GLP-1 AGONİSTLERİNİN DİYABET DIŞINDA KULLANIMI Dr. Mustafa Kulaksızoğlu NEÜ Meram Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
İnkretin Etki INtestinal secretion of Insulin GLP-1, GIP Postprandiyal insülin sekresyonunun %60
L-hücresi (ileum) ProGIP Proglukagon GLP-1 [7 37] GIP [1 42] GLP-1 [7 36 NH 2 ] K-hücresi (jejunum) GIP=glukoza bağımlı insülinotropik peptid; GLP-1=glukagon benzeri peptid-1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 2940 dan uyarlanmıştır.
Dolaşımdaki GLP-1 in Etkileri İnsülin sekresyonunu Glukagon sekresyonunu Glukoz TPG, APG, A1c Gastrik boşalmayı Artmış doygunluk hissi Gastrik boşalma Santral yol hücre sayısı ve kütlesini (hayvan çalışmalarında) Ranganath LR, et al. J Clin Pathol. 2008; 61:401-409 Angeli FS, et al. J Endocrinol. 2014; 221: T17-30
GLP-1 GLP-1 evrimsel olarak tarih öncesinden gelen bir hormon, analogları veya paralogları omurgalılarda ve balıklarda mevcut Birçok memelideki L hücrelerinde üretiliyor; fare, sıçan ve insandakiler benzer! -Regul Pept 2001: 98:1 12 -Curr Pharm Des 2006: 12:1731 1750
Bağırsaktaki L hücrelerinden salgılanan GLP-1 in % 10-15 i sistemik dolaşıma ulaşıyor Düzeyi: 10 40 pmol/lt -Holst et al. 2005 - Orskov et al. 1996
GLP-1 reseptörleri Mide Duedonum Ekzonrin pankreas Beyin sapı Talamus Hipotalamus Hippokampus Akciğer Böbrek Kas hücreleri Adipositler Karaciğer Kalp Kardiyomyositler Koroner endoteli Vasküler endotel hücrelerinde Pankreas adacık hücrelerinde
GLP-1 reseptör ekspresyonu beyin 2 kalp 2 akciğerler 2 mide / GI sistem 2 böbrek 2 pankreas 1 immün hücreler Endotel hücreleri 3 1.Dillon, J.S. et al. 1993 Endocrinology 133:1907 1910, 2. Wei, Y. and Mojsov, S. 1995 FEBS Lett 358: 219 224. 3. Nyström, T. et al. 2004 Am J Physiol Endocrinol Metab 287(6):E1209-15.
Değişik Hedef Dokularda İnkretin Etkileri Brain Nöroproteksiyon İştah Kalp Mide Mide boşalması Kardiyoproteksiyon Kardiyak output GLP-1 Karaciğer Glukoz üretimi Insulin sensitivitesi Kas GI Traktus Insulin sekresyonu Glukagon sekresyonu Insulin biyosentezi Beta cell proliferasyonu Beta cell apoptozu Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153 165.
J Endocrinol Invest (2014) 37:1143 1153
GLP-1 seviyeleri Prediyabette diyabetten yüksek fakat sağlıklılardan düşük Diyabetin klinik tanısından önce inkretin sistemi etkileniyor olabilir
OBEZİTE DIŞINDAKİ ETKİLERİ
Kemik Paratiroid bezi üzerine etkisi yok Trabeküler kemik Meta analizde, liraglutide ile kırık riski azalması (Mantel- Haenszel odds ratio) [MH-OR} 0.38; %95 confidence interval [CI] 0.17-0.87) Exenatide tedavisi ile artmış kırık riski (MH-OR 2.09; CI 1.03-4.21).9
Adrenal 12 Tip 2 DM erkek hasta, Ortalama 48.6±10.4 yıl 6 aylık liraglutide tedavisi sonrası DHEAS seviyelerinde sınırda yükselme Endocrine Abstracts 2014; 35: P487
Karaciğer NASH, metabolik sendromun KC belirtisi LEAN çalışmasında, 1.8 mg liraglutide, 48 hafta boyunca tedavi NASH te çözülme, %39 hastada fibroziste kötüleşme olmadan, %82.6 vakada KC de azalmış yağ miktarı Hepatol Res. 2015; 45: 269-78
PKOS Hormones 2015, 14(1):81-90
LIPOS Eur J Endocrinol. 2014; 170: 451-9
Testisler Testosteron üzerine direk etki yok SHBG azalma, aromataz aktivitesinde azalma; testosteron etkinliğinde artma Tek vaka Reprod Biomed Online. 2014; 29: 644-6.
Santral Sinir Sistemi Alzheimer Parkinson: 45 hasta, 12 ay süreyle sc tedavisi sonrası; motor ve kognitif fonksiyonlarda kontrollere göre iyileşme 12 ay sonrası tedavi alan grupta; Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) 2.7 puan, kontrol grupta 2.2 puan (P = 0.037) ALS? J Clin Invest. 2013; 123: 2730-6.
Psöriazis Natural killer T hücrelerinde reseptörler GLP-1 ; dolaşımda artmış NKTH ve psöriatik plaklarda azalma Diabetologia. 2011; 54: 2745-54
Psöriazis Psoriasis area and severity index (PASI) Dermatology life quality index (DLQI) Liraglutide tdv ile ortalama PASI; 4.8 den 3.0 (p = 0.03) ve ortalama DLQI, 6.0 dan 2.0 (p = 0.03) inkt hücreleri; %0.13 ten (T lenfositleri) %0.40 (P = 0.03) yükselmiş. TNFα % 54 azalma -J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 1440-3. -Diabetes Metab. 2012; 38: 86-8
Kan Basıncı Liraglutide, SKB da 2.5-5.5 mmhg düşüş (1.2-1.8 mg) Diyastolik KB da, 0-1.7 mmhg düşüş Exanatide ve liraglutide ile kalp atım hızında 1-2 atım/dk artış Sinoatriyal nod uyarılması Vazodilatasyona sekonder Diabetologia. 2009;52:2046 55
SKB değişimi (mmhg) Liraglutid: SKB üzerine etkisi 1 Monoterapi LEAD 3 Met kombinasyonu LEAD 2 SU kombinasyonu LEAD 1 Met + TZD kombinasyonu LEAD 4 Met + SU kombinasyonu LEAD 5 0 0.4 0.5-1 -0.7-0.9-2 -3-4 -5-2.1-3.6 * -2.8 * -2.3 * -2.6-2.8-4.0 * -6-7 Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Glimepirid Rosiglitazon Glargin -6.6 *** -5.5 ** ***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline Orijinal veriler Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 da olduğu gibi sunulmuştur.
İskemi GLP-1, iskemi sonrası toparlanmayı arttırıp hücre yaşamını uzatıyor. Oksidatif stres aracılıklı apoptozisi azaltarak Myokardiyal glukoz alımı GLP-1 ile artıyor, iskemik durumdaki insülin resistansınının üstesinden gelerek GLP-1, köpük hücresindeki makrofajları baskılayarak, aterosklerotik plak oluşumunu engelleyebilir
26 haftalık liraglutide tedavisi ile, diyabetik hastaların lipid profilinde iyileşme, kardiyovasküler risk faktörlerden, brain natriuretik protein (BNP), plasminojen aktivatör inhibitor (PAI)-1 ve high-sensitivity C- reactif protein (CRP) seviyelerinde düşme IDF 2015 21th World Congress Abstract Book Poster vol 135, pp 442 443
GLP-1 in kalp üzerindeki etkileri potansiyel olarak reseptöre bağımlı/bağımsız yollar aracılığıyla yönetilmektedir GLP-1 reseptörebağımlı GLP-1 GLP-1 reseptördenbağımsız GLP-1 (7 36) İnotropik etki Glukoz alımı İskemik önkoşullama Hafif vazodilatatör etki DDP-4 GLP-1 (7 36) GLP-1 (9 36) İnotropik etki yok Orta düzeyde glukoz alımı NO/cGMP yoluyla vazodilatasyon cgmp, siklik guanosin monofosfat; DPP-4, dipeptidilpeptidaz-4; NO, nitrik oksit Ban et al. Circulation 2008;117:2340 50.
Kardiyovasküler sistem üzerine varsayılan GLP-1 etkileri Böbrekler Sodyum yükü ve volüm artışına cevap olarak diürezi ve sodyum atılımını artırır GLP-1 Kalp (miyokard) Glukoz alımını artırır (non-insulin mekanizmalar) nitrik oksit sentezi GLUT-1 translokasyonu Anti-apoptotik kinaz aktivasyonu Vasküler sistem Nitrik oksit-tabanlı vazorelaksasyon Kültüre edilmiş endotelyal hücrelerden TNF -kaynaklı PAI-1 salınımını azaltır Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055 61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106 13; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373 6; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:81 6; Liu HB et al. ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:142 50.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:146 51
Başlangıca göre değişim (mmol/l) Lipid profili üzerine etkisi LEAD-6 0-0,1-0,2-0,3-0,4 TC LDL-C TG HDL-C -0,5 Liraglutide 1.8 mg OD p<0.05 Exenatide 10 μg BID BID, günde iki kez; OD, günde bir kez Buse et al. Lancet 2009. Jul 4;374:39-47.
J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1843 1852
Gıda alımı (MJ) Obez kobaylarda liraglutid ve enerji alımı 30 25 Liraglutid tedavisi periyodu 20 15 10 5 0-49 -39-29 -19-9 1 11 21 31 41 51 61 71 81 91 Süre (günler) Vücut ağırlığı düzeyinin idamesi; n=6, hayvanlar kendi kontrolleri altındadır Raun ve ark. dan uyarlanmıştır. Obesity 2007;15:1710 16
Doğal GLP-1 enerji alımını anlamlı biçimde azaltır Flint ve ark. 1998 (n=19) Näslund ve ark. 1998 (n=6) Näslund ve ark. 1999 (n=8) Long ve ark. 1999 (n=10) Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.38 pmol/l Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.75 pmol/l Gutzwiller ve ark. 1999a; 1.50 pmol/l Gutzwiller ve ark. 1999b (n=12) Flint ve ark. 2001 (n=17) Beglinger ve ark. (yayınlanmamış b) (n=12) Beglinger ve ark. (yayınlanmamış a) (n=15) Meta-analiz Slayt No. 34 Doğal GLP- 1 in KV fonksiyon ve risk faktörleri üzerindeki etkisi 4000 2000 0 Plaseboya kıyasla enerji alımındaki* fark (kj) *ad libitum; veriler ortalama ve %95 GA şeklindedir; Gutzwiller ve ark. 1999a, n=16. Verdich ve ark. dan uyarlanmıştır. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382 9.
Vücut ağırlığındaki değişim (kg) Vücut Ağırlığındaki Değişim 2 İnsülin Glarjin/Eksenatid (n=70) Eksenatid/İnsülin Glarjin (n=68) 1 0-1 - 2-3 0 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 28 32 Zaman (hafta) Tedavi yönelimli örnek, N=138; LS ortalama±sem. Barnett AH, et al. Clin Ther 2007;29(11):2333-48.
İştah Baskılaması Liraglutide, direkt olarak arkuat nükleustaki GLP-1 reseptörlerine bağlanır bu da proopiomelanokortin/kokain-amfetamin-ilişkili transkript (POMC/CART) nöronlarını stimüle eder. İndirekt olarak, neuropeptide Y (NPY) ve agouti-related peptide (AgRP) yi GABA bağımlı sinyal yolakları aracılığıyla inhibe eder Can J Diabetes 39 (2015) S134 S141
GLP-1 R AGONİSTLERİ Exenatide :günde iki kez veya haftalık 2005-2012 Liraglutide: günde bir kez, 2010 Albiglutide: haftada bir kez, 2014 Dulaglutide: haftada bir kez, 2014 Lixisenatide: günde bir kez, EUN
Kısa -Uzun Etkili GLP-1 Agonisti Etkisi Kısa etkili Uzun etkili Yarı ömür 2-5 saat > 12 saat Açlık KŞ Hafif düzeyde Güçlü Postprandial KŞ Güçlü Hafif düzeyde Açlık insülin sekresyonu Hafif düzeyde Güçlü Postprandial insülin sekresyonu Azalma Güçlü Glukagon sekresyonu Azalma Azalma Mide boşalma zamanı Uzar Etki yok Kan basıncı Azalma Azalma Kalp hızı 0-2 atım/dk artış 2-5 atım/dk artış Vücut ağırlığında azalma 1-5 kg 2-5 kg Bulantı %20-50 Yavaş düzelir (haftalar-aylar) %20-40 Daha hızlı düzelir (4-8 hafta) J. Meier, Nature Reviews Endocrinol, 2012
Vücut ağırlığı değişimi (kg) Tip 2 diyabet bulunan kişilerde liraglutid 1.8 mg ile ağırlık azalması 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0-0.5-1.0-1.5 51% 43% -2.0-1.81* -2.0* -2.5-3.0-3.5 Monoterapi (LEAD-3) -2.5* +1.1 Glimepirid Met kombinasyonu (LEAD-2) -2.8* +1.0 Glimepirid SU kombinasyonu (LEAD-1) -0.2* +2.1 Rosiglitazon Met + TZD kombinasyonu (LEAD-4) +0.6 Plasebo Met + SU Met ± SU kombinasyonu kombinasyonu (LEAD-5) (LEAD-6) +1.6 Glarjin -3.2 Eksenatid -2.9 Liraglutid 1.8 mg *Karşılaştırma ilacına karşı anlamlı Garber A et al. Lancet 2008; DOI: 10.1015/S0140-6736(08)61246-5; Nauck MA et al. Diabetes Care 2009;32:84-90; Marre M et al. Diabet Med, in press.; Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1)A898; Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159; Blonde et al., Can J Diabet 2008.
Vücut ağırlığı değişimi (kg) LEAD Kilo Kaybı Monoterapi LEAD 3 MET kombinasyonu LEAD 2 SU kombinasyonu LEAD 1 MET + TZD kombinasyonu LEAD 4 Met + SU kombinasyonu LEAD 5 Met ± SU kombinasyonu LEAD 6 Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Glimepirid Rosiglitazon Glargin Eksenatid *Karşılaştırmaya kıyasla anlamlı Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268 78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473 81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32:1224-1230(LEAD-4); Russell-Jones D., Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1472-y (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374, 9683 pp 39-47(LEAD-6)
Başlangıca göre ortalama değişim (cm 2 ) Başlangıca göre ortalama değişim (cm 2 ) Viseral vücut yağı: alt-çalışmada BT taraması LEAD-2 Viseral adipoz doku Subkutan adipoz doku 15 15 5 5 5 5 15 15 25 25 35 35 ** *** 45 * * 45 Liraglutid 1.2 mg/gün + metformin (1.5 2 g) Liraglutid 1.8 mg/gün + metformin (1.5 2 g) Plasebo + metformin (1.5 2 g) Glimepirid 8 mg/gün + metformin (1.5 2 g) CT, bilgisayarlı tomografi; LEAD, diyabette liraglutidin etkisi ve etkinliği Veriler ortalama ± SE şeklindedir; *p<0.05; **p<0.01; *** Glimepirid + metformine karşı p<0.001; n=160. Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163 72 (LEAD-2 alt-çalışması).
LEAD-6 26-hafta, liraglutide ile exanatide bid glukoz düşürücü etkisi karşılaştırılıyor A1C, %7 ile 11 arasında ve metformin ve/veya sulfonilüre tedavisi 233 hasta liraglutid; 231 exenatide A1C düşüş; %- 1.12 vs -0.79 Liraglutide APG, exanatide PPG üzerinde daha etkili Her iki grupta ort -3 kg kayıp [Buse et al. 2009].
DURATION-6 1.8 mg liraglutide ile 2mg haftalık exenatide Tip 2 DM BKİ: 32.3 kg/m2 26 hafta sonra kilo kaybı: 3.57 liraglutide ile 2.68 kg SR exenatide ile p = 0.0005
SCALE :Satiety and Clinical Adiposity Liraglutide Evidence 56-hafta, çift kör 3731 hasta diyabetik değil BKİ> 30, ya da >27 + HT, HL Liraglutide 3.0 mg (2487 hasta), plasebo 1244 hasta Liraglutide grup ortalama 8.4±7.3 kg Plasebo grup ort. 2.8±6.5 kg (fark 5.6 kg) PreDM, % 71 risk azalması N engl j med 373;1 July 2, 2015
VA Değişimi
Can J Diabetes 39 (2015) S134 S141
FDA Onaylı Obezite İlaçları M e t a b o l ı s m C l ı n ı c a l a n d E x p e r ı m e n t a l 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 3 7 6 1 3 8 5
Kardiyovasküler Güvenilirlik Çalışmaları Semaglutide: SUSTAIN Exenatide: EXSCEL Dulaglutide: REWIND Liraglutide: LEADER
Sonuç GLP-1 analogları reseptörleri aracılığıyla vücutta birçok sistemi etkilemektedir Diyabet ve Obezite tedavisinde endikasyon Kardiyovasküler güvenilirlik çalışmaları sonrasında başka endikasyonlar?