.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Diabetes Mellitus Sempozyumu 18-19 Aral k 1997, stanbul, s. 47-51 METABOL K SENDROM Prof. Dr. U ur Görpe TAR HÇE VE G R fi Metabolik sendrom 1960 lardan beri bilinen, patogenezinde en önemli neden olarak insülin rezistans n n yatt bir sendromdur. lk defa 1988 y l nda G.Reaven bu sendromun komponentlerini derlemifl ve tam olarak bilinmeyeni ifade eden X harfi ile simgeleyip Sendrom X ad - n vermifltir. ç hastal klar n n disiplinleri aras nda olan kardiyolojide de sendrom X adl bir koroner arter hastal vard r. Kardiyolojik Sendrom X tipik anjinal a r lar olan kiflide yap lan koroner anjiografide normal koroner damarlar n görülmesi ile karakterizedir. Fakat Kardiyolojik Sendrom X de gerçekten myokard hipoksisi vard r. Bunu objektif olarak tesbit etmek için eforlu EKG veya Talyum sintigrafisi yap l r. Kardiyolojik Sendrom X de hücre düzeyinde hipoksi vard r. Bugün Metabolik Sendrom X li hastalar n bir bölümünde Kardiyolojik Sendrom X e rastland baz araflt r c lar taraf ndan bildirilmifltir. lk olarak 1988 de Dr. Reaven taraf ndan karakteristikleri güzel bir flekilde derlenen Sendrom X hakk nda bilgiler art nca bilinmeyeni ifade eden X harfi tan mlamadan ç kart lm flt r ve metabolik sendrom, plurimetabolik sendrom, polimetabolik sendrom olarak isimlendirilmeye bafllanm flt r. Metabolik Sendromun (MS) esas patogenetik faktörü insülin rezistans ve buna ba l olarak geliflen hiperinsülinemidir. Etyolojiyi anlamak için biraz vücuttaki ya n da l m ve ifllevinden bahsetmek laz md r. Vücut ya bilindi i gibi metabolizma için enerji deposudur. Organizma yak t olarak yemekle al nan karbonhidratlar kullan r. Açl k uzay nca karaci er ve kasta depolanm fl olan glikojen parçalan p enerji maddesi olarak kullan l r. 47
GÖRPE, U Açl k hali bir kaç gün sürerse art k vücut glikojen depolar da tükendi i için ya dokusundaki trigliseridler gliserol ve serbest ya asitlerine (Free Fatty Acid) dönüflür. Bir trigliseridden 3 tane serbest ya asidi (FFA) oluflur. Bunlar dolafl ma girip karaci erde Beta-Oksidasyona girerler, kasta da kullan l rlar. Epidemiyolojik çal flmalarda insanlarda ya depolanma biçiminin iki türlü olabilece i saptanm flt r. Ya kalçalarda veya bat n n içinde bulunabilir. Ya kalçada lokalize ise kad n tipi fliflmanl k, armut tipi fliflmanl k, bat n içinde lokalize ise erkek tipi fliflmanl k elma tipi fliflmanl k ifadesi kullan l r. Kalçada ve bat nda lokalize ya n metabolik aktivitesi çok de ifliktir. Kalça ya metabolik olarak epey inaktif olup, kad nlarda gebelik s ras nda fetusun ihtiyaçlar için kullan l r. Bat n içi ya metabolik olarak çok aktiftir. Aktif olan bat n içi ya dokusundan FFA aç a ç kar, portal sistem ile karaci ere ulafl r. Karaci erde yüksek serbest ya asidi varl insülin rezistans na ve feed back mekanizma ile hiperinsülinemiye yol açar. Bu olay ilk kez 1960 larda ngiliz biokimyac Dr. Randlee taraf ndan gösterilmifltir. Bu tarihten k sa bir müddet önce Frans z Dr. Vague android tipte fliflmanlarda atherosklerozun daha fazla görüldü ü, jinoid tipte fliflmanlarda ise artm fl bir atheroskleroz prevalans olmad saptamas n yapm flt r. MS un çeflitli elemanlar vard r. Reaven, nsülin rezistans Abdominal obesite Hipertansiyon Azalm fl karbonhidrat tolerans veya Non nsülin Dependan Diabetes Mellitus (NIDDM) Hipertrigliseridemi HDL-Kolesterol düzeyi düflüklü ü olarak bu patolojileri s ralam flt r.klinik kardiyolog olan N.Kaplan bu metabolik-kardiovasküler patolojileri klinik hastal klar temelinde de erlendirmifl ve klinisyenler için daha kolay ak lda kalacak bir derleme yapm flt r. Kaplan a göre MS un ö eleri flunlard r. - Obesite - Dislipidemi - Hipertansiyon - Bozulmufl karbonhidrat tolerans ve NIDDM 48
METABOL K SENDROM Bu dört eleman n hepsi bilindi i gibi kardiovasküler bir risk faktörüdür ve Ateroskleorotik Kalp Hastal (ASKH) gelifltirip ölüme neden olabilir.bu yüzden Dr. Kaplan MS a alternatif olarak, Ölümcül Dörtlü (Deadly Quartet) ad n kullanm flt r. METABOL K SENDROMUN PATOGENEZ 1. Obesite Giriflte de belirtildi i gibi android tipte obesite MS içinde yer al r. Bu günkü görüfl obesite ve obesite tipinin çevre faktörlerinden ziyade genetik olarak belirlendi i fleklindedir. Keza obesitenin derecesinden ziyade bat n içi ya dokusu fazlal n n obesitenin metabolik komplikasyonlar ve ASKH na neden olaca anlafl lm flt r. Bu yüzden obesite de erlendirmesinde bel, kalça oran giderek önem kazanmaktad r. Kad nda 0.8 in üstünde, erkekte 0.95 in üstünde bir bel kalça oran android obesite olarak de erlendirilir. 2. Dislipidemi MS da klasik olarak hipertrigliseridemi (HiperTg) ve düflük HDL-Kolesterol (Düflük HDL-K) düzeyi mevcuttur. nsülin karaci erde VLDL sentezini ve TG lerin dolafl ma geçmesini bask lar. nsüline rezistans oldu u için VLDL sentezi ve dolafl ma geçifli artar. Keza insülin VLDL ve flilomikron katabolizmas ndaki Lipoprotein Lipase (LPL) enziminin aktivitesi üzerine de etkilidir. LPL aktivitesi düflük oldu u için flilomikronlar n klirensi azal r. Dolafl mda flilomikron ve flilomikron bakiyelerinin düzeyi artar. Keza VLDL ve VLDL remnantlar da yetersiz LPL aktivitesi nedeniyle dolafl mda artm flt r. HDL, VLDL y k m ürünlerinden yap l r. VLDL y k m az oldu u için HDL düzeyi düflüktür. LDL molekülü VLDL den lipoprotein lipase etkisi ile oluflur. Sirkülasyonda fazla miktarda VLDL bulundu u için düflük LPL aktivitesine ra men normal veya hafif artm fl düzeyde LDL vard r. Fakat LDL nin kompozisyonu de iflmifltir. LDL nin iki alt grubu vard r. A ve B patternleri diye adland r l r. B tipi LDL daha atherojeniktir. B tipi LDL si yüksek oranda olanlarda myokard infarktüsü üç misli daha s k görülür. A T P LDL B T P LDL Sinonim Büyük ve Yüzen Ufak ve Yo un Partikül Çap Ortalamas 270 260 (Angström) Partikülün çeri i Tg den Fakir Tg den Zengin HDL den Zengin HDL den Fakir 49
GÖRPE, U 3. Hipertansiyon Esansiyel hipertansiyonu olan, klasik testler ile karbonhidrat metabolizmas normal kiflilerde yap lan çal flmalarda insüline direnç saptanm flt r. 1987 y l nda Ferrannini hiperinsülinemik-öglisemik klamp tekni i ile esansiyel hipertansiyonda insülin rezistans oldu unu göstermifltir. MS lu kiflilerde primer olarak insülin rezistans ve bundan dolay hiperinsülinemi vard r. nsülin böbreklerde Na ve su retansiyonunu artt r r. nsülin ve IGF-1 ( nsülinlike Growth Factor-1) damardaki düz kas hücrelerinin (Smooth Muscle Cell) poliferasyonunu artt r r. Yukar da s ralanan faktörler hiperinsülinemik kiflilerde hipertansiyonun patogenezini aç klamaktad rlar. 4. Azalm fl Karbonhidrat Tolerans veya NIDDM Android obes kiflilerde insülin tayini ile beraber yap lan oral glukoz tolerans testinde (OGTT) kontroller ile karfl laflt r ld nda glisemi düzeyleri ayn olmas na ra men yüksek insülin düzeyleri saptanm flt r. Yani obes kiflinin kan flekerini belli bir düzeyde tutmak için nonobes kifliye nazaran daha fazla insüline gereksinimi vard r. Daha sofistike olan hiperinsülinemik klap tekni i ile yap lan çal flmalarda da bu gösterilmifltir. Sürekli insülin üretimini yüksek düzeyde tutmak zorunda kalan pankreas beta hücresi zaman içinde insülin sentez ve sekresyon kapasitesini yitirmekte, daha fazla yükselen kan flekeri de beta (β)-hücre desensitizasyonu yapmakta ve azalm fl karbonhidrat tolerans, NIDDM geliflebilmektedir. Normon Kaplan n ölümcül dörtlü ad n verdi i MS un klinik bir tan mlamas n n komponentlerini inceledikten sonra son zamanlarda daha netleflen MS un atherosklerotik prosese neden olan di er baz elemanlar n da belirtmekte yarar vard r. Fibrinolitik sistem tromboza karfl koruyucu bir sistemdir. nsülin rezistans ve hiperinsülinizmde fibrinolitik plazminojen aktivatör inhibitörün (PAI-1) düzeyi artm flt r. Muhtemelen insülin PAI-1 sentezini artt rmaktad r. Yüksek PAI-1 düzeyi fibrinolitik aktivitenin azalmas na neden olup, damar çeperinde oluflan p ht lar n iyisi yeterli olmaz. Bu da atherosklerotik pla n büyümesine neden olabilir. 50
METABOL K SENDROM METABOL K SENDROMUN TEDAV S Nonfarmakolojik tedavi MS un tüm komponentlerinin beraber görülmesi nadirdir. Genelde 2-3 tane komponent ile hasta hekime baflvurur. Hipertansiyon, obesite veya NIDDM obesite gibi. Android obesitesi belirgin olanlarda zay flamak en önemli tedavi yöntemidir. Bafllang çta belirtildi i gibi bat n içi ya dokusu azal nca bu sendromun ana patogenetik faktörü insülin rezistans -hiperinsülinizm geriler. Obesitesi çok fazla olmayan kiflide zay flama yan nda fizik egzersizin çok faydas vard r. Fizik aktivite sonucu dokular n insülin sensitivitesi artar, kompensatuar hiperinsülinemi geriler. Farmakolojik tedavi Ön planda olan komponente yönelik yap l r. Obesite için dexfen fluramine kullan labilir. Hem ifltah keser, hem de insülin sensitivitesini artt r r. Bugünkü klinik uygulamalarda çok uzun süre kullan lmas uygun görülmez. B rakt ktan sonra rebound kilo al n m na yol açabilir. NIDDM li ise tercih edilecek oral antidiyabetik (OAD) metformindir. Metformin pankreas insülin sekresyonunu artt rmaz. Periferide insülin sensitivitesini artt r r, sülfonilürelerin aksine kilo ald rmaz, kilo kaybettirir. Hipertansiyon için seçkin ilaç grubu ACE inhibitörleridir. nsülin sensitivitesini artt r r. Tersine Beta bloker ve Thiazide diüretiklerinin insülin rezistans na yol açabilece i bilinmektedir. Halen piyasaya verilmemifl bir ilaç grubunun insülin rezistans n azaltmakta çok etkili oldu u bilinmektedir. Thiazolidinedione deriveleri ve bu grubun en fazla araflt r lm fl olan üyesi Troglitazone insülin sensitivitesini artt r r. K s tl gruplarda yap lan çal flmalarda kan bas nc n düflürdü ü, NIDDM de fleker regülasyonunu sa lad saptanm flt r. 51