Günümüzün tehdidi: İnhibitör riski Prof.Dr.Nazan Sarper Kocaeli Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı
Günümüzde gelişmiş ülkelerde hemofili hastalarının durumu Hemofilide yaşam süresi faktör VIII kullanımı ile 70 li yaşlara uzamıştır. Profilaksi sayesinde hastaların yaşam kalitesi yükselmiştir; hastaların eklem sağlığı korunarak daha aktif bir yaşama kavuşmuşlardır. Ancak Faktör VIII tedavisinin en büyük komplikasyonu inhibitör gelişimidir.
Hemofili A da inhibitör gelişme sıklığı %10-30 Hemofili B de inhibitör gelişme sıklığı %2-5 İnhibitörlü hastada tedavinin amaçları 1) Kanamaların tedavisi 2) İnhibitörün ortadan kaldırılması
Kanamaların tedavisi Hemofili A rfviia(novo-seven) Yarılanma ömrü 3 saat (dezavantaj) Anamnestik reaksiyon oluşturmaz, antikor titresini yükseltmez (avantaj) apcc (FEIBA) Yarılanma ömrü 6-9 saat (avantaj) Anamnestik reaksiyon oluşturarak antikor titresini yükseltebilir. Az miktarda FVIII içerir (dezavantaj)
Hemofili A-ITI tedavisi Uzun süre (2 yıl kadar) yoğun FVIII kullanımı Doz 50-200 IU/kg/gün veya günaşırı Pahalı Çocuklarda port kateter gerekebilir, Kateter, enfeksiyon ve tromboza neden olabilir. Cevap %60-80, başarılı olursa tekrar inhibitör gelişmesi nadirdir.
Hangi olgularda ITI daha başarılıdır? Tedavi başlangıcında inhibitör titresi<10 BU İnhibitör geliştikten sonra gecikmeden (ilk yıl) tedaviye başlanan hastalarda Öyküdeki zirve inhibitör titresi yüksek olmayan hastalarda (<10 BU en başarılı).
İnhibitörlü Hemofili B (inhibitör gelişme riski az) Kanama tedavisi rfviia tercih edilmeli apcc önemli miktarda FIX içeriyor. FIX infüzyonu ciddi allerjik reaksiyonlara neden olabilir. Bazen allerjik veya anafilaktik reaksiyon inhibitör gelişiminin ilk belirtisi olabilir. Anafilaktik reaksiyon geliştiren hastalarda ITI sırasında nefrotik sendrom (segmental membranöz nefropati) bildirilmiştir.
Hemofili B de ITI Kreuz protokolü (Klarmann D et al. Hemophilia 2008.14,44-49) Mycofenolat mofetil Deksametazon IVIG Yüksek doz FIX 2x50-100 U/kg/gün Veya bu tedaviye Rituximab 325 mg/m2 haftada bir x 4 doz eklenerek (Barnes C, Haemophilia 2010,16,840-842) ITI başarısı %30
Hemofili B de ITI tedavisi. Klarmann D et al. Hemophilia 2008.14,44-49
Uluslararası immün tolerans tedavisi çalışması Randomizasyon 200 IU/kg/gün 50 IU/kg/haftada 3 gün Plazma kaynaklı veya rekombinan ürün kullanıldı. 115 hastada 9-33 ay sürdürüldü Tam başarı %69,7 Kısmi başarı %4,5 Başarısız %25.8 Hay CRM, International Immune Tolerance study
Uluslararası immün tolerans tedavisi çalışması Sonuç: İnhibitörün negatifleşmesi ve recovery sağlanması Kollar arasında anlamlı başarı farkı yok. Düşük dozda başarı daha uzun süre ITI ile sağlanmış. Kanama sıklığı Düşük dozda 0,62 kanama/ay Yüksek dozda 0,28 kanama/ay Hay CRM, International Immune Tolerance study
rfviii-fs ile ITI tedavisi(retrospektif) 51 hasta, < 8 yaş 32 hasta 85 IU/kg/gün 21 hasta <85 IU/kg/gün Tedavi sıklığı haftada 3 gün veya her gün Ortalama tedavi süresi 1,8 yıl ITI başarısı %68.8 ortalama 1,4 yılda 10 hastada ortalama 2,3 yılda başarısız Rivard GE et al, Haemophilia 2013, 1-7
İnhibitörlü hastalar için henüz çalışma aşamasındaki ürünler Pegyle rfviia: Yarılanma ömrü 16 saat rfviia analoğu: Koagulasyon aktivitesi daha yüksek, etkisi daha çabuk başlayan Recombinan porcin factor VIII (domuz FVIII yapısında): Etkisi insan FVIII i gibi ancak FVIII inhibitör antikorlara az bağlanıyor Caviglia H et al, Hemophilia 2012, suppl.4, 54-60
İnhibitörlü hastada eklem sorunları Artropati inhibitörsüz hastalara göre genellikle daha ağır Hareket güçlüğü daha fazla Daha fazla eklem ağrısı çekiyorlar Morfini M et al. European study of hemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2007;13:606-12
Eklemler için konservatif tedavi Fizyoterapi Yürümeye yardımcı cihazlarla hastanın bağımsızlığının sağlanması Fizyoterapist hemostaz sorunu olan hastaların özelliklerini iyi bilmelidir. Standart fizyoterapi kas ve eklem kanamalarını arttırabilir. Fizyoterapi seansı öncesi by-passing ajanlar kullanılmalıdır. Suda egzersiz, yüzme, ekleme binen yükü azalttığı için yararlıdır!
İnhibitörlü hastalarda cerrahi Elektif ortopedik cerrahide by passing ajanlar kullanmasına rağmen hemostaz kontrolü güç. Bu hastalara 1994 te ilk kez cerrahi uygulandı. Tecrübeli merkezlerde ve işlemler haftanın ilk günleri, erken saatte planlanmalı. Maliyeti yüksek Önerilen doz: Novo-seven 120-180 µg/kg pre-op, 90µg/kg takiben 2 saat ara ile FEIBA 100 U/kg pre-op, 75-100 U/kg post-op (günde en fazla 200U/kg)
Ortopedik cerrahi sonrası Fizyoterapi şart ancak daha konservatif Post-op ortalama 4 hafta by-passing ajanlar kullanılmalı Post-op buz kullanımı kanama kontrolü açısından riskli (Teitel JM et al.orthopedic surgery in hemophilia patients with inhibitors: a practical guide to haemostatic, surgery and rehabilitative care. Haemophilia 2009; 15:227-39) Dize protez takıldığında protez ömrü inhibitörlü hastada daha kısa (7 yıllık protez ömrü inhibitörlüde %44, inhibitörsüzde %87(Solimeno LP et al. Factors influencing the long term outcome of primary total knee peplacement in haemophiliacs: a review of 116 procedures at a single institution.br Haematol 2009:45:227-34
İnhibitör gelişmesinde risk faktörleri Genetik faktörler Hemofilinin ağırlığı (kandaki faktör düzeyi <1) FVIII/FIX mutasyon tipi (büyük delesyonlar, nonsense mutasyonlar, intron 22 inversiyonları) Kardeşinde inhibitör olması(malmö Brother çalışması, risk 3,2 kat fazla) Akrabalarında inhibitör olması Etnik köken (inhibitör gelişimi zenci ve Güney Amerika kökenlilerde Kafkasyalılardan fazla) rfviii genotipi ile zencilerin çoğunluğundaki genotip uyumsuz Viel KR.NEJIM 2009;360:1618-1627
Hastanın immün yanıtı 1. İmmün yanıt İmmün düzenleyici genlerdeki polimorfizmler 2. interleukin-10, tumor nekrosis faktör alfa ve sitotoksik lenfosit ilişkili protein-4ü kodlayan genlerdeki polimorfizimler
Çevresel faktörler Tek yumurta ikizlerinin tümü inhibitör gelişimi açısından uyum göstermiyor! Malmö International Brother çalışmasında inhibitör pozitif olan kardeşlerde uyum %40. Astermark J, et al. MIBS Study Group. Haemophilia. 2001;7:267-72 Antijen sunum işlevini etkileyenler. Cerrahi girişimler, ağır enfeksiyonlar ve/veya büyük kanamalar nedeniyle ortaya çıkan doku hasarı sonucu immün cevabın artması. Tehlike sinyalleri!
Çevresel faktörler Faktöre ilk maruziyetlerde kanama veya cerrahi girişim nedeniyle yüksek dozda yoğun kullanım (5 ardışık gün veya >50 U/kg/doz ) Cerrahi girişimler, ağır enfeksiyonlar ve/veya büyük kanamalar. CANAL çalışmasında tedavi yoğunluğu ile inhibitör gelişimi arasında böyle bir ilişki kurulmuştur. 1990-2000 arasında doğmuş 366 ağır hemofili A lı hastanın retrospektif analizi. 13 Avrupa ve 1 Kanada merkezi. Gouw SC,et al. CANAL cohort. Blood. 2007 ;109:4648-54
İnhibitör gelişimi: Çevresel Faktörler Kullanılan faktör konsantresinin türü??? vwf FVIII molekülü üzerindeki epitop bölgelerini maskeliyor ve FVIII in dendiritik hücrelerce endositozunu ve FVIII e özgü CD4+ T lenfositlerine sunumunu önlüyor, böylece B lenfositlerinin anti-fviii antikor yapımını engelliyor. Profilaksi, kanadıkça tedaviye göre daha az inhibitör gelişmesine neden oluyor.
Gouw SC et al. CANAL cohort. Blood 2007 1;109:4648-54.
Plazma kaynaklı FVIII içeren ürünlerin saflık derecesi Haemate-P vwf/fvii:2,4/1 Factane vwf/fviii:0,2/1 Octanate Emoclot Orta Orta Yüksek saflık Yüksek saflık Fandhi vwf/fviii:1 Hemofil M Yüksek saflık * ** Çok yüksek saflık
Rekombinan Faktörlerin Özellikleri FVIII molekülü insan veya hayvan kaynaklı protein (albumin) virus tarama, virusu yoketme ve inaktivasyon metodu Birinci nesil (Recombinate ) tam molekül Hem üretimde hem son üründe var IA, IE İkinci nesil Kogenate FS Refacto ) üçüncü nesil (Advate ) BeneFIXi tam molekül B domain içermeyen Sadece üretimde, Son üründe sukroz var IA, IE, S/D, ultra veya nano filtrasyon tam molekül içermez IA, IE, S/D IA : immunoafinity kromotografi, IE : ion-değişimi kromotografisi, S/D : solvent deterjan
PTP lerde plazma kaynaklıdan recomb.fviii e geçen hastalar (prospektif ruhsat alma çalışmaları) Recombinant product No. of patients No. of de novo inhibitors Recombinate (fulllength) 69 0 Kogenate (full-length) 86 1 Kogenate-FS (full-length) 73 0 Refacto (B-domainless) 113 1 Advate (full-length) 108 1 Refacto (B-domainless) 204 3
Is the incidence and prevalence of inhibitors greater with recombinant products? Yes. Aledort LM. J Thromb Haemost.2004;2(6):861-862
PUP larda 1970-2009 da yayınlanmış 24 çalışmanın analizi Iorio A et al, J Thromb Haemost 2010;8:1256-65 insidans tüm inhibitör >5BU n=1167 plazma kaynaklı %14,3 %9,3 n=927 rfviii %27,4 %17,4 Yüksek saflıkta ürün %10,2 Düşük saflıkta ürün %15,9 Sonuç:PUP larda prospektif randomize çalışma gereklidir.
RODIN ÇALIŞMASI Baxter destekli, prospektif gözlemsel çalışma Merkezler hangi tedavi ürününü seçeceğini kendileri belirliyor. Bu, çalışma sonucunu etkileyen bir faktör olabilir. İnhibitör testleri lokal lab.da yapılmış. 2000-2010 yılında doğmuş ağır hemofili A lı PUP, 75 faktör maruziyeti sonrası değerlendirilmiş 574 hasta Plazma kaynaklı n:88 Recombinate (1.nesil tam molekül) n:59 2.nesil tam molekül n:183 2.nesil B domainden yoksun n:77 3.nesil tam molekül n:157 NEJIM January 2013, 231-39
RODIN ÇALIŞMASI İnhibitör gelişme oranı %32,4 >5 BU inhibitör gelişme oranı %22,4 Plazma kaynaklı (n:88) ve rekombinanlar arasında inhibitör geliştirme yönünden fark yok. Yüksek VWF içeren ile içermeyen plazma kaynaklılar arasında inhib. geliştirme sıklığı farklı değil Plazma kaynaklıdan rekombinana geçince inhibitör artmıyor. 2.nesil tam molekül rekombinan ürünler, 3. nesil tam molekül rekombinan ürünlere kıyasla daha fazla inhibitör geliştirmiş.
Tartışmalı uzman görüşleri Plazma derived versus recombinant factor VIII concentrates for the treatment of haemophilia? Plasma derived is better P M Mannucci.Blood Transfus 2010, 8,288-291 Plazma derived versus recombinant factor VIII concentrates for the treatment of haemophilia? Recombinant is better M Franchini Blood Transfus 2010:8:292-6
ITI tedavisinde hangi faktör seçilmeli? Frankfurtta yapılan bir retrospektif çalışmada, ITI başarısının (Bonn protokolünde) çok az VWF içeren monoklonal faktörlerin kullanılması ile %91 den %37,5 e düştüğü ve bu faktörler veya rekombinan ürünlerle ITI başarısız olanlarda VWF içeren ürünlere geçildiğinde %80 inde inhibitör kaybolduğu belirtilmiş.bu çalışmayı Avrupa ve Amerika dan başka gözlemlerin bulguları da desteklemiş. Bu ürünler daha ucuz olmaları nedeniyle de ITI da önerilmekte Kreuz W et al. Ann Hematol 1996;72 (Suppl 1):339
ITI da hangi ürün seçilmeli Rescue immune Tolerance Study 200 U/kg/gün (RESIST) kötü prognozlu hastalar (randomize vwf/fviii veya rekombinan FVIII) RESIST- experienced (monoklonal veya recombinan faktörlerle ITI başarısız olanlar)
SIPPET ÇALIŞMASI www.sippet.org (Survey of inhibitors in plasma-product exposed toddlers İtalya'da Mannucci ve arkadaşları tarafından 2007 yılında planlandı. Üretici firma sponsorluğunda olmayıp Angelo Bianchi Bonomi Vakfının fonlarını kullanılacak Randomize çok merkezli çalışma Çalışma grubu : (PUP) Daha önce antihemofilik faktörle tedavi edilmemiş (kan komponenti ile çok az tedavi edilmiş olabilir) 6 yaş altında ağır hemofilili hastalar Merkezler: Avrupa, Afrika, Asya ve Amerika kıtasından
SIPPET ÇALIŞMASI Randomizasyon: Hasta alınış sırasına göre iki ayrı tedavi kolu (her kolda 115 hasta) 1) rfviii (2. veya 3. jenerasyon, B-domainden yoksun) 2) vwf'den zengin (vwf/fviii:c > 0.3) ve en az iki virus inaktivasyon yöntemi uygulanmış pkfviii ) İnhibitör gelişimi açısından ( 0.6 BU) iki kez pozitif inhibitör anlamlı sayılacak. Hastaların 50 kez faktöre maruziyeti ile çalışma sonlandırılacak
İnhibitör gelişimi The influence of product type, i.e., recombinant vs.plasma-derived, is still controversial. It would appear that the risk of inhibitor development in severe hemophilia A is complex and multi-factorial. (WFH) Dasgupta et al.immunology letters, 2007;110:23-28
European Hemophilia Therapy Standardisation Boardun inhibitör gelişimini azaltmak için önerileri Tüm ağır hemofilili çocuklara profilaksi yapın Aşıları cilt altına yapın ve eş zamanlı faktör uygulamayın Ağır enfeksiyon sırasında faktör kullanmayın Her tür kan ürünü kullanımından kaçının PUP larda yoğun faktör kullanımından kaçının PTP lerde faktör türünü değiştirmenin inhibitör riskini arttırdığı yolunda bir kanıt yok Hemophilia 2010,16,747-766