FOLİK ASİT EKSİKLİĞİNDE TANI, KLİNİK ve TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİNDE TANI, KLİNİK ve TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Prof. Dr. Selma Ünal Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji BD.

Folat-Folik asit Adını yaprak anlamına gelen folium dan alan folik asit, suda eriyen B grubu vitaminlerden birisi olup, ilk olarak 1943 yılında doğal besinlerden ayrıştırılmıştır. Folik asit doğal olarak bulunan folatın sentetik formu olarak isimlendirilmektedir.

Folik asitin biyoyararlanımı folata göre daha yüksek Besinlerin çiğ yada pişmiş olması Pişirilme yöntemleri Hangi besinlerle birlikte tüketildiği Kişiye ait faktörler Biyoyararlanımı etkiler

Folat Emilimi

Folik Asitin Barsaktan Emilimi

Folik Asitin Böbreklerden Emilimi Annual Reviews

Folik Asitin Koroid Fleksustan Emilimi

Folik Asit Metabolizması

Folik asitin fonksiyonları Folik asit demir gibi vücut için temel bir maddedir ve önemli fonksiyonlara sahiptir. DNA sentez ve tamirinde Serum homosistein düzeyinin düşürülmesinde Eritrosit ve lökosit sentezinde Büyüme ve gelişme (özellikle fötal dönemde) Normal sinir gelişimi ve beyin fonksiyonlarının sağlanmasında Kanser ve inme gelişiminin önlenmesinde rol alır.

Folik asitin DNA sentez ve tamirindeki rolü Folik asit, temel biyolojik maddelerin metilasyonu için gerekli tek karbon ünitesini sağlar ve, Nükleik asitlerin yapımı ve bazı amino asitlerin birbirine dönüşmesini sağlamaktadır.

Eritrosit ve Lökosit Sentezinde Folik Asitin Rolü DNA sentezi bozuk olduğu için hücreler bölünemez, ancak RNA sentezi devam ettiği için hücreler giderek büyür ve makrositik hal alır Eritrositlerde oksijen taşıma kapasitesinde bozukluk da olabilir Lökositler de yeteri kadar bölünemez ve bu durum enfeksiyonlar döneminde immün cevabın azalmasına yol açar

Fötal dönemdeki büyüme ve gelişmede folik asitin rolü Beyin ve omuriliğin içinde geliştiği nöral tüpün, intrauterin hayatın dördüncü haftasının sonuna dek kapanması gerekirken açık kalması sonucu oluşan anensefali, ensefalosel, meningosel, myelosel ve meningomyelosel gibi malformasyonların tümü ciddi doğumsal anomaliler olup, nöral tüp defektleri (NTD) adı altında ifade edilmektedir. Nöral tüp defektinin prevalansı coğrafik bölgeye,etnik kökene ve sosyoekonomik düzeye göre değişmekle birlikte genellikle 1000 canlı doğumda 1 dir. Batı dünyasında en yüksek prevalans 1000 canlı doğumda 10 NTD vakasının görüldüğü İzlanda ve İskoçya dadır. NTD nin etyojisinde genetik ve çevresel faktörler birlikte rol oynamaktadır.

Fötal dönemdeki büyüme ve gelişmede folik asitin rolü Nöral tüpün kapanmasında bir amino asit olan metiyonin kullanılmakta ve tüpün kapanmamasından metiyonin eksikliği sorumlu tutulmaktadır. Folik asit eksikliğinde antioksidan olan glutatyon sentezi azalır ve hamilelerde arsenik gibi çevresel faktörlere karşı korumanın azalması ile nöral tüp gelişim riski artacaktır. Annedeki folik asit eksikliği; yarık damak ve dudak, konjenital kalp hastalıkları ve ekstremite anomalilerine, düşük doğum ağırlığı ve prematüre doğumlara da neden olmaktadır.

Normal sinir gelişimi ve beyin fonksiyonlarının sağlanmasında folik asitin rolü:

Normal sinir gelişimi ve beyin fonksiyonlarının sağlanmasında folik asitin rolü: Folik asit eksikliğinde homosistein düzeyinin artması, dopamin salgılayan beyin hücrelerinin azalmasına ve bunun sonucunda da çeşitli nörolojik bozuklukların gelişmesine yol açmaktadır.

Kanser ve inme gelişiminin önlenmesinde folik asitin rolü DNA sentezinde azalma, DNA tamirindeki bozukluklar ve bunun sonucunda değişmiş gen ifadeleri hastalarda kanser gelişme riskini artırmıştır. Özellikle de serviks, kolon, akciğer, ösefagus, beyin ve pankreas kanserleri görülmektedir. Yine folik asit eksikliğinde artmış homosistein düzeyine bağlı olarak atherosklereoz ve tromboz gelişme riskinin arttığı bildirilmektedir.

Folat transport ve metabolizma bozuklukları Konjenital folat malabsorbsiyonu MTHFR eksikliği Glutamat forminino transferaz (GFT) eksikliği Hücresel folat alım bozukluğu Dihidrofolat reduktaz eksikliği Metilentetrahidrofolat siklohidrolaz eksikliği

Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) Eksikliği En sık görülen konjenital folat metabolizması bozukluğudur. MTHFR geninde en sık rastlanan polimorfizm C677T dir ve görülme sıklığı %2-16 arasında değişmektedir. Hastalarda yüksek homosistein ve düşük folik asit düzeyi saptanmaktadır. Heterozigot C677T mutasyonu olan hastalarda aynı zamanda heterozigot FV Leiden mutasyonu varsa tromboz riski artmaktadır. Yine homozigot MTHFR C677T polimorfizmi olan hamile annelerin nöral tüp defektli çocuk doğurma riski yüksektir. İkinci sıklıkla A1298C polimorfizmi görülmektedir. İrlanda dan yapılan bir çalışmada nöral tüp defektli çocuk doğurma riski CT genotipindeki kadınlarda 1.52 iken TT genotipindeki kadınlarda (homozigot) 2.56 olarak bulunmuştur.

Herediter Folat Malabsorbsiyonu Otozomal resesif kalıtım gösterir. Taşıyıcı proteinlerdeki hasar sonucu gelişir. Yaklaşık 30 hasta tanımlanmış. Folik asitin emiliminde sorun var. Megaloblastik anemi, ishal, ağız ülserleri, büyüme geriliği ve ilerleyici nörolojik bozukluklar saptanır. En önemli tanı koydurucu bulgu yaşamın ilk aylarında gelişen serum, eritrosit ve beyin omirilik sıvısındaki folat düşüklüğü ve megaloblastik anemidir.

Glutamin Formininotransferaz Eksikliği Otozomal resesif kalıtım gösterir. Oldukça nadirdir ve 20 den az vakada tanımlanmıştır. Bu enzim eksikliğinde L-histidin verilmesinden sonra idrarda formiminoglutamik asit miktarının artması tipiktir. Hastalığın hafif ve ağır formları vardır. Hafif formunda zeka geriliği, ağır formunda ise zeka geriliği, fiziksel gelişim geriliği, anormal EEG bulguları ve serebral atrofi görülebilmektedir.

Gen Polimorfizmleri ve Nöral Tüp Defekti MTHFR gen homozigot (677C-T) mutasyonunda enzim aktivitesi %70, heterozigot mutasyonda ise %30 azalmıştır. Meta analizler sonucuna göre; -Bebekte TT genotipi varsa NTD gelişme riski 1.76 -Annede TT genotipi varsa NTD gelişme riski 1.92 -Babada TT genotipi varsa NTD gelişme riski 1.27 olarak bildirilmiş. Bazı çalışmalarda da MTHFR genindeki homozigot 1298A-C polimorfizmi de NTD gelişimi için riskli bulunmuş. Folat metabolizmasındaki farklı enzimler yada taşıyıcı proteinlerin mutasyonları da NTD gelişimine neden olabilir.

Gene polimorfizmleri ve Down Sendromu Folik asit düzeyin düşük homosistein düzeyinin yüksek olmasının Down sendromu için armış risk faktörü olarak bildirilmiş. James et al, 1999; Hobbs et al, 2000; Leary et al, 2002; Bosco et al, 2003). Daha önce spina bifidalı çocuğu olan annelerin Down sendromlu çocuk doğurma riskinin anlamlı ölçüde arttığı gösterilmiş. Barkai et al, 2003

Beslenme bozuklukları Yetersiz alım Fazla pişmiş besinler Madde ve alkol bağımlılığı Düşük karbonhidratlı diyet Organik olarak tanımlanan besinlerin fazla tüketilmesi Gebelik ve laktasyon Kronik hemoliz Exfoliatif dermatit Artmış ihtiyaç Folik asit eksikliği Bazı ilaçlar Methotreksat Trimethoprim Ethanol Fenitoin Malabsorbsiyona neden olan tıbbi yada cerrahi durumlar

Hangi hastalarda Folik Asit Eksikliğinden Şüphelenilmeli? Pansitopeni varlığında Açıklanamayan nörolojik bulguların varlığında (demans, sensorial ataksi, parestezi) Yaşlılar Alkolikler Malnütre hastalar Antikonvülzan tedavi alan hastalar Malabsorbsiyonu olan hastalar Hücre yapım ve yıkımının arttığı hematolojik hastalar

Folik Asit Eksikliğinde Klinik Bulgular: Anemiye ait klinik bulgular Nörolojik bulgular: nöropsikiatrik bulgular, simetrik veya asimetrik periferik nöropati, irritabilite, insomnia, reflekslerde azalma, huzursuz bacak sendromu, derin duyu hissinde kaybolma, optik nöropati, görme kaybı, intellektüel fonksiyon kaybı, demans ve organik beyin sendomu, Gastrointestinal bozukluklar: malabsorbsiyon, steatore İmmünolojik bulgular: artmış enfeksiyon sıklığı Kardiyovasküler bulgular: atheroskleroz, tromboz

Serebral Folat Eksikliği BOS da seruma göre 1.5-3 kat daha fazla 5-MTHF vardır

Serebral Folat Eksikliği (SFE) Düşük BOS 5-MTHF seviyesi ve nörolojik bulgularla karakterize bir durumdur. Hem genetik hem de edinsel nedenlere bağlı olarak gelişebilir. Folat transport yada metabolizma bozuklukları genellikle çocuk yaşta olmasına rağmen, SFE her yaşta görülebilir.

Laboratuar Bulguları: Tam kan sayımı: Makrositik anemi varlığında düşünülmeli. MCV genellikle >100 fl dir. Hb düşüklüğü ile birlikte lökopeni ve trombositopeni de görülebilir.

Periferik yaymada anemi olsun yada olmasın makroovalositoz varsa, MCV artışı yapan diğer nedenler dışlanmalı Yaklaşık %25 oranında MCV normal de olabilir (özellikle de folik asit eksikliği yanı sıra demir eksikliği de varsa)

Periferik yayma: Anizositoz, poikilositoz ve parçalanmış eritrositler görülebilir. Nötrofillerde 5 veya daha fazla 5 loblu çekirdeğin olması yada bir tane 6 loblu çekirdeğim olması hipersegmentasyon olarak tanımlanır ve B12 ve folik asit eksikliği için tipiktir.

Kan biyokimyası: İndirek bilüribin seviyesinde ve LDH da artış etkisiz eritropoeze bağlı olarak görülebilir.

Kemik iliği aspirasyonu rutin de önerilmez Erken eritroid hücrelerde ve eritroid/myeloid hücre oranında artış vardır. Eritroid öncü hücrelerde nukleus/sitoplazma oranı azalmıştır, sitoplazma normal matürasyon ve hemoglobinizasyon gösterirken nukleus immatür görünüm sergiler. Bu değişikliğe megoloblastik değişiklik denir. MDS ve eritrolösemi ayırıcı tanısında düşünülebilir Bu değişiklikler folik asit eksikliğini B12 eksikliğinden ayırt ettirmez

Daha spesifik testler Serum Folat düzeyi: Kısa süreli folat dengesini yansıtır Folat Serum düzeyi folat düzeyi düşük <2 olan ng/ml bireylerde (yakın zamanda bir öğün anoreksi hastane yada yemeği benzer durumlar yada bir yoksa) transfüzyon ise folik düzeyi asit eksikliği normale olarak getirebilir kabul Serum folat düzeyi >4 ng/ml ise folik asit eksikliği düşünülmez edilir. Gebelik, alkol alımı, bazı antikonvülzanlar, birkaç gün öncesinde diyetle azalmış alım durumlarında vücut folat düzeyi normal olmasına rağmen serum folat düzeyi düşük olabilir.

Eritrosit folat konsantrasyonu: Doku folat düzeyini göstermek için daha güvenilirdir Kısa süreli oynamalardan etkilenmez (yaklaşık 4 ay) Alt sınır 283-340 nmoll aralığındadır Pratikte uygulanması önerilmiyor Pahalı test Tek başına değerlendirildiğinde erken folat eksikliğini kaçırabilir Eritrosit folat düzeyi; Serum folat düzeyi normal sınırda olan hastalarda, Hem B12 hem de folik asit birlikte eksikliği düşünüldüğünde Serum folat düzeyinin ekili olarak ölçülemediği durumlarda (yemek, anoreksi)

-Düşük serum -Normal eritrosit Negatif folat dengesi -Düşük serum -Düşük eritrosit Doku folat eksikliği

Metabolik testler. Homosistein düzeyi: Folik asit eksikliğinde düzey artar B12 eksikliğinden farklı olarak metil malonik asit düzeyi artmaz Metil malonik asit düzeyi normal olup, homositein düzeyi artan hastada büyük olasılıkla folik asit eksikliği düşünülmeli (sensitivite %86, spesivite %99). Folik asit eksikliği olan hastaların %91 inde homosistein düzeyi artarken %12 sinde metil malonik asit düzeyi artmış Metil malonik asitteki bu artış, hastalardaki böbrek yetmezliğine bağlanmış Diğer testlerle tanı konulmayan, ancak folik asit eksikliği şüphesi olan hastalarda, Açıklanamayan nörolojik bulguları olan Açıklanamayan makrositoz varlığında istenmeli

Tedavi Başarılı bir tedavi için öncelikle; Altta yatan hastalığın tedavisi Folik asit alımını artıran diyet verilmesi Folik asit eksikliğinin düzeltilmesi Belirli aralıklarla hastaların klinik durumlarının izlenmesi Amerika ve Avusturalya da unlara folik asit eklenmesinden sonra folik asit eksikliği sıklığı araştırılmış. 2009-2010 yılları arasında 200.000 üzerinde kan örneği incelenmiş ve folik asit eksikliğinin %77 oranında azaldığı saptanmış.

Doz ve süre: Tedaviye başlanmadan önce B12 eksikliği ekarte edilmeli. Acil durumlarda ikisi birden başlanabilir. Günlük 1-5 mg/gün folik asitin oral yolla verilmesi yeterlidir. Tedaviye 1-4 ay yada hematolojik bulgular düzelene kadar devam edilmelidir. Konjenital hemolitik anemi gibi durumlarda tedavi kesilmemeli. Uzun süreli tedavilerde aralarda B12 düzeyinin kontrol edilmesi de önerilmektedir.

Folik asit eksikliğinde ampirik tedavi yapalım mı? Hastanede yatan 3000 hastanın folik asit düzeyine bakılmış ve %2.3 ünde düzey düşük bulunmuş. Bu hastaların ancak %54 ünde sonuçlar yorumlanmış ve %24 üne tedavi başlanmış. Bu nedenle folik asit eksikliği düşünülen makrositozlu hastalara direk tedavi başlanması maliyet yönünden daha avantajlıdır deniyor. Am J Med. 2001;110(2):88

Folik Asit Profilaksisi WHO nun klavuzlarına göre: 6-24 aylık bebeklere; -Normal doğum ağırlığında ise 50ug/gün, 6-12 ay -Düşük doğum ağırlığında ise 50 ug/gün, 12-24 ay Adolesan ve erişkinlerde; -400 ug/gün Gebelik dönemi; -600 ug/gün Laktasyon dönemi; -500 ug/gün

Hastalanmak istemiyorsanız bulgur yeyin

Folik asit desteğinin hastalıklarla ilişkisi Nöral Tüp Defekti Döllenmeden en az bir ay önce folik asit başlanması ve birinci dönem boyunca devam Doz 0.5-4 mg, kadınların risk durumuna göre değişken Planlaması zor olduğu için çocuk doğurma potansiyelin olduğu dönem boyunca devam edilmesi öneriliyor. Nöral tüp gelişim riski yüksek olan gebelere 4 mg/gün folik asit verilmesi öneriliyor. Döllenme dönemindeki folik asit eksikliği NTD nin %50 sinden daha fazlasını oluşturmaktadır. Folik asit eksikliği olan annenin bebeğinde de folik asit eksikliğinin olması nadir bir durumdur.

Folik asit desteğinin hastalıklarla ilişkisi Kanser gelişimi: Folik asit eksikliği sonucunda; DNA sentezinde azalma, DNA tamirindeki bozukluklar ve bunun sonucunda değişmiş gen ifadeleri hastalarda kanser gelişme riskini artırmıştır.

Ancak daha çok veriye ihtiyaç var!

Türkiye de Folik Asit Eksikliği Doğum öncesi dönemdeki anne adaylarının %8.63'ünde ciddi olmak üzere, %12.2'sinde folik asit eksikliği bulunmuş. Koç A. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2005; 48: 308-315 Türkiye de yapılan çalışmalarda ise NTD prevelansının 1000 canlı doğumda 3 olduğu gösterilmiştir; bu sıklık Kuzey ve Doğu Anadolu da en yüksek (1000 canlı doğumda 4,3 ve 4,5), Batı Anadolu da en düşüktür(1000 canlı doğumda 2,1). Avsar A.F. Ankara Medical Journal 2012; 12(4):188-194 Diyarbakır dan toplam 889 bireyin (12-22 yaş) incelendiği bir çalışmada folik asit eksikliği %21,8 olarak saptanmış. Öncel K., Dicle Tıp Dergisi, 2006 Cilt:33, Sayı:3, (163-169

TEŞEKKÜRLER.