorsa, hastada açl k kan şekerine bak lmal, kan şekeri normal ç ksa bile iki saatlik oral glikoz tolerans testi mutlaka yap lmal d r. Paraneoplastik nöropatilerin sadece küçük lifleri tutmas nadirdir. Ancak sigara içme öyküsü varsa, anti-hu antikorlar na bak lmal veya yaşa uygun kanser tarama testleri yap lmal d r. Yak nmalar 20 yaş ndan önce başlayan hastalarda, Fabry hastal ğ için tarama testlerinin (serum, lökositte veya gözyaş nda alfa-galaktosidaz-a) yap lmas gerekir. Büyük lif nöropatisinde büyük ve küçük liflerde kay p vard r. Multipl nöropatisi olan hastalarda, vaskülit ve kollajen doku hastal ğ için tarama testleri [eritrosit sedimentasyon h z (ESR), antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) lar, hepatit C, kriyoglobulinler, 125

Ünal Çevik I, Tan E antinükleer antikor (ANA) lar, romatoid faktör, ekstraktabl nükleer antijen gibi] yap lmal d r. Beraberinde ataksi olmas Sjögren sendromu veya kanseri düşündürür, ANA, SS-A, SS-B ve Hu ya karş antikorlara bak lmal d r. Yaşl hastalarda monoklonal gammopatiyi ekarte etmek için immünofiksasyon ile beraber serum elektroforezi yap lmal d r. İdrar veya serumda ağ r metal incelemeleri, sadece endüstriyel bağlant veya fizik muayenede arsenik zehirlenmesi bulgular (Mees çizgileri gibi) varsa endikedir (32). NÖROPATİK AĞRIDA TEDAVİ Nöropatik ağr, tedavisi güç bir hastal kt r. Optimal tedavi, çok titiz bir değerlendirme sonras, multimodal ve multidisipliner bir yaklaş m (farmakoterapi, fizik tedavi, bilişsel-davran şç tedavi ve girişimsel tedavi) ile sağlanabilir (33,34). Günümüzde en çok delile dayanan randomize klinik çal şma farmakoterapi ile yap lm şken, seçilmiş olgularda uygulanan invaziv girişimsel tedavilerin de say s giderek artmaktad r. Farmakolojik Tedavi Nöropatik ağr da medikal tedavi ilk seçenektir. Pek çok ilaç tedavisi; çift-kör, plasebo kontrollü çal şmada nöropatik ağr da başar l bulunmuş olmas na rağmen, bu ilaçlar tüm hastalarda istenilen düzeyde etkili olmayabilir. Klasik analjeziklere cevap da çok düşüktür. Farmakoterapiyi beş ana başl kta toplayabiliriz: Antidepresanlar, antikonvülsanlar, opioidler, topikal ajanlar ve diğerleri. A. Antidepresanlar (35-37): Tarihsel olarak trisiklik antidepresanlar (TCAs) nöropatik ağr tedavisinde en çok kullan lan ilaç grubudur. Diyabetik nöropati ve postherpetik nevraljideki etkinliği kan tlanm şt r. Ayr ca, b çak saplan r tarzda ağr larda ve allodinide de etkin bulunmaktad r. Ancak yan etki profili ve tam istenilen düzeyde analjezi sağlanamamas söz konusudur. TCAs, serotonerjik ve nöradrenerjik etkilerini sinaptik aral ktaki geri al m azaltarak sağlar. K smen sodyum kanal bloke edici etkileri de vard r ve başka nörotransmitter ve reseptörleri (histaminerjik, kolinerjik, adrenerjik) de etkiler. Amitriptilin, imipramin, nortriptilin ve klomipramin hem serotonin hem de norepinefrin geri al m n n inhibisyonunda dengeli iken, desipramin daha çok norepinefrin geri al m n etkiler ve daha az yan etki profiline sahiptir. Maprotilin de TCAs grubundad r. Yurt d ş nda s kl kla kullan l yor olmakla beraber, halen ülkemizde desipramin ve nortriptilin mevcut değildir. TCAs n kardiyovasküler hastal ğ ve kapal aç l glokomu olan hastalarda kullan m nda çok dikkatli olunmal d r. Aş r sedasyon yapmas, ortostatik hipotansiyon, idrar retansiyonu, ağ z kuruluğu, kab zl k ve kardiyak iletim bozukluklar na sebep olmas nedeniyle özellikle yaşl larda kullan m alan s n rl d r. S kl kla gece dozu olarak 10-25 mg başlan r, haftal k 10-25 mg art şlarla tolere edilebildiği kadar 30-100 mg/gün doza kadar ç k l r. Bu üst doza rağmen belirgin cevap al namad ysa (ağr şiddetinde %50 den fazla azalma olmad ysa) başka grup ilaçlara geçilmelidir. Nadiren 150-250 mg/gün doza ç kan olgular vard r. Bir başka ikinci jenerasyon TCA-olmayan antidepresan olan Bupropion ise hem noradrenalin hem de dopamin geri al m inhibitörüdür. Bu ilaca ait iyon kanal blokaj rapor edilmemiştir. Yeni kuşak antidepresanlardan özellikle selektif noradrenalin geri al m inhibitörü (SNRİ) olan venlafaksin ise TCAs, göre yan etki profilinin daha az olmas ve daha kolay tolere edilebilmesi nedeniyle, gerek kanser gerekse ağr l diyabetik nöropatik ağr da etkilidir. Selektif serotonin geri al m inhibitörleri (SSRİ) aras nda yer alan fluoksetin, paroksetin ve sitalopram ile yap lan küçük serili çal şmalar, TCAs ye göre etkilerinin çok daha düşük olduğunu göstermiştir. Bir diğer SNRİ olan duloxetine de ağr l diyabetik nöropatide Food and Drug Administration (FDA) onay alm şt r. Monoaminerjik nörotransmitterler, beyin sap ndan köken alan ve spinal kord arka boynuza inen inhibitör ağr yollar nda rol al rlar. Bunlar n geri al mlar n n bloke edilmesi ağr iletimindeki inhibisyonu artt r r. Ayr ca voltaja bağl sodyum kanallar ve alfa-adrenerjik reseptörleri de bloke ederek ağr tedavisinde etkili olurlar. B. Antikonvülsanlar (38-42): Nöropatik ağr tedavisinde kullan mlar 1960 l y llardan beri süregelmektedir. Birinci jenerasyon sodyum kanal blokaj yapan karbamazepin ve fenitoin, uzun y llardan beri b çak saplan r tarzdaki ağr larda kullan lmaktad r. Sodyum kanal blokaj ile anormal nöronal hipereksitabilite bask lan r. Trigeminal nevraljili olgular n %75 inde karbamazepin etkindir. Bunun d ş nda ağr l diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve talamik ağr da da etkindirler. Ancak karaciğer toksisitesi ve kemik iliği süpresyonu aç s ndan dikkatli olunmal d r. Okskarbazepin, karbamazepinin ketoasit analoğu olup, daha iyi tolere edilir. Trigeminal nevraljide karbamazepin ile eşit etkinlikte bulunmuştur. Ancak hiponatremi riski aç s ndan hastalar takip edilmelidir. Karbamazepin 100-200 mg/gün başlan p haftada 200 mg art şlarla 1000-1600 mg/gün doza ç k labilirken, okskarbazepin 150-300 mg/gün başlan p haftal k 300 mg art şlarla 1200-2400 mg/gün doza kadar ç k labi- 126

lir. Fenitoin nöropatik ağr tedavisinde ilk seçenek antikonvülsan değildir. Ancak intravenöz (IV) kullan m na yönelik bir çal şma vard r. Gabapentin son y llarda nöropatik ağr da en çok araşt r lm ş antikonvülsand r. Kesin etki mekanizmas tam olarak aç ğa kavuşmam ş olmakla beraber, kalsiyum kanallar n n α2-δ- subünitelerine bağlanmas yla içeri giren Ca ++ ak mlar n ve eksitatuar amioasit (glutamat gibi) ve nörotransmitter sal n m - n inhibe eder. Ağr l diyabetik nöropatiler, postherpetik nevralji ve hiperaljeziyle giden diğer nöropatik ağr l durumlardaki etkinliğine ilişkin çal şmalar vard r. Yan etki profilinin düşük olmas, başka ilaçlarla etkileşime girmemesi, böbreklerden at l m en önemli avantajlar ndand r. Ortaya ç kabilecek yan etkiler; somnölans, vertigo, baş ağr s, konfüzyon ve bulant - d r. 900-3600 mg/gün doz aral ğ nda kullan labilmektedir. Yap ca gabapentine benzeyen, ancak günde iki kez kullan labilen ve çok daha iyi tolere edilebilen yeni bir antikonvülsan olan pregabalin ile yap - lan çal şmalarda, diyabetik ağr l nöropati ve postherpetik nevraljide etkin olduğu gösterilmiştir. Önerilen doz 50-150 mg/gün başlay p, haftal k 50-150 mg art şlarla 300-600 mg/gün şeklindedir. Lamotrijin voltaja bağl sodyum kanal blokaj yapar ve tekrarlay c ateşlemeyi engeller. Özellikle insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ağr l nöropatide veya inme sonras talamik ağr larda etkin olduğu kabul edilmektedir. Valproik asit de voltaja bağl sodyum kanal blokaj yapar, ancak toksisitesi nedeniyle nöropatik ağr da pek s k kullan lmamaktad r. Levetirasetam, topiramat ve zonizamid son y llarda nöropatik ağr da üzerinde araşt rmalar yap lan diğer antikonvülsan ilaçlar aras nda say labilir. C. Opioidler (43-47): Tedaviye dirençli nöropatik ağr larda alternatif olarak kullan labilir. Geleneksel olarak opioidler esas olarak akut, nosiseptif ve inflamatuvar ağr larda etkin olup, nöropatik ağr larda pek yeri yoktur. Ayr ca, opioidlerin uzun dönemde kullan m bağ ml l k aç s ndan da risk oluşturabilmektedir. Zay f bir opioid olan tramadol opioid reseptörlerine zay f bağlan r, serotonin ile norepinefrin geri al m inhibisyonu yapar, iyi tolere edilir, yan etki profili ve bağ ml l k yapma olas l ğ düşüktür. Bu nedenle nöropatik ağr da en çok tercih edilen zay f opioid olarak bilinir. Günde 25-100 mg her dört-alt saatte bir maksimum 400 mg/gün (yaşl larda 300 mg/gün) kullan labilir. Kansere bağl nöropatik ağr - larda, spinal kord hasarlar nda, multipl skleroza bağl nöropatik ağr larda, postherpetik nevraljide ve kompleks bölgesel ağr sendromunda etkili olduklar düşünülmektedir. Türkiye ye ne yaz k ki halen getirtilmemiş olan metadon ise uzun etkili bir opioid olmas yan nda NMDA reseptör blokaj yapmas ve serotonin ile norepinefrin geri al m inhibisyonu yapabilme özellikleriyle dirençli nöropatik ağr larda kullan labilmektedir. D. Topikal ajanlar: Primer hiperaljezili bölgelere %5 lik lidokain yama ya da jel uygulan m özellikle postherpetik nevralji için FDA onay alm şt r. Lidokainin sodyum kanal inhibisyonu ile süperfasiyal sinirlerdeki ektopik deşarjlar azaltt ğ bildirilmektedir. Sistemik absorpsiyon nedeniyle dikkatli olunmal d r (48). Kapsaisin jel ise derideki duyusal sinirlerden P-maddesini boşaltarak etki etmektedir. Ancak çok ağr l bir işlemdir. Klinik uygulamada pratik değildir, ayr - ca sonuçlar da değişkendir (49). Yurt d ş nda, doksepin (TCA) içeren kremler, klonidin içeren yamalar, topikal ketamin ve gabapentin de bulunmaktad r (50,51). E. Diğerleri: Antiaritmik ilaçlardan meksiletin, lidokain analoğu olup, oral yolla kullan l r. Diyabetik nöropatide kullan m gösterilmişse de QT uzamas ve ani ölüm riski nedeniyle hastalar yak ndan takip edilmelidir (52). NMDA antagonistlerinden dekstrometorfan ve ketamin yan etki profili nedeniyle dikkatli kullan lmal d r. Memantinin hayalet ağr larda ve kompleks bölgesel ağr sendromunda kullan m ile ilgili literatürde baz çal şmalar vard r (53-55). Ancak bir diğer NMDA antagonisti olan riluzolün periferal nöropatik ağr l hastalarda yap lan randomize, plasebo kontrollü, crossover çal şma sonucu negatif ç km şt r (56). Kanabinoidlerin özellikle santral sensitizasyon gelişimini önlemek amac yla düşük dozda ko-analjezik olarak uygulanabileceği bildirilmektedir (57,58). Kanada da multipl skleroza bağl nöropatik ağr da Sativex (delta 9-tetrahydrocannabinol & cannabidiol içerir) kullan ma girmiştir (59). Baklofenin, ağr l kas spazmlar d ş nda trigeminal nevralji ve kompleks bölgesel ağr sendromunda kullan m mevcuttur (60). Alfa-2 adrenerjik agonistler, özellikle kompleks bölgesel ağr sendromunda IV ya da transdermal kullan mlar da mevcuttur. Ancak hipotansiyon, bradikardi ve sedasyon gibi yan etkileri aç s ndan yak n takip gerekir (61-64). 127

Ünal Çevik I, Tan E Kortikosteroidler, kompleks bölgesel ağr sendromunda erken dönemlerde inflamasyonun hakim olduğu koşullarda kullan lmaktad r (65,66). Bifosfonatlar, kompleks bölgesel ağr sendromunda ve kemik metastaz na bağl kanser ağr lar nda kullan labilmektedir (67,68). Nöropatik Ağr da Girişimsel Tedavi 1. Epidural steroid enjeksiyonu (ESİ): Amaç, ilaçlar n direkt olarak etkilenmiş sinir köklerine ulaşmas n sağlayarak steroidlerin sistemik yan etkilerini s - n rlamakt r. Lumbar radikülopati ile seyreden bel ağr s, servikal radikülopati ile seyreden boyun ağr s ve torasik ağr larda ESİ uygulanabilir (69,70). 2. Selektif sinir kökü bloklar : Hem diagnostik hem de terapötik kullan m mümkündür. Özellikle radiküler ağr s olan hastalarda uygulanmas önerilir. Radiküler semptomlar olan ve görüntüleme tetkiklerinde birden fazla düzeyde nonspesifik bulgular olan hastalarda ağr n n nereden kaynakland ğ n n bulunmas nda yard mc olur (71). 3. Faset eklem enjeksiyonlar ve medial dal bloğu: Faset eklemler sinovyal yap dad r. En s k faset hastal ğ osteoartrite bağl d r. Fasetleri innerve eden sinir sonlanmalar ve çevre dokunun inflamasyonu ağr ya neden olur. Faset ağr s n destekleyen bulgular: Siyatalji olmadan bel ağr s, Ekstansiyon ve rotasyonla ağr, Faset bölgesinde hassasiyet. Floroskopi eşliğinde faset eklem içine ya da faset eklemleri innerve eden medial dal sinir bloklar faset eklem hastal ğ tan ve tedavisinde kullan lmaktad r (72,73). 4. Radiofrequency lesioning (RFL) ile faset denervasyonu: Faset orijinli ağr n n diagnostik medial dal bloğuna iki kez cevap vermesi (ağr şiddetinin %80 den fazla azalmas ) durumunda uygulan r. Radyofrekans enerji ile termokoagülasyon sağlan r (74). 5. Diskografi: Üç aydan fazla süren diskojenik ağr - s (radikülopatisiz bel/boyun ağr s ve yüklenme intolerans ) olan olgularda ağr n n hangi diskten kaynakland ğ n saptamakta kullan l r. Morfolojik bozukluğu (internal disk y rt lmas, annüler fissür ve disk dejenerasyonunu) hastan n ağr s n ortaya ç karan provokatif test ile birlikte değerlendirir (75,76). 6. Intradiscal Electrothermal Therapy (IDET) : Diskografisi pozitif olgularda (iki haftadan sonra) fleksibl coil kateter (Spine Cath) ve elektrotermal jeneratör vas tas yla diskte 80-90ºC de 4-6 dakika termokoagülasyon sağlar (77). 7. Sempatik sinir bloklar : Sempatik liflerle beslenen ağr lar, periferal vazospastik hastal klar, akut herpes zoster, yüz-boyun-üst ekstremitelerinin travma ya da operasyon sonras vasküler yetersizliği durumlar nda Stellate ganglion, alt ekstremite tutulumunda ise lumbar ganglion blokaj yap labilir. Pankreas ya da gastrik kanserlerde, kronik tekrarlay c pankreatitte ya da retroperitoneal ve abdominal sempatik liflerle beslenen ağr larda çöliak pleksus, pelvik kanser ya da diğer pelvik ağr larda süperior hipogastrik pleksus bloklar uygulanabilir (78-81). 8. Periferik sinir bloklar : S kl kla tan sal amaçl uygulan r. Trigeminal sinir, oksipital sinir, supraskapular sinir, interkostal sinir, lateral femoral kütanöz sinir, ilioinguinal sinir, genitofemoral sinir bloklar gibi. 9. Spinal kord stimülasyonu: Spinal kord arka boynuzda kap -kontrol mekanizmas d ş nda GABA ve adenozin etkinliği ve inen yollar n etkinliğinin artt - r lmas ve sempatik aktivitenin bask lanmas gibi pek çok yolla analjezi sağlar. En s k CRPS de, üst ya da alt ekstremitede radiküler nöropatik ağr larda, failed back surgery syndrome (FBSS) da, periferik vasküler hastal klarda ve anjina pektoriste kullan lmaktad r. Oksipital nevralji ve interstisyel sistit gibi pelvik ağr larda da olumlu cevaplar al nmaktad r (82-84). 10. İntratekal infüzyonlar: BOS içine opioid, lokal anestetik, klonidin, zikonotid, baklofen gibi pek çok analjezik ajanlar n verilmesinde kullan l r. Kanser ağr lar olan hastalar ve diğer tedavilere cevap vermeyen seçilmiş baz nöropatik ağr l ya da spastik hastalarda deneme (trial) sonras kateter ve subkütanöz pompa ameliyathane koşullar nda yerleştirilir (85-90). 11. Kronik ağr da ablatif cerrahi tedaviler (91, 92): Periferal ablatif yöntemler (trigeminal, glossofarengeal nevralji vs.). Ancak ablatif yöntemler sonras da afferentasyon ağr s n n da gelişebileceği unutulmamal d r. Spinal kord ablatif yöntemler: Arka kök ganglionektomi (torasik ya da üst lumbar kök ağr lar nda, dermatomal duyu kayb fonksiyonel kayba neden olmayacağ düşünülerek), Parsiyel dorsal rhizotomi (oksipital nevralji ve ağr l spastisitelerde), Dorsal root entry zone lesioning (DREZ) kök avulsiyonlar, hayalet ekstremite ağr lar nda], 128

Kommisüral miyelotomi (sakral ve pelvik tümörlere bağl lokalize bilateral ağr larda ancak inkontinans mevcut hastalarda yap lmal ), Anterolateral kordotomi (unilateral somatik kanser ağr lar ve malign pleksus kök ya da sinir kompresyonlar nda). Santral ablatif yöntemler: Mezensefalotomi, Talamotomi, Singulotomi, Pituiter ablasyon (prostat ya da meme kanserinin intraktabl kemik metastaz ağr lar nda). 12. Kronik ağr da cerrahi augmentasyon tedavileri (93-97): Periferal sinir stimülasyonlar (dirençli oksipital nevralji gibi), Spinal kord stimülasyonu, Derin beyin stimülasyonu [periaquaktal gri cevher (PAG), VPL-talamus gibi], Motor korteks stimülasyonu, Kronik ağr da diğer cerrahi tedaviler aras nda, özellikle trigeminal nevralji olgular nda uygulanan, mikrovasküler dekompresyon da say labilir (98). KAYNAKLAR 1. Hansson PT. Neuropathic pain: Definition, epidemiology, classification, and diagnostic work-up. Justins DM. Pain 2005- An updated review: Refresher course syllabus seattle. IASP 2005; 10: 91-95. 2. Hoitsma E, Reulen JP, de BM, et al. Small fiber neuropathy: A common and important clinical disorder. J Neurol Sci 2004; 227: 119-30. 3. Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002; 26: 173-88. 4. Schuller TB, Hermann K, Baron R. Quantitative assessment and correlation of sympathetic, parasympathetic, and afferent small fiber function in peripheral neuropathy. J Neurol 2000; 247: 267-72. 5. Tobin K, Giuliani MJ, Lacomis D. Comparison of different modalities for detection of small fiber neuropathy. Clin Neurophysiol 1999; 110: 1909-12. 6. Gorson KC, Ropper AH. Idiopathic distal small fiber neuropathy. Acta Neurol Scand 1995; 92: 376-82. 7. Stewart JD, Low PA, Fealey RD. Distal small fiber neuropathy: Results of tests of sweating and autonomic cardiovascular reflexes. Muscle Nerve 1992; 15: 661-5. 8. Dworkin RH, Jensen MP, Gammaitoni AR, et al. Symptom profiles differ in patients with neuropathic versus non-neuropathic pain. J Pain 2006; 7: 644-53. 9. Niv D, Maltsman-Tseikhin A, Lang E. Postherpetic neuralgia: What do we know and where are we heading? Pain Physician 2004; 7: 239-47. 10. Rowbotham MC. Mechanisms of neuropathic pain and their implications for the design of clinical trials. Neurology 2005; 65: 66-73. 11. Ashkenazi A, Levin M. Three common neuralgias. How to manage trigeminal, occipital, and postherpetic pain. Postgrad Med 2004; 116: 16-4, 31. 12. Johnson RW, Dworkin RH. Treatment of herpes zoster and postherpetic neuralgia. BMJ 2003; 326: 748-50. 13. Dworkin RH, Schmader KE. Treatment and prevention of postherpetic neuralgia. Clin Infect Dis 2003; 36: 877-82. 14. Cevik IU: [Postherpetic neuralgia]. Agri 2004; 16: 17-24. 15. Sharma A, Williams K, Raja SN. Advances in treatment of complex regional pain syndrome: Recent insights on a perplexing disease. Curr Opin Anaesthesiol 2006; 19: 566-72. 16. Rowbotham MC. Pharmacologic management of complex regional pain syndrome. Clin J Pain 2006; 22: 425-9. 17. Harden RN, Bruehl SP. Diagnosis of complex regional pain syndrome: Signs, symptoms, and new empirically derived diagnostic criteria. Clin J Pain 2006; 22: 415-9. 18. Birklein F. Complex regional pain syndrome. J Neurol 2005; 252: 131-8. 19. Morley-Forster P. Prevalence of neuropathic pain and the need for treatment. Pain Res Manag 2006; 11 (Suppl A): 5-10. 20. Nicholson B, Verma S. Comorbidities in chronic neuropathic pain. Pain Med 2004; 5 (Suppl 1): 9-27. 21. Finnerup NB, Jensen TS. Mechanisms of disease: Mechanism-based classification of neuropathic pain-a critical analysis. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 107-15. 22. Baron R. Mechanisms of disease: Neuropathic paina clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 95-106. 23. Woolf CJ. Dissecting out mechanisms responsible for peripheral neuropathic pain: Implications for diagnosis and therapy. Life Sci 2004; 74: 2605-10. 24. Costigan M, Woolf CJ. Pain: Molecular mechanisms. J Pain 2000; 1: 35-44. 25. Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neurosci 2002; 5 (Suppl): 1062-7. 26. Curatolo M, Arendt-Nielsen L, Petersen-Felix S. Central hypersensitivity in chronic pain: Mechanisms and clinical implications. Phys Med Rehabil Clin N Am 2006; 17: 287-302. 27. Zimmermann M. Pathobiology of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001; 429: 23-37. 28. Melzack R. The McGill pain questionnaire: Major properties and scoring methods. Pain 1975; 1: 277-99. 129

Ünal Çevik I, Tan E 29. Bennett M. The LANSS pain scale: The leeds assessment of neuropathic symptoms and signs. Pain 2001; 92: 147-57. 30. Wendelschafer-Crabb G, Kennedy WR, Walk D. Morphological features of nerves in skin biopsies. J Neurol Sci 2006; 242: 15-21. 31. Gibbons CH, Griffin JW, Polydefkis M, et al. The utility of skin biopsy for prediction of progression in suspected small fiber neuropathy. Neurology 2006; 66: 256-8. 32. Mendell JR, Sahenk Z. Clinical practice. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003; 348: 1243-55. 33. Namaka M, Gramlich CR, Ruhlen D, et al. A treatment algorithm for neuropathic pain. Clin Ther 2004; 26: 951-79. 34. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305. 35. Cayley WE Jr. Antidepressants for the treatment of neuropathic pain. Am Fam Physician 2006; 73: 1933-4. 36. Sullivan MD, Robinson JP. Antidepressant and anticonvulsant medication for chronic pain. Phys Med Rehabil Clin N Am 2006; 17: 381-400. 37. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: 399-409. 38. Nelson MT, Todorovic SM, Perez-Reyes E. The role of T-type calcium channels in epilepsy and pain. Curr Pharm Des 2006; 12: 2189-97. 39. Rice AS, Hill RG. New treatments for neuropathic pain. Annu Rev Med 2006; 57: 535-51. 40. Guay DR. Oxcarbazepine, topiramate, zonisamide, and levetiracetam: Potential use in neuropathic pain. Am J Geriatr Pharmacother 2003; 1: 18-37. 41. Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med 2004; 10: 685-92. 42. Pappagallo M. Newer antiepileptic drugs: Possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine. Clin Ther 2003; 25: 2506-38. 43. Colombo B, Annovazzi PO, Comi G. Medications for neuropathic pain: Current trends. Neurol Sci 2006; 27 (Suppl 2): 183-9. 44. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy of muopioid agonists in the treatment of evoked neuropathic pain: Systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pain 2006; 10: 667-76. 45. Sandoval JA, Furlan AD, Mailis-Gagnon A. Oral methadone for chronic noncancer pain: A systematic literature review of reasons for administration, prescription patterns, effectiveness, and side effects. Clin J Pain 2005; 21: 503-12. 46. Przewlocki R, Przewlocka B. Opioids in neuropathic pain. Curr Pharm Des 2005; 11: 3013-25. 47. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 3043-52. 48. Davies PS, Galer BS. Review of lidocaine patch 5% studies in the treatment of postherpetic neuralgia. Drugs 2004; 64: 937-47. 49. Mason L, Moore RA, Derry S, et al. Systematic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain. BMJ 2004; 328: 991. 50. Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J, et al. Topical 2% amitriptyline and 1% ketamine in neuropathic pain syndromes: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Anesthesiology 2005; 103: 140-6. 51. Sawynok J. Topical analgesics in neuropathic pain. Curr Pharm Des 2005; 11: 2995-3004. 52. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513-7. 53. Wiech K, Kiefer RT, Topfner S, et al. A placebo-controlled randomized crossover trial of the N-methyl-Daspartic acid receptor antagonist, memantine, in patients with chronic phantom limb pain. Anesth Analg 2004; 98: 408-13. 54. Sang CN. NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: Experimental methods to clinical trials. J Pain Symptom Manage 2000; 19: 21-5. 55. Sinis N, Birbaumer N, Schwarz A, et al. [Memantine and Complex Regional Pain Syndrome (CRPS): Effects of treatment and cortical reorganisation]. Handchir Mikrochir Plast Chir 2006; 38: 164-71. 56. Galer BS, Twilling LL, Harle J, et al. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2000; 55: 971-5. 57. Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462. 58. Goya P, Jagerovic N, Hernandez-Folgado L, et al. Cannabinoids and neuropathic pain. Mini Rev Med Chem 2003; 3: 765-72. 59. Barnes MP. Sativex: Clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 607-15. 60. Fromm GH. Baclofen as an adjuvant analgesic. J Pain Symptom Manage 1994; 9: 500-9. 61. Guay DR. Adjunctive agents in the management of chronic pain. Pharmacotherapy 2001; 21: 1070-81. 62. Rice AS, Hill RG. New treatments for neuropathic pain. Annu Rev Med 2006; 57: 535-51. 63. Stone LS, Fairbanks CA, Wilcox GL. Moxonidine, a mixed alpha(2)-adrenergic and imidazoline receptor agonist, identifies a novel adrenergic target for spinal analgesia. Ann N Y Acad Sci 2003; 1009: 378-85. 64. Uhle EI, Becker R, Gatscher S, et al. H. Continuous intrathecal clonidine administration for the treatment of neuropathic pain. Stereotact Funct Neurosurg 2000; 75: 167-75. 65. Rowbotham MC. Pharmacologic management of complex regional pain syndrome. Clin J Pain 2006; 22: 425-9. 130

66. Kalita J, Vajpayee A, Misra UK. Comparison of prednisolone with piroxicam in complex regional pain syndrome following stroke: A randomized controlled trial. QJM 2006; 99: 89-95. 67. Rowbotham MC. Pharmacologic management of complex regional pain syndrome. Clin J Pain 2006; 22: 425-9. 68. Fine PG, Bellamy C. Bisphosphonates for metastatic bone pain. J Pain Palliat Care Pharmacother 2005; 19: 61-3. 69. McLain RF, Kapural L, Mekhail NA. Epidural steroid therapy for back and leg pain: Mechanisms of action and efficacy. Spine J 2005; 5: 191-201. 70. Hession WG, Stanczak JD, Davis KW, et al. Epidural steroid injections. Semin Roentgenol 2004; 39: 7-23. 71. Kaplan PA, Dussault RG. Image-guided selective nerve blocks in the spine. Semin Musculoskelet Radiol 1997; 1: 231-40. 72. Bani A, Spetzger U, Gilsbach JM. Indications for and benefits of lumbar facet joint block: Analysis of 230 consecutive patients. Neurosurg Focus 2002; 13: 11. 73. Revel ME, Listrat VM, Chevalier XJ, et al. Facet joint block for low back pain: Identifying predictors of a good response. Arch Phys Med Rehabil 1992; 73: 824-8. 74. Buijs EJ, van Wijk RM, Geurts JW, et al. Radiofrequency lumbar facet denervation: A comparative study of the reproducibility of lesion size after 2 current radiofrequency techniques. Reg Anesth Pain Med 2004; 29: 400-7. 75. Shah RV, Everett CR, Kenzie-Brown AM, et al. Discography as a diagnostic test for spinal pain: A systematic and narrative review. Pain Physician 2005; 8: 187-209. 76. Zhou Y, Abdi S. Diagnosis and minimally invasive treatment of lumbar discogenic pain-a review of the literature. Clin J Pain 2006; 22: 468-81. 77. Appleby D, Andersson G, Totta M. Meta-analysis of the efficacy and safety of intradiscal electrothermal therapy (IDET). Pain Med 2006; 7: 308-16. 78. Mazzola TJ, Poddar SK, Hill JC. Complex regional pain syndrome I in the upper extremity. Curr Sports Med Rep 2004; 3: 261-6. 79. de OR, dos Reis MP, Prado WA. The effects of early or late neurolytic sympathetic plexus block on the management of abdominal or pelvic cancer pain. Pain 2004; 110: 400-8. 80. Skaebuland C, Racz G. Indications and technique of thoracic (2) and thoracic (3) neurolysis. Curr Rev Pain 1999; 3: 400-5. 81. Choi YK, Novembre E. Continuous inferior mesenteric ganglion block for the control of abdominal pain. Reg Anesth Pain Med 1999; 24: 358-60. 82. Meyerson BA, Linderoth B. Mode of action of spinal cord stimulation in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 6-12. 83. Sundaraj SR, Johnstone C, Noore F, et al. Spinal cord stimulation: A seven-year audit. J Clin Neurosci 2005; 12: 264-70. 84. Mekhail NA, Aeschbach A, Stanton-Hicks M. Cost benefit analysis of neurostimulation for chronic pain. Clin J Pain 2004; 20: 462-8. 85. Boswell MV, Shah RV, Everett CR, et al. Interventional techniques in the management of chronic spinal pain: Evidence-based practice guidelines. Pain Physician 2005; 8: 1-47. 86. Lynch SS, Cheng CM, Yee JL. Intrathecal ziconotide for refractory chronic pain. Ann Pharmacother 2006; 40: 1293-300. 87. Du PS, Du PA, Hillyer J. Intrathecal hydromorphone for intractable nonmalignant pain: A retrospective study. Pain Med 2006; 7: 10-5. 88. Smith TJ, Swainey C, Coyne PJ. Pain management, including intrathecal pumps. Curr Pain Headache Rep 2005; 9: 243-8. 89. Slonimski M, Abram SE, Zuniga RE. Intrathecal baclofen in pain management. Reg Anesth Pain Med 2004; 29: 269-76. 90. Penn RD. Intrathecal medication delivery. Neurosurg Clin N Am 2003; 14: 381-7. 91. Sindou M, Mertens P. Neurosurgical management of neuropathic pain. Stereotact Funct Neurosurg 2000; 75: 76-80. 92. Gybels J, Kupers R, Nuttin B. What can the neurosurgeon offer in peripheral neuropathic pain? Acta Neurochir Suppl (Wien) 1993; 58: 136-40. 93. Rasche D, Ruppolt M, Stippich C, et al. Motor cortex stimulation for long-term relief of chronic neuropathic pain: A 10 year experience. Pain 2006; 121: 43-52. 94. Costantini A. Spinal cord stimulation. Minerva Anestesiol 2005; 71: 471-4. 95. Cameron T. Safety and efficacy of spinal cord stimulation for the treatment of chronic pain: A 20-year literature review. J Neurosurg 2004; 100: 254-67. 96. Alo KM, Holsheimer J. New trends in neuromodulation for the management of neuropathic pain. Neurosurgery 2002; 50: 690-703. 97. Slavin KV, Nersesyan H, Wess C. Peripheral neurostimulation for treatment of intractable occipital neuralgia. Neurosurgery 2006; 58: 112-9. 98. Rappaport ZH. The choice of therapy in medically intractable trigeminal neuralgia. Isr J Med Sci 1996; 32: 1232-4. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Ersin TAN Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal ANKARA 131