İdiyopatik Parkinson Hastalığında Huzursuz Bacak Sendromunun Görülme Sıklığı ve Klinik Özellikleri 33 Klinik Çalışma İdiyopatik Parkinson Hastalığında Huzursuz Bacak Sendromunun Görülme Sıklığı ve Klinik Özellikleri Frequency and Clinical Features of Restless Leg Syndrome in Patients with Idiopathic Parkinson s Disease Tufan ÖZKAYRAN, Sibel ÇETİN, Hürtan ACAR, Hasan MERAL, Oya ÖZTÜRK, Tuba AYDEMİR, Raziye TIRAŞ, Feriha ÖZER Parkinson Hast. Hareket Boz. Der., 2006;9(1): 33-37 ÖZET Amaç: Bu çalışmada idiyopatik Parkinson hastalığı (İPH) ve huzursuz bacak sendromu (HBS) ilişkisini değerlendirmeyi, Parkinson hastalarında görülen HBS nun şiddetini ölçmeyi ve HBS na neden olacak diğer etiyolojik faktörleri araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Hareket Bozuklukları polikliniğimizden takip edilen 135 Parkinson hastası alındı. Hastalar HBS görülenler ve görülmeyenlerin oluşturduğu iki gruba ayrıldı. HBS olan 20 hasta ve HBS olmayan 115 hastanın klinik bulgular ve demografik özellikleri karşılaştırıldı. HBS saptanan hastalarda HBS nun klinik şiddeti ölçüldü. HBS klinik şiddetiyle, hastaların yaş, cinsiyet, HBS süresi, Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (BPHDÖ) toplam puanı arasındaki ilişkiye bakıldı ve sekonder HBS na yol açtığı bildirilen 21 hastalık ve tıbbi durum açısından değerlendirdi. Bulgular: Hastaların %14,8'inde HBS olduğu, kadın hastalarda HBS görülme oranının, erkek hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü. HBS olan ve olmayan İPH olan bireylerde; klinik bulgular ve demografik özellikleri bakımından fark olmadığı görüldü. HBS şiddeti ile İPH klinik şiddeti arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkinin bulunduğunu saptadık. HBS tanısı koyduğumuz hastalarımızın %80 ninde sekonder olarak HBS na neden oldukları gösterilmiş durumlardan en az birinden etkilenme saptandı. Sonuç: HBS ve İPH birlikteliği bozulmuş dopaminerjik sistem nedeniyle benzer olan iki farklı hastalığın aynı bireyde ortaya çıkması ile açıklanabilir. İPH gibi bir hareket bozukluğu semptomatolojisiyle giden HBS lu olgularda İPH ndan çok sekonder HBS yapan nedenlere yönelik araştırmaların genişletilmesinin uygun olacağı fikrindeyiz. Anahtar Kelimeler: İdiyopatik Parkinson hastalığı, huzursuz bacak sendromu, anemi. SUMMARY Objectives: In this study we aimed to determine the relationship between idiopathic Parkinson's disease (IPD) and restless legs syndrome (RLS), and to investigate the other etiologic factors for RLS. Material-Methods: 135 patients that have been followed-up with the diagnosis of IPD in our movement disorders outpatient clinic were recruited for the study. Patients were divided into two groups as with (n=20) and without (n=135) RLS. Patients with and without RLS were compared according to clinical and demographical features. In patients with RLS, we evaluated the clinical severity of RLS, then investigated the relationship between RLS clinical severity and age, gender, duration of RLS and Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS) total score. Additionally other secondary risk factors for RLS were investigated. Results: Restless leg syndrome was determined in 14,8% of the patients. The ratio of having RLS was significantly higher in women than men. There was no statistical difference between patients with and without RLS for clinical and demographical features. There was a positive correlation between the severity of RLS and IPD. In patients with RLS we determined more than one of the other reasons causing to RLS. Conclusion: RLS and IPD, both presenting dopaminergic dysfunction as a common feature, may occur coincidentally We suggest that secondary risk factors for RLS should be investigated in affected patients. Key Words: Idiopathic Parkinson s disease restless leg syndrome, anemia. Tufan ÖZKAYRAN, Sibel ÇETİN, Hürtan ACAR, Hasan MERAL, Oya ÖZTÜRK, Tuba AYDEMİR, Raziye TIRAŞ, Feriha ÖZER. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği. Yazışma Adresi (Correspondence Address): Feriha Özer. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği. Tel: 0 212 529 53 56, Faks: 0 212 589 62 20 e-posta:: ffozer@yahoo.com.
34 GİRİŞ Huzursuz bacak sendromu (HBS); akşamları ve çoğunlukla geceleri artan, hareketle azalan, dinlenmekle kötüleşen, bacaklarda daha şiddetli olmak üzere ekstremitelerde şiddetli, hoşa gitmeyen, sevimsiz duyuların (parestezi ve dizestezi) olduğu sensorimotor bir bozukluktur (1). Genel toplumda görülme sıklığının %2,5-29 (ortalama %10-15) olduğu tahmin edilmektedir (2-12). Başlangıç yaşının bimodal olduğu ve buna göre belirtilerin erken yaşta başladığı kişilerde sıklıkla aile öyküsünün bulunduğu ve otozomal dominant bir kalıtım şekli görüldüğü bildirilmiştir. Yaşlı kişilerde başlayan HBS nun ise üremi,diyabet, anemi gibi başka hastalıklara ve tıbbi durumalara sekonder geliştiği düşünülmektedir (13,14). İdiyopatik Parkinson hastalığı (İPH) ve HBS bozulmuş bir dopaminerjik sistem nedeniyle oluşan akatizi ve noktürnal motor dalgalanmalar gibi ortak bir görünümü paylaşır. Ayrıca her iki hastalığın da yaşla birlikte artan bir prevalans, kronik progresif seyir, dopaminerjik tedaviye iyi yanıt gösterme ve belirgin uyku bozukluğuna sebep olma gibi ortak özellikleri de vardır (15). Bu iki hastalığı birlikte değerlendiren az sayıda araştırmaların bazılarında yazarlar İPH nda HBS prevalansının arttığını savunurken (16,17), bazı yazarlar ise İPH nda HBS prevalansında normal topluma göre bir fark olmadığını yazmışlardır (12). Yaptığımız bu çalışmada İPH ve HBS ilişkisini değerlendirmeyi, Parkinson hastalarında görülen HBS nun şiddetini ölçmeyi ve bu hastalarda HBS na neden olacak diğer etiyolojik faktörleri araştırmayı amaçladık. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamıza Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Hareket Bozuklukları polikliniğimizden takip edilmekte olan hastalar içinden ardışık Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 9, No 1 2006 olarak seçilen, yaş ortalamaları 69,19±8,63 (aralık:48-88) olan 79 u erkek ve 56 sı kadın olmak üzere toplam 135 Parkinson hastası alındı. İPH tanısı standardize edilmiş temel klinik kriterlere dayandırıldı (18). Bu hastalar İPH nın süresi, evresi, klinik şiddeti ve HBS varlığı açısından sorgulandı. İPH nda HBS görülme sıklığına ve cinsiyet dağılımına bakıldı. İPH Hoehn-Yahr evrelemesiyle tanımlandı (19), klinik belirtilerin şiddeti ise Birleşik Parkinson Hastalığı değerlendirme ölçeği (BPHDÖ, Unified Parkinson s disease Rating Scale) (20) ile yapıldı. HBS tanısı ve şiddeti Uluslararası Huzursuz Bacak Sendromu Çalışma Grubu Şiddet Ölçeği (UHBSÇGŞÖ, International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale) kullanarak belirlendi (1,21). Hastalar HBS tanısı alanlar ve almayanların oluşturduğu iki gruba ayrıldı. Bu iki gruptaki hastalarda yaş dağılımı, İPH şiddeti, evresi ve süresi arasında anlamlı bir farklılık bulunup bulunmadığına bakıldı. HBS klinik şiddetiyle; hastaların yaş, cinsiyet, HBS süresi, BPHDÖ toplam puanı arasındaki ilişkiye bakıldı. Ayrıca HBS tanısı alan bu hastalar HBS için aile öyküsü yönünden değerlendirildi. Son olarak HBS görülen İPH olan bireyler daha önce yapılmış yayınlarda sekonder HBS na yol açtığı bildirilen 21 hastalık ve tıbbi durum açısından değerlendirdi (22,23). Değerlendirdiğimiz hastalık ve tıbbi durumla, demir ve folik asit eksikliği anemisi, diyabet, üremi, gastrektomi, kanser, periferik vasküler hastalık, romatoit artrit, hipotiroidi, polinöropati, lumbosakral radikülopati, amiyotrofik lateral skleroz, miyelopati, multipl skleroz, poliomiyelit, hiperpleksi, kahve, kalsiyum kanal blokerleri, lityum ve nöroleptik kullanımı ve sedatiflerin kesilmesidir. İstatistiksel değerlendirme: Çalışma sonrası elde edilen veriler SPSS (Statistical package for the social sciences) 13.0 for Windows paket programına girildi. HBS tanısı konulan hastaların cinsiyet dağılımlarının toplam hasta popülasyonu ile
İdiyopatik Parkinson Hastalığında Huzursuz Bacak Sendromunun Görülme Sıklığı ve Klinik Özellikleri 35 oranı Mc Nemar testi ile karşılaştırıldı. HBS olan ve olmayan Parkinson hastaları arasında klinik ve demografik özelliklerinin karşılaştırmaları Mann Whitney U testi ile yapıldı. HBS olan hastaların cinsiyetlerine göre ortalama HBS şiddetini karşılaştırmak için Mann-Whitney U testi, HBS şiddeti ile yaşları, BPHDÖ puanları ve HBS süreleri arasındaki ilişkiyi incelemek için Spearman s korelasyon analizi kullanıldı. p<0,05 olması anlamlı, p<0,005 olması ileri derece anlamlı kabul edildi. Korelasyon analizlerinde r katsayısının 0,2-0,4 arasında olması hafif, 0,4-0,6 arasında olması orta, 0,6-0,8 arasında olması ileri derecede korelasyon olarak kabul edildi. BULGULAR 135 İPH olan hastanın 20 sine HBS tanısı konuldu (%14,8). HBS tanısı konulan hastaların 10 u erkek (toplam erkek hasta sayısının %12,15 i), 10 u kadındı (toplam kadın hasta sayısının %17,85 i). Kadın hastalarda HBS görülme oranının, erkek hastalara göre anlamlı derecede yüksek olduğu saptandı (p<0,001, Mc Nemar testi). HBS olan ve olmayan İPH olan hastalarda; yaş, PH süresi, klinik şiddeti ve evresi bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farkın olmadığı görüldü (Mann Whitney U test) (Tablo-I). Tablo-I: HBS görülen ve görülmeyen Parkinson hastalarının demografik özellikleri HBS (+) HBS (-) p hastalar (n=20) hastalar (n=115) Yaş (yıl) 70,65±6,36 68,93±8,97 0,416 PH süresi (yıl) 6,36±3,11 7,25±5,46 0,402 BPHDÖ puanı 33,65±17,08 39,64±21,55 0,240 Evre I 3 12 0,419 II 14 67 III 3 27 IV 0 9 BPHDÖ : Birleşik Parkinson hastalığı değerlendirme ölçeği. HBS : Huzursuz bacak sendromu PH: Parkinson hastalığı Hastalarımızdaki HBS şiddetinin 21,30±7,22 puan (ciddi), HBS süresinin: 1,82±1,91 yıl olduğu gözlendi. Hastaların sadece birinin ailesinde HBS öyküsü vardı (%5). HBS şiddeti ile hastaların yaşı, cinsiyet dağılımları, HBS süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmazken, HBS şiddeti ile PH klinik şiddeti arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkinin ve orta derecede pozitif korelasyonun bulunduğu saptandı (p=0,028, r=0,490, Spearman s korelasyon analizi) Son olarak HBS tanısı koyduğumuz 20 İPH olan hastamızda sekonder HBS na neden oldukları gösterilmiş durumlarla ilgili yapılan incemede 9 hastada demir eksikliği anemisi, 1 hastada folat eksikliği anemisi, 3 hastada diyabet, 1 hastada üremi, 1 hastada hipotiroidi, 2 hastada kanser, 1 hastada lumbosakral radikülopati, 5 hastada HBS semptomları başlamadan önce kullanılmaya başlanmış ve halen kullanımı devam eden nöroleptik ilaç tedavisi olduğunu tespit ettik. Sonuçta 20 hastamızın 17 sinde (%80 i) sekonder HBS na neden oldukları gösterilmiş durumlardan en az birinden etkilendiğini gördük (Bazı hastalarımız bu sekonder risk faktörlerinin birden fazlasından etkilenmişti). TARTIŞMA IRLSSG tanı kriterleri kullanılarak 135 İPH olan birey üzerinde yaptığımız çalışmada İPH olan kişilerde HBS görülme oranını %14,8 olarak bulduk. Batı toplumları için IRLSSG tanı kriterleri kullanılarak yapılan, geniş toplum tabanlı yapılmış HBS görülme prevalansı ile ilgili çalışmalar %10-15 sıklık bildirmiştir (13,16). Ondo 303 İPH olan birey üzerinde, kontrol grubu kullanmadan yaptığı çalışmada İPH larında HBS görülme oranını % 20.8 olarak bulmuş ve İPH olan kişilerde HBS görülme sıklığının arttığını not etmiştir (17). Ancak HBS nin insidansının yaşla birlikte arttığı, HBS için yapılan geniş prevalans
36 çalışmalarının genel olarak 18-68 yaş aralığındaki bireylerde yapıldığı ve İPH olan kişilerin yaşlı bireyler olduğu düşünülürse, artmış bu prevalans oranının geçerliliği tartışılabilir. Krishnan 126 ardışık İPH olan birey ve 128 yaşıt sağlıklı kontrolle yaptığı çalışmada İPH olan kişilerde HBS görülme oranının % 7,9 olduğunu ve sağlıklı kontrollerde ise bu oranın %0,8 olduğunu göstermiştir ve İPH da HBS görülme oranının arttığına dikkat çekmiştir (16). Krishnanın çalışmasında kontrol grubunun HBS görülme oranı, geniş toplum tabanlı çalışmalarda bulunan HBS görülme prevalansından oldukça düşük olduğu gibi, İPH olan bireylerde bile HBS görülme oranları, geniş toplum tabanlı çalışmalarda bulunan HBS görülme prevalansından düşük bulunmuştur. Belki bu tutarsızlık hasta sayısının az olmasından kaynaklanabilir. Diğer taraftan Tan, Singapur da 125 Parkinson hastası üzerinde yaptığı araştırmada hastalarda motor huzursuzluk oranının %15 gibi yüksek olmasına rağmen ancak sadece bir (%0,8) hastanın Uluslararası Huzursuz Bacak Sendromu Çalışma Grubu tanı kriterleriyle HBS tanısı konulabilecek semptomatolojiye sahip olduğunu bildirmiştir (Asya populasyonu için HBS görülme oranı %0,6 olarak verilmektedir) ve İPH olan kişilerde HBS görülme oranının topluma göre artmış bir prevalansının olmadığını savunmaktadır (12). Çalışmaya aldığımız kadınlarda HBS görülme oranı, erkeklere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu. Yapılan yayınlarda HBS da orta yaş için cinsiyet oranında anlamlı bir farklılık gözlenmezken, yaşlı popülasyonlarda bu oranın kadınlar lehine artmış olduğu belirtilmiştir (5). Hasta grubumuzun büyük bir kısmının yaşlılardan oluşması nedeniyle bulduğumuz bu sonuç literatürdekine benzerdir. Çalışmamızda İPH klinik seyri, evreleri, hastalığın süresi üzerinde HBS birlikteliğinin etkisini düşündürecek veri saptamadık. Ayrıca çalışmamıza dahil edilen 135 hastada BPHDÖ puanı ile HBS görülmesi arasında Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 9, No 1 2006 bir bağlantı saptanmazken, HBS görülen hastaların HBS klinik şiddeti ile BPHDÖ puanı arasında anlamlı bir ilişkinin olduğunu saptadık. Belki HBS nun şiddetli olduğu hastalarda İPH kliniğinin de şiddetli olması, etiyopatogenezlerinde benzer dopamin disfonksiyonu olmasının bir yansımasıdır. İPH olan bireylerde HBS nun şiddetini değerlendirmeye yönelik bir çalışmaya literatürde rastlamadık, ancak bazı yazarlar anekdotal olarak İPH nda görülen HBS nun şiddetinin primer HBS formlarından daha hafif olduğunu ifade eden açıklamalar yapmıştır (17). Çalışmamızda HBS olan hastalarda UHBSÇGŞÖ ni kullanarak yaptığımız ölçümlerde HBS nin klinik şiddetini ciddi olarak bulduk. Bu sonuç daha önce yapılmış anekdotal açıklamalara uymamaktadır. Çalışmamızda bulduğumuz İPH olan kişilerde HBS sıklığında artış olmaması ve HBS nun İPH nın getirisi olmadığı yönündeki bulgularla birlikte düşünüldüğünde bulduğumuz HBS klinik şiddet değeri ciddi olması beklenen bir sonuç olarak düşünülebilir. HBS nun etiyolojisinde genetik faktörlerin rolünü araştırmak üzere yapılan aile incelemelerinde HBS lu kişilerin yaklaşık %50 sinin en az bir aile ferdinde HBS öyküsünün olduğu gözlenmiş ve aile öyküsü pozitif kişilerde hastalığın başlama yaşının erken olduğu vurgulanmıştır (13). Bu verilere göre HBS nin başlangıç yaşının bimodal olduğu; erken yaşta başlayan formun kalıtsal faktörlerle, geç yaşta başlayan formun sekonder faktörlerle ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (14). Çalışmamızda HBS saptadığımız hastaların sadece birinde (%5) aile öyküsünün pozitif olduğunu gördük. Hastalarımızın HBS başlangıç yaşlarının geç olması göz önüne alındığında bu oran literatürdeki bilgilerle uyumludur. Hastalarda, HBS etiyolojisinde rol oynadıkları literatürde tanımlanmış (22,23); 20 sekonder risk faktörüne (diyabet, demir ve folat eksikliği anemileri, üremi vs ) yönelik yaptığımız incelemede HBS tanısı koyduğumuz 20 İPH olan hastamızdan,
İdiyopatik Parkinson Hastalığında Huzursuz Bacak Sendromunun Görülme Sıklığı ve Klinik Özellikleri 37 17 sinin bu risk faktörlerinin en az birinden etkilenmiş olduğunu saptamamız geç yaşta başlayan HBS formunun sekonder faktörlerle ilişkili olduğu tezini destekler niteliktedir. Bu veriler ışığında İPH gibi bir hareket bozukluğu semptomatolojisiyle giden HBS lu vakalarda İPH dan çok sekonder HBS yapan nedenlere yönelik araştırmaların genişletilmesinin uygun olacağı düşüncesindeyiz. KAYNAKLAR 1- Walters AS, and the International Restless Legs Syndrome Study Group. Toward a beter definition of the restless legs syndrome. Mov. Disord, 1995;10:634-642. 2. Ekbom KA: Restless legs. Acta Med Scand, Suppl, 1954;158:1. 3. Obler SK. Leg symptoms in outpatient veterans. West J Med,1991;155;256. 4. Puvis C, Phillis B, Asher K, et al. The 1996 Kentucky behavioral risk factor surveillance survey. Sleep Res,1997;26:474. 5. Rothdach AJ, Trekwalder C, Haberstock J, et al. Prevalance and risk factors of restless legs syndrome in elderly population: the MEMO study. Neurology, 2000;54:1064-1068. 6. Strang RR. The symptoms of RLS. Med J Aust, 1967;1:1211. 7. Meissner H, Riemer A, Satiago SM. Failure of physician documentation of sleep complaints in hospitalized patients. West J Med, 1998;169:146. 8. Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: Prevalance and association among Canadians. Sleep, 1994;17:739. 9. National Sleep Foundation. Sleep in America 1995. National Sleep Foundation Gallup Poll. Washington DC, National Sleep Foundation, 1995. 10. Johnson E. 1998 Omnibus Sleep in America Poll. Washington DC, National Sleep Foundation, 1998;p8-6; 41-43. 11. Ulfberg J, Nyström B, Carter N, Edling C. Restless legs syndrome among workingaged women. Eur Neurol, 2001;46:17. 12. Tan EK, Lum SY, Wong MC. Restless legs syndrome in Parkinson disease. J Neurol Sci, 2002;196;33-36 13. Walter AS, Hickey K, Malzman J. A questionnaire study of 138 patients with restless legs syndrome: The night-walkers survey. Neurology, 1996;46:92. 14. Allen RP, Earley CJ, Defining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using age-of-symptom-onset. Sleep Med, 2000;1:11. 15. Phillips B. Movement disorders. Neurology, 2004;63:9-16. 16. Krishnan PR, Bhatia M, Behari M. Restless legs syndrome in Parkinson s disease: a case controlled study. Mov Disord, 2002;18:181-185. 17. Ondo WG, Vuong KD, Jankovic J. Exploring the relationship between Parkinson disease and restless legs syndrome. Arch Neurol, 2002;59:421-424. 18. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson s disease. Arch Neurol, 1999;56;33-39. 19. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology, 1967;17:427-442. 20. Stern MB. The clinical characteristics of Parkinson s disease and Parkinsonian syndromes: a diagnosis and assessment. In: Stern MB, Hurting HI, eds. The Coprehensive Management of Parkinson s Disease. New York: PMA, 1988:3-50. 21. Hening WA, Walters AS, Rosen R. The International RLS Group Rating Scale: a reliable and valid instrument for assesing severity of the restless legs syndrome. Neurology, 2001;56(Suppl 3):A4. 22. Chokroverty S. Sleep disorders. In: Bradley WG, Darroff RB, Fenichel GM, eds. Neurology in Clinical Practice. 4 th ed. Vol II. Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2004:2021-2024. 23. Allen RP, Picchietti D, Hening WA. Restless legs syndrome diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the Restless Legs Syndrome Diagnostic and Epidemiology Workshop at the National İnstitutes of Health. Sleep Med, 2003;4:1003-1019.