BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı KOAH TA KANDA VE ĠNDÜKTE BALGAMDA SÜRFAKTAN PROTEĠN D NĠN YERĠ

BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı KOAH TA KANDA VE ĠNDÜKTE BALGAMDA SÜRFAKTAN PROTEĠN D NĠN YERĠ UZMANLIK TEZĠ Dr. Berna AKINCI ÖZYÜREK Ankara, 2010

BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı KOAH TA KANDA VE ĠNDÜKTE BALGAMDA SÜRFAKTAN PROTEĠN D NĠN YERĠ UZMANLIK TEZĠ Dr. Dr. Berna AKINCI ÖZYÜREK Tez danıģmanı Prof. Dr. ġule AKÇAY Ankara, 2010

ÖZET KOAH hastalarında, özellikle hastalık Ģiddetli olduğunda ve alevlenmeler sırasında, dolaģımda sistemik inflamasyonu gösteren sitokin, kemokin ve akut faz proteinleri gibi çeģitli inflamasyon belirteçlerinde artıģ saptanmaktadır. KOAH ta inflamasyonun belirteci olan farklı parametreler son yıllarda araģtırılmaktadır. Sürfaktan protein D (SP-D) son yıllarda sık çalıģılan inflamasyon belirteçlerindendir. Akciğer patolojilerinde sistemik inflamasyona sekonder olarak serum SP-D düzeylerinde artıģ olurken, akciğerdeki SP-D üretiminde azalma olmaktadır. SP-D nin hastalığın takibinde, atak sıklığının belirlenmesinde, tedavi Ģemasının düzenlenmesinde akciğere spesifik bir biyobelirteç olduğu düģünülmektedir. ÇalıĢmamızda SP-D nin serum ve indükte balgam düzeyleri ile KOAH ağırlığının korelasyonunu araģtırmayı amaçladık. ÇalıĢmamıza 40 yaģ üstü en az 10 paket-yıl sigara öyküsü olan 20 kontrol grubu (grup 1, 4 olgu exsmoker, 16 olgu aktif sigara içicisi), hafif-orta evre KOAH lı 20 hasta (grup 2) ve ağır-çok ağır evre KOAH lı 20 hastadan (grup 3) oluģan 60 olgu dahil edildi. ÇalıĢmaya dahil edilen bütün olgular solunum fonksiyon testi ile değerlendirildi. Tüm olgulardan tam kan sayımı, C-reaktif protein (CRP) ve kan SP-D düzeyi ölçümü için venöz kan örneği ve indükte balgam SP-D düzeyi ölçümü için indükte balgam örnekleri alındı. KOAH lı hastalar 6 ay süre ile atak sıklığı açısından takip edildi. Üç gruptaki olguların kan ve indükte balgam SP-D değerleri karģılaģtırıldığında Grup 3 teki hastaların kan SP-D düzeylerinin diğer iki gruba göre daha yüksek olduğu, Grup 2 deki hastaların indükte balgam SP-D düzeylerinin de diğer gruplara göre daha düģük olduğu saptandı. Fakat istatistiksel kan ve balgam SP-D düzeyleri yönünden üç grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Üç gruptaki olguların sigara paket-yıl ile kan ve indükte balgam SP-D düzeyleri karģılaģtırıldığında, indükte balgam SP-D düzeyleri yüksek sigara paket-yılı olanlarda azalırken kan SP-D düzeyleri bu grupta artmıģ olarak saptandı. Ġnhaler kortikosteroid alan KOAH lı hastaların indükte balgam SP-D düzeyleri almayanlara göre yüksek saptanırken (p<0,05), kan SP-D düzeyleri üç grup arasında istatistiksel olarak farklı değildi (p>0,05). Hastaların indükte balgam SP-D düzeyleri ile FEV 1 (L, % ) değerleri arasında ters yönde iliģki saptandı. ÇalıĢmamızda kan SP-D düzeyleri ile FEV 1 (L, % ) değerleri arasında ters yönde iliģki saptanırken; kan SP-D düzeylerindeki artıģla 6 aylık takipteki atak sıklığında istatistiksel olarak anlamlı artıģ olduğu saptandı (p<0,05). ÇalıĢmamızda olgu sayısının kısıtlılığına rağmen, ilk sonuçlar sigara içiminin lokal SP-D düzeylerine olumsuz yanısıdığını ve akciğer savunma iii

mekanizmalarını negatif yönde etkilediğini desteklemektedir. Aktif sigara içen ve inhaler kortikosteroid kullanmayan grupta lokal SP-D düzeyleri düģüklüğü, KOAH patogenezinde hava yolu inflamasyonunun önemine iģaret etmektedir. KOAH ta sistemik ve lokal SP-D düzeylerinin fonksiyonel parametrelerle iliģkisini araģtıran daha geniģ olgu sayısı ile yapılacak çalıģmalara gereksinim vardır. Anahtar kelimeler: Ġndükte balgam, sürfaktan protein-d (SP-D), inflamasyon iv

ABSTRACT During inflammation and when disease gets serious, in patients suffering from COPD, increase in inflammation indicators such as cytokines, chemokines and acute phase proteins which manifest systemic inflammation is detected. Recently, there have been many research studies on different inflammation indicator parameters in COPD. Surfactant Protein D (SP-D) is one of the mostly studied inflammation indicators. In lung patalogies, there is an increase in serum SP-D level secondary to systemic inflammation whereas there is a decrease in SP-D production in lung. In monitoring of the disease, lung is thought to be a specific bioindicator for determining frequency of exacerbations and for arrangement of treatment options. In the study, it is aimed to investigate the correlation between SP-D in serum, induced sputum and exacerbation rates and severity of COPD. In the study, 60 subjects divided into 3 groups were included; a control group consisting of 20 subjects older than 40 year having at least 10 packet- year smoking history (group 1, 4 exsmoker, 16 current smoker), a group consisting of 20 subjects suffering from mild to moderate stage COPD (group 2) and a group of 20 subjects suffering from heavy to very heavy stage COPD (group 3). All the subjects included in the study were evaluated through respirastory function test. From all subjects; venous blood samples were taken to determine complete blood count, C-reactive protein (CRP) and blood SP-D level; induced sputum samples were taken to determine induced sputum SP-D level. The subjects with COPD were monitored for 6 months for exacerbation frequency. Patients with COPD were followed up for exacerbation frequency for 6 months. When the blood and induced sputum values in the three groups are compared, it is found that the blood SP-D levels in Group 3 are greater than those in the other groups, and sputum SP-D levels in Group 2 are lower than those in the other groups. However, no stastistically significant difference in the blood and sputum SP-D levels in the groups were found (p>0,05). When the cigarette pack year is compared with blood and induced sputum SP-D levels in the groups, it is found that induced sputum SP-D levels decrease with high number of cigarette pack year whereas blood SP-D levels increase with high number of cigarette pack year. While induced sputum SP-D levels in patients with COPD who were taking inhaler corticosteroid were found to be higher than those who were not taking inhaler costicosteroid (p<0,05), difference in blood SP-D levels between the three groups were not statistically significant (p>0,05). Induced sputum SP-D levels and FEV1 (L, %) values were inversely correlated. In the study, an inverse correlation between blood SP-D v

levels and FEV 1 (L, %) was found; whereas a positive correlation between the blood SP-D levels and exacerbation frequency in 6-month follow up was found. In spite of the number of subject constraint in the study, the results favor that smoking has adverse effects on SP- D levels and that it deteriorates lung immune system. Low levels of local SP-D in the group of current smokers, who are not taking inhaler corticosteroid, implies that airway inflammation is important in COPD pathogenesis. Large scale studies about relations between systemic, local SP-D level and functional parametres are needed. Key words: Induced sputum, surfactant protein-d (SP-D), inflammation vi

ĠÇĠNDEKĠLER Sayfa Ġç Kapak.. ii Özet....iii Ġngilizce Özet... v Ġçindekiler. vii ġekiller... ix Tablolar... x TeĢekkür..... xi Kısaltmalar... xii 1. GiriĢ ve Amaç... 1 2. Genel Bilgiler... 3 2.1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı... 3 2.1.1. Tanım... 3 2.1.2. Epidemiyoloji... 3 2.1.3. Risk Faktörleri... 7 2.1.4. Patogenez, Patoloji Ve Fizyopatoloji... 12 2.1.5. Tedavi... 27 3. Gereç ve Yöntem... 36 3.1. ÇalıĢma Hastaları... 36 3.2. Biyokimyasal Parametrelerin Ölçümü... 36 3.3. Solunum Fonksiyon Testleri... 37 3.4. Ġndükte Balgam Analizi... 37 3.4.1. Gerekli Malzeme Ve Gereçler... 37 3.4.2. Balgam Ġndüksiyonu... 38 3.4.3. Ġndükte Balgamın ĠĢlenmesi... 39 3.4.4. Ġndükte Balgam Sp-D Düzeyi Ölçümü... 39 3.5. Ġstatistiksel Yöntem... 39 4. Bulgular... 40 5. TartıĢma... 49 vii

6. Sonuçlar... 55 7. Kaynaklar... 56 viii

ġekġller Sayfa ġekil 2.1 KOAH ta hücresel mekanizmalar... 14 ġekil 2.2 KOAH patogenezine katkıda bulunan inflamatuvar ve immün hücrelerin etkileģimi ve salınan mediatörler... 18 ġekil 2.3 KOAH tafizyopatolojikdeğiģimler.. 21 ġekil 2.4 KOAH ın sistemik belirtileri ve komorbiditeleri.... 22 ġekil 2.5 SP-D nin moleküler yapısı.... 24 ġekil 4.1 Gruplara göre ortalama kan SP-D düzeyleri ng/ml..... 44 ġekil 4.2 Gruplara göre ortalama balgam SP-D düzeyleri ng/ml..... 45 ix

TABLOLAR Sayfa Tablo 2.1 Dünyada önde gelen 10 ölüm nedeninin, 2002-2030 yılları arasında ölüm nedeni sıralamasındaki yerlerinin değiģimi... 4 Tablo 2.2 Dünyada önde gelen 11 DALY nedeninin, 2002-2030 yılları arasında DALY sıralamasındaki yerlerinin değiģimi.....5 Tablo 2.3 Ölüme neden olan ilk 10 hastalığın ölüm sayısı ve toplam yüzdesi..... 6 Tablo 2.4 Hastalık yükünü (DALY) oluģturan ilk 10 hastalık...... 6 Tablo 2.5 KOAH da risk faktörleri... 7 Tablo 2.6 AAT eksikliğinin incelenmesinin gerektiği durumlar. 10 Tablo 2.7 KOAH ile iliģkili olabilecek genetik faktörler.... 11 Tablo2.8 KOAH daki hücresel ve yapısal değiģiklikler.. 13 Tablo 2.9 SP-D üretilen bölgeler... 25 Tablo 2.10 Sigara bırakma tedavisinde kullanılan birincil farmakolojik tedavi seçenekleri.... 28 Tablo 2.11 KOAH da Basamak Tedavisi.... 29 Tablo 2.12 Enfektif KOAH alevlenmelerinde antibiyotik tedavi önerileri. 33 Tablo 2.13 USOT endikasyonları.... 34 Tablo 2.14 KOAH da pulmoner rehabilitasyonun tedaviye katkıları. 35 Tablo 3.1 Bronkodilatör sonrası FEV 1 e göre KOAH Ģiddetinin sınıflaması. 37 Tablo 4.1 Tüm grupların demografik özellikleri ve SFT parametreleri.. 40 Tablo 4.2 Gruplara göre sistemik hastalıkların dağılımı. 41 Tablo 4.3 Olguların sigara içme ve bırakma durumları...41 Tablo 4.4 Olguların tam kan sayımı ve CRP düzeyleri... 42 Tablo 4.5 KOAH evreleme. 43 Tablo 4.6 Grup 2 ve 3 teki olguların KOAH tedavileri.. 43 Tablo 4.7 Olguların kan ve balgam SP-D düzeyleri ile viabilite... 44 Tablo 4.8 Sigara içen ve sigarayı bırakan olguların karģılaģtırılması. 46 Tablo 4.9 Kadın ve erkekler arasında kan ve balgam SP-D düzeyleri ve viabilitenin karģılaģtırılması 47 Tablo 4.10 Ġnhaler kortikosteroid alan ve almayan KOAH hastalarının karģılaģtırılması... 47 x

TEġEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı BaĢkanı, Sayın Prof. Dr. Füsun Öner Eyüboğlu na, tezimin planlanma aģamasından yazım aģamasına kadar her konuda ilgi ve desteklerini esirgemeyen, eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, tez danıģmanım Sayın Prof. Dr. ġule Akçay a, uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, Sayın Doç. Dr. Gaye Ulubay a, eğitimime katkılarından dolayı Uzm. Dr. ġerife SavaĢ BozbaĢ a ve Uzm. Dr. Elif Küpeli ye, tezimin laboratuar aģamasında verdiği destekten dolayı Dr. Nilüfer Bayraktar a, tezimin istatistik aģamasındaki değerli katkılarından dolayı Dr.Elif Durukan a, çalıģmama desteklerinden dolayı bölümümüz çalıģanlarına, birlikte çalıģtığım tüm asistan arkadaģlarıma, çalıģmaya katılan hasta ve sağlıklı gönüllülere, her zaman desteklerini esirgemeyen anneme, babama, kardeģlerime ve sevgili eģime sonsuz teģekkür ederim. Dr. Berna AKINCI ÖZYÜREK xi

KISALTMALAR ARDS ATT BAL BHR BIPAP BMI CPAP CRP DALY DM DSÖ DTT ECM ECP ECRHS EKG EPO ET-1 FEV 1 FRC FVC GM-CSF GOLD H 2 O 2 HDAC ICAM Ig IL KAH KOAH LT : Akut respiratuvar distres sendromu : Alfa-1 antitripsin : Bronkoalveolar lavaj : BronĢ hiperreaktivitesi : 2-düzeyli pozitif hava yolu basıncı : Vücut kitle indeksi : Sürekli pozitif hava yolu basıncı : C-reaktif protein : Disability adjusted life years : Diabetes mellitus : Dünya Sağlık Örgütü : Dithiothreitol : Ekstraselüler matriks : Eozinofilik katyonik protein : European community respiratory health study : Elektrokardiyogram : Eozinofilik peroksidaz : Endotelin : 1. saniyedeki zorlu ekspirasyon volümü : Fonksiyonel rezidüel kapasite : Zorlu vital kapasite : Granülosit makrofaj-koloni stimüle edici faktör : Global Initiative for chronic obstructive pulmonary disease : Hidrojen peroksit : Histondeasetilaz : Ġntersellüler adezyon molekülü : Ġmmunglobulin : Ġnterlökin : Koroner arter hastalığı : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı : Lökotrien xii

MMPs NE NF-κB PMNL ROS RV SLPI SP-D TCC TGF-β1 TLC TNF- VC YLD : Matriks metalloproteinler : Nötrofillerden salgılanan elastaz : Nükleer faktör kappa B : Polimorfonükleer lökosit : Reaktif oksijen türleri : Rezidüel volüm : Sekretuar lökoproteaz inhibitörleri : Sürfaktan protein D : Total hücre sayımı : Transforming growth faktör-beta1 : Total akciğer kapasitesi : Tümör nekroz faktör-alfa : Vital kapasite : Year of healthy life lost due to disability xiii

1. GĠRĠġ ve AMAÇ Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) günümüzde hem geliģmiģ hem de geliģmekte olan ülkelerde ciddi mortalite ve morbidite nedenidir. Dünya üzerinde önemli bir prevalansa sahip olup; halen tüm ölüm nedenleri arasında 4. sıradadır. Diğer hastalıkların mortalite oranları yıllar içerisinde azadığı halde, KOAH mortalitesi giderek artıģ göstermektedir; yaklaģık yirmi yıl sonra genel ölüm nedenleri arasında 3. sıraya çıkacağı tahmin edilmektedir. KOAH, tüm dünyada ve ülkemizde henüz yeterince bilinmeyen, yeterli tanı konulamayan ve tedavi edilemeyen bir hastalık olarak karģımıza çıkmaktadır (1). KOAH kısmi reverzibilite gösteren hava akım kısıtlanmasıyla karakterize bir durum olarak tanımlanmaktadır. Hava akım kısıtlanması kronik ve progresif seyirli olup, akciğerlerin baģta sigara dumanı olmak üzere çeģitli zararlı partikül ve gazlara karģı anormal inflamatuar cevabı sonucunda geliģmektedir. Ġnflamasyon yalnızca akciğerlerle sınırlı olmayıp, sistemik özellik de gösterir (2). KOAH lı hastalarda hastalığın seyri boyunca gözlenen akut ataklar önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Akut atakların çeģitli nedenleri olmakla birlikte en sık neden trakeabronģiyal ağacın infeksiyonlarıdır. Son yıllarda yapılan çalıģmaların sonuçları hava yolu inflamasyonundaki artıģın akut atak sıklığında rolü olduğunu düģündürmektedir. KOAH çeģitli inflamasyon hücrelerinin ve değiģik inflamasyon aracılarının rol oynadığı kompleks kronik inflamatuar bir hastalıktır. Hem lokal hem de sistemik inflamasyon geliģmektedir. KOAH ta inflamasyonun belirteci olan farklı parametreler son yıllarda araģtırılmaktadır. Sürfaktan protein D (SP-D) son yıllarda sık çalıģılan inflamasyon belirteçlerindendir. SP-D, 43 kda ağırlığında, tip II pnömosit hücrelerde kollajenöz glikoproteinden sentezlenen bir proteindir. Alveoler lokal savunmada rol alır. Ġnhalasyonla alınan mikroorganizma ve alerjenlere karģı bağıģıklık sisteminde önemli bir savunma rolüne sahiptir. Ġdiyopatik pulmoner fibrozis, astım, akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) gibi durumlarda da serum SP-D düzeylerinde artıģ saptanmaktadır (3). Literatürde KOAH ile SP-D iliģkisini irdeleyen veriler incelendiğinde; KOAH ta serum SP-D düzeyi ile birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm (FEV 1 ) arasında negatif korelasyon olduğu saptanmıģtır. Serum SP-D düzeylerindeki artıģın aksine, KOAH ta bronkoalveoler lavaj SP-D düzeyleri düģük saptanmıģtır. Sigara öyküsü ile havayollarında SP-D düzeyleri düģüklüğü iliģkili bulunmuģtur. Ġnhaler kortikosteroid kullanımı ile akciğerlerde SP-D düzeyinde artıģ olduğu saptanmıģtır. SP-D salınımının bu nedenle 1

hastalığın takibinde, atak sıklığının belirlenmesinde, tedavi Ģemasının düzenlenmesinde akciğere spesifik bir biyobelirteç olduğu düģünülmektedir. SP-D - KOAH iliģkisini aynı anda hem sistemik hem de lokal olarak araģtıran çalıģma sayıları yetersizdir. KOAH lı olgularla klinik pratikte sık karģılaģılması nedeniyle bu iliģkinin daha netleģtirilmesi gerektiği düģüncesinden hareketle bu çalıģmada, SP-D nin serum ve indükte balgam düzeyleri ile KOAH ağırlığının korelasyonunu araģtırmayı amaçladık. 2

2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı 2.1.1. Tanım Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, tam olarak geri dönüģlü olmayan hava akımı kısıtlaması ile karakterize, genellikle ilerleyici, zararlı gaz ve partiküllere karģı akciğerlerde geliģen anormal inflamatuvar yanıt ile iliģkili, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır (4). KOAH hem akciğerleri hem de akciğer dıģı sistemleri etkiler. Bu nedenle KOAH son yıllarda sistemik bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Kronik öksürük, balgam, dispne ve hastalığa ait risk faktörlerine maruziyeti olan bir hastada KOAH düģünülmelidir. Hastalığın tanısı, klinik olarak semptomların varlığı ve akciğer fonksiyonlarının ölçümü ile konur. 2.1.2. Epidemiyoloji KOAH geçmiģteki tanımlama sorunları nedeniyle hakkında yeterli epidemiyolojik verilerin olmadığı, yeterli tanı konulamayan ve tedavi edilemeyen bir hastalıktır. Dünyada KOAH lı hastaların %25-40 ı, ülkemizde ise % 8,4 ü tanı almaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve Dünya Bankası nın desteği ile yapılan Küresel Hastalık Yükü ÇalıĢması nda 1990 yılında tüm dünyada KOAH prevalansı erkeklerde % 9,34; kadınlarda da %7,33 olarak bildirilmiģtir (5). KOAH günümüzde önemli ve giderek artan ölüm nedenlerinden biridir. Dünya Sağlık Örgütüne (DSÖ) ne göre; 2000 yılında tüm dünyada yaklaģık 2.75 milyon kiģi KOAH nedeniyle ölmüģtür. KOAH, DSÖ tahminlerine göre 2030 yılında en sık 4. ölüm nedeni haline gelecektir (Tablo 2.1) (1). 3

Tablo 2.1. Dünyada önde gelen 10 ölüm nedeninin, 2002-2030 yılları arasında ölüm nedeni sıralamasındaki yerlerinin değiģimi Hastalık 2002 sıralaması 2030 sıralaması Ġskemik kalp hastalığı 1 1 Serebrovasküler hastalık 2 2 Alt solunum yolu infeksiyonları 3 5 HIV/AIDS 4 3 KOAH 5 4 Perinatal durumlar 6 9 Diyare ile iliģkili hastalıklar 7 16 Tüberküloz 8 23 Trakea, bronģ, akciğer kanserleri 9 6 Trafik kazaları 10 8 Tablodan da görüleceği gibi, önümüzdeki 20 yılda artıģ göstereceği tahmin edilen dört sorundan ikisi sigara tüketimi ile doğrudan iliģkili akciğer hastalıklarıdır. KOAH az geliģmiģ ve geliģmekte olan ülkelerdeki tüm ölümlerin %4,9 una, geliģmiģ ülkelerde ise tüm ölümlerin %3,8 ine neden olmaktadır. KOAH ın yüksek mortalitesinin yanı sıra, beraberinde getirmiģ olduğu morbidite ve yüksek sağlık harcamaları da göz önünde bulundurulması gereken diğer önemli konulardır. Son yıllarda DSÖ tarafından morbiditeyi veya hastalık yükünü değerlendirmede Year of healthy Life lost due to Disability (YLD) ve Disability Adjusted Life Years (DALY) ölçütleri kullanılmaktadır. Gerek sakatlık nedeniyle kaybedilen yıllar olarak tanımlanan YLD, gerekse erken ölümler ve sakatlık nedeniyle kaybedilen yılların toplamı olarak tanımlanan DALY açısından KOAH önemli bir morbidite nedenidir ve önümüzdeki yıllarda hastalığın yaygınlaģmasına paralel olarak KOAH a ikincil YLD ve DALY oranlarının artması beklenmektedir (Tablo 2.2) (1). 4

Tablo 2.2. Dünyada önde gelen 11 DALY nedeninin, 2002-2030 yılları arasında DALY sıralamasındaki yerlerinin değiģimi Hastalık 2002 sıralaması 2030 sıralaması Perinatal nedenler 1 5 Alt solunum yolu infeksiyonları 2 8 HIV/AIDS 3 1 Unipolar depresif hastalıklar 4 2 Diyare ile ilgili hastalıklar 5 12 Ġskemik kalp hastalıkları 6 3 Serebrovasküler hastalıklar 7 6 Trafik kazaları 8 4 Sıtma 9 15 Tüberküloz 10 25 KOAH 11 7 Yine bu tablodan da görüldüğü gibi dünyada KOAH, önümüzdeki 20 yılda iģ gücü kayıplarına giderek artan oranlarda neden olmayı sürdürecektir. Türkiye de ise durum biraz daha farklıdır. Türkiye de, KOAH ın hastalık yüküne yönelik yeterli çalıģma bulunmamaktadır. 1976 da Ankara Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalıģmada, 40 yaģ üstü yetiģkinlerde KOAH prevalansı %13,6 (erkeklerde %20,1, kadınlarda %8,2) olarak bildirilmiģtir (6). Bir Orta Anadolu ili olan Kayseri nin kırsal bölgesinde 20 yaģ üstü nüfusta European Community Respiratory Health Study (ECRHS) anketi kullanılarak yapılan bir çalıģmada ise, kronik bronģit prevalansı %13,5 (erkeklerde %17,8, kadınlarda %10) olarak bulunmuģtur (7). Son on yılda yapılan iki büyük çalıģma ile ülkemizde KOAH ın yüküne yönelik önemli veriler elde edilmiģtir. Bunlardan ilki BaĢkent Üniversitesi ve Sağlık Bakanlığı nca yürütülen Ulusal Hastalık Yükü ÇalıĢması, ikincisi ise Adana ilinde yapılan BOLD- Türkiye çalıģmasıdır. Küresel Hastalık Yükü (Global Burden of Study) yöntemi kullanarak Türkiye de ölüm nedenlerini tahmin etmeyi hedefleyen ilk ulusal çalıģmada, en sık görülen ölüm nedenleri arasında KOAH ın üçüncü sırada olduğu bildirilmiģtir (Tablo 2.3) (8, 9). 5

Tablo 2.3. Ölüme neden olan ilk 10 hastalığın ölüm sayısı ve toplam içindeki yüzdesi (Türkiye, 2004) Ölüm Nedenleri Ölüm sayısı Toplamdaki yüzdesi 1. Ġskemik kalp hastalığı 93260 21.7 2. Serebrovasküler hastalık 64780 15.0 3. KOAH 25104 5.8 4. Perinatal nedenler 24756 4.8 5. Alt solunum yolu infeksiyonları 18225 4.2 6. Hipertansif kalp hastalığı 12805 3.0 7. Trakea, bronģ ve akciğer kanserleri 11586 2.7 8. Diabetes Mellitus 9548 2.2 9. Trafik kazaları 8395 2.0 10. Ġnflamatuvar kalp hastalığı 7992 1.9 BOLD çalıģmasında ise dünyada 40 yaģ üstü yetiģkinlerde KOAH prevalansı %20 bulunmuģ, BOLD Türkiye Adana ili 2004 Ocak ayı içinde yapılan prevalans çalıģmasında, bu ildeki 40 yaģ üstü yetiģkinlerde KOAH prevalansının %19,1 olduğu saptanmıģtır (10, 11). Yine bu çalıģmada KOAH, DALY nedenleri arasında 8. sırada yer almaktadır (Tablo 4) (1). Tablo 2.4. Hastalık yükünü (DALY) oluģturan ilk 10 hastalık (Türkiye, 2004) Hastalıklar Toplam DALY içindeki yüzdesi 1. Perinatal nedenler 8.9 2. Ġskemik kalp hastalığı 8.0 3. Serebrovasküler hastalık 5.9 4. Unipolar depresif hastalıklar 3.9 5. Alt solunum yolu infeksiyonları 3.8 6. Konjenital anomaliler 3.0 7. Osteoartrit 2.9 8. KOAH 2.8 9. Trafik kazaları 2.4 10. Demir eksikliği anemisi 2.1 6

2.1.3. Risk Faktörleri KOAH geliģmesinde sigara içimi, α-1 antitripsin eksikliği, çevresel ve mesleksel maruziyet, çocukluk çağında geçirilen solunum yolu infeksiyonları, hava yolu aģırı duyarlılığı ve diğer genetik risk faktörleri önemli rol oynar (Tablo 2.5). Tablo 2.5. KOAH da risk faktörleri (12) Çevresel faktörler Sigara Ġçimi Aktif sigara içimi Pasif sigara içimi Annenin sigara içimi Mesleki karģılaģmalar Hava kirliliği DıĢ ortam Ġç ortam Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamıģ yağ asitlerinin azlığı Ġnfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler α-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler YaĢ Hava yolu aģırı duyarlılığı Atopi DüĢük doğum ağırlığı Semptomlar (aģırı mukus yapımı vb) Çevresel Risk Faktörleri Sigara KOAH ın en önemli nedeni tütün ve tütün mamüllerinin kullanımıdır. GeliĢmiĢ ülkelerde KOAH geliģiminden % 80 90 oranında sigara içimi sorumludur. Sigaraya baģlama yaģı, sigara içme süresi ve günlük içilen sigara sayısı gibi faktörler KOAH geliģiminde önemlidir. Nikotini düģük olan sigaralar, ince sigaralar gibi değiģik sigara çeģitleri ve nargile, pipo gibi farklı tütün kullanma Ģekillerinin hiçbirisinin KOAH geliģme riskini azaltmadığı bilinmektedir (13, 14). Sigara içenlerde KOAH geliģme riski %20 civarında olup, yaģla birlikte bu oranda belirgin artıģ görülür. Sigara içmeyen bireylerde 35 yaģından sonra FEV 1 deki azalma 30 ml/yıl dır. Sigara içen bireylerde, erkeklerde FEV 1 deki yıllık düģüģ her bir paket yıl için normal yaģlanma ile oluģan kayba ek olarak 9 ml, kadınlarda ise 6 ml civarındadır (15). Ġlerleyen yaģla birlikte sigara içen ve sigara dumanının zararlı etkilerine karģı duyarlı olan kiģilerde klinik olarak belirgin KOAH geliģmesi kaçınılmaz olacaktır (16, 17). 7

KOAH geliģiminin önlenmesindeki en önemli hedef, sigara içme oranlarının düģürülmesidir. Ülkemizde 1996 ve 2008 tütün kontrol yasalarından sonra genel tütün kullanımında %2 lik azalma görülmüģtür (18). Pasif olarak sigara maruziyeti solunum semptomlarına ve KOAH geliģimine neden olabilir. Haftada 40 saatten fazla ve 5 yıldan uzun süreli sigara dumanı maruziyetinin KOAH geliģmesi riskini %50 oranında arttırdığı saptanmıģtır. Aktif olarak sigara içmeyen bireylerin yoğun sigara dumanı maruziyetinden kaçınmaları gereklidir (19). Gebelik döneminde sigara içiminin intrauterin akciğer büyümesini ve geliģmesini, büyük olasılıkla immün sistem geliģimini etkileyerek fetüs için risk oluģturabileceği bildirilmektedir (20). Mesleki Maruziyet: Sigara içimi KOAH geliģiminde temel risk faktörü olmakla birlikte sigara içenlerde geliģen KOAH ın %15-19 u mesleki maruziyete bağlıdır (20). Genellikle toz veya dumana maruziyetin bulunduğu birçok iģ kolunun KOAH geliģimi ile iliģkili olduğu bildirilmiģtir. Her iģyeri maruziyetinin KOAH la sonuçlanmıyor olması, saptanabilen veya saptanamayan eģlik eden diğer risk faktörlerinin varlığı ve/veya bu kiģilerde KOAH geliģmesi yönünde yatkınlığa yol açan genetik bozuklukların olabileceği ihtimallerini akla getirmektedir (1). Ġç ve Dış Ortam Hava Kirliliği Az geliģmiģ ve geliģmekte olan ülkelerde diğer bir KOAH nedeni de iç ortam hava kirliliğidir. Ġç ortam hava kirliliğinin en önemli nedeni biomass maruziyetidir. Özellikle geliģmekte olan ülkelerde sigara içmeyen kadınlarda geliģen KOAH tan önemli ölçüde iç ortam hava kirliliği sorumludur. Isınma veya yemek pişirmek maksadı ile her türlü organik artığın iyi şekilde izole edilmeden yakılması ve o sırada ortaya çıkan zararlı gaz ve partiküllere soluma yolu ile maruz kalınması biomass maruziyeti olarak tanımlanır. DıĢ ortam hava kirliliğinin tek baģına KOAH a neden olduğu yönünde yeterli veri elde edilememiģtir. Solunum yolu infeksiyonlarını artırdığı, solunum ve kalp hastalıklarını alevlendirdiği bilinmektedir. Solunum sistemi infeksiyonları Çocukluk çağında, özellikle yaģamın ilk yılında geçirilen solunum yolu infeksiyonları, akciğer geliģimini ve savunma mekanizmalarını olumsuz etkileyerek ileri yaģlarda KOAH geliģimi için risk oluģtururlar. Özellikle viral infeksiyonlar (respiratuar sinsityal virus) inflamasyona zemin oluģturarak yaģamın sonraki dönemlerinde solunum 8

semptomlarında artıģ ve akciğer fonksiyonlarında azalmaya neden olabilmektedir. Adenovirüs gibi latent viral infeksiyonların da KOAH a predispozisyon oluģturabileceğine dair bazı bulgular vardır. KOAH lı hastalarda, normal bireylere göre viral DNA ekspresyonunun arttığı gösterilmiģtir. Ġleri yaģlarda ataklara neden olan solunum infeksiyonları da fonksiyonel bozulmayı hızlandırabilir. Bakteriyel etkenlerle oluģan solunum yolu infeksiyonları nötrofillerin birikimine, dolayısı ile proteaz ve oksidan etkinin artmasına yol açabilmektedir. Sigara içen kiģilerde bu etkilenmeler daha belirgin olmaktadır (21). Konakçı ile ilgili faktörler Genetik faktörler Sigara içen kiģilerin sadece % 15-20 sinde KOAH geliģmesi ve ağır içicilerin bazılarında normal akciğer fonksiyonlarının devam etmesi nedeniyle, günümüzde genetik yatkınlığın hastalık geliģiminde önemli bir rol oynadığı öngörülmektedir (22, 23). En iyi bilinen genetik risk faktörü bir serin proteaz inhibitörü olan α-1 antitripsin (ATT) eksikliğidir ve tüm hastalığın %1-3 ünden sorumludur (24). Genetik yatkınlık ve çevresel maruziyetler arasında etkileģme sonucunda ortaya çıkan, proteolitik enzimlerin major inhibitörü olan ATT, karaciğer tarafından yapılan bir serum proteinidir. Normal akciğerlerde bulunur ve baģlıca etkisini nötrofil elastazın akciğer dokusu üzerine yıkıcı etkisini engelleyerek gösterir. Eksikliği durumunda alveol duvarında harabiyet ve alt loblardan baģlayarak ilerleyen panlobüler tipte amfizem geliģir. Normal ATT düzeyi 150 350 mg/dl ve normal alleli toplumun % 90 95 inde bulunan homozigot Pi MM allelidir. Ciddi ATT eksikliğinin %95 inde homozigot PiZZ aleli mevcuttur ve amfizem geliģiminde halen bilinen tek genetik risk faktörüdür. Ara grupları oluģturan PiSZ heterezigotlarda ise orta derecede risk söz konusudur. Sigara içimine maruz kalan AAT eksikliği olan insanlarda, KOAH erken geliģir ve eksikliği olmayanlara göre Ģiddetli seyreder (25). ATT eksikliği tanısı ATT düzeyinin ölçülmesi ile konulur ve fenotiplendirme ile doğrulanır. Bu testlerin yapılmasını gerektiren durumlar Tablo 2.6 da gösterilmiģtir (26). 9

Tablo 2.6. AAT eksikliğinin incelenmesinin gerektiği durumlar (26) Sigara içmeyen bir kiģide KOAH varlığı Risk faktörü olmaksızın bronģektazi varlığı KOAH ın 50 yaģından önce geliģmiģ olması Akciğer tabanlarında belirgin amfizem varlığı Özellikle 50 yaģ altında tedaviye yanıt vermeyen astım Ailede AAT eksikliği ya da 50 yaģından önce geliģmiģ KOAH varlığı Risk faktörü bulunmaksızın siroz varlığı Alfa-1 antitripsin dıģında; matriks metalloproteinler (MMPs), tümör nekroz faktöralfa (TNF- ), anti-oksidan enzimler (GST, SOD, HEMOX, mhpex) üzerinde etkili genler, transforming growth faktör-beta1 (TGF-β1) ve interlökin salınımını düzenleyici genler ile histondeasetilaz (HDAC) aktivitesini baskılayan gen bozuklukları ve özellikle 2, 12 ve 22 numaralı kromozomal anomalilerinin de KOAH geliģiminde etkili olabileceği düģünülmektedir (27, 28). 10

Tablo 2.7. KOAH ile iliģkili olabilecek genetik faktörler (29) PROTEAZ VE ANTĠPROTEAZ DÜZENLEYĠCĠ GENLER 1. 1 antitripsin 2. Serpine 2 3. α1-antikimotripsin 4. α2-makroglobulin 5. Sekretuar lökosit proteinaz inhibitorü (SLPI) 6. Matriks metalloproteinaz (MMP) 7. Disintegrin ve metalloproteaz, ADAM33 8. Proteazlarca aktive edilen reseptör 2 ANTĠOKSĠDAN GENLER1. Mikrozomal epoksid hidrolaz 2. Glutatyon-S-transferaz 3. Sitokrom p450 1A1 4. Ekstraselüler superoksid dismutaz MUKOSĠLĠYER KLĠRENS DÜZENLEYĠCĠ GENLER 1.Kistik fibrozis transmembran düzenleyicisi 2.Müsin ĠNFLAMATUAR MEDĠATÖRLER1. Vitamin D bağlayıcı protein 2. TNF-α 3. IL-11 4. IL-1 ailesi 5. IL-13 6. TGF-β 7. Ġmmunoglobulin (Ig) eksikliği 8. Kan grubu antijenleri 9. Ġnsan lökosit antijen (HLA) bölgesi Hava yolu Aşırı Duyarlılığı (Bronş Hiperreaktivitesi = BHR), Atopi ve Astım Atopi ve BHR nin KOAH geliģimindeki rolü halen tartıģmalıdır. Atopi ve yüksek IgE varlığının KOAH geliģiminin ana nedeni olduğunu gösteren yeterli kanıt bulunmamaktadır. Sigara içimi ve atopi arasında iliģki gözlenmezken, sigara içicilerde IgE nin ve periferik kan eozinofil sayısının hafif arttığı bildirilmiģtir. Yüksek düzeydeki IgE ile FEV 1 düzeyi arasında iliģki bulunurken, atopi ile FEV 1 düzeyi arasında anlamlı bir iliģki saptanamamıģtır. Yapılan birçok çalıģmada BHR varlığı ile FEV 1 deki yıllık azalma hızı arasında güçlü bir iliģkinin bulunduğu gösterilmiģtir. Akciğer Sağlığı çalıģmasında, 11

erken dönemde hava akımı obstrüksiyonuna sahip sigara içiciler arasında BHR insidansı oldukça yüksek bulunmuģtur (erkek sigara içicilerde % 59, kadın sigara içicilerde % 85). Mevcut çalıģmalar, BHR ile KOAH geliģimi arasında temeli henüz bilinmeyen bir iliģkinin bulunduğunu düģündürmektedir (30). Akciğer Gelişimine Etkili Faktörler Sigara içen annelerde düģük doğum ağırlığı ve erken doğum daha sık görülmektedir. DüĢük doğum ağırlığı, akciğerlerin geliģimini de olumsuz etkiler. Erken doğum ve düģük doğum ağırlığı ağır bakteriyel ve viral solunum yolu infeksiyon sıklığını artırır, eriģkin yaģlar için beklenen akciğer fonksiyonlarına ulaģmaları zorlaģır. DüĢük solunum fonksiyonlarına sahip bireylerde KOAH geliģimi riskinin arttığı gösterilmiģtir (31). Sosyoekonomik Durum KOAH geliģme riskinin sosyoekonomik durumla iliģkili olduğunu gösteren kanıtlar bulunmaktadır. DüĢük sosyoekonomik düzeyle KOAH ın diğer risk faktörleri; sigara dumanına maruz kalma, iç ve dıģ ortam kirliliği, mesleki faktörler, kötü beslenme yakından iliģkilidir. DüĢük sosyoekonomik gruplarda akciğer fonksiyonlarının da düģük olmaya eğilimli olduğu yapılan çalıģmalarda gösterilmiģtir (32). 2.1.4. Patogenez, Patoloji ve Fizyopatoloji KOAH; sigara dumanı, toksik gaz ve partiküllere maruziyet sonucu akciğerde inflamasyon, doku hasarı, tamir ve savunma mekanizmalarında hasarlanma ile oluģan, hava yolları ve akciğer parankiminin kronik inflamatuar bir hastalığıdır (4). Ortaya çıkan patolojik bulguların esas kaynağı büyük oranda inflamasyon ürünlerinin yarattığı harabiyet ve yapısal değiģimlerdir. KOAH olgularında patolojik değiģiklikler lokalizasyona göre büyük (santral) hava yolları, küçük (periferik) hava yolları akciğer parankimi ve pulmoner damarlarda gözlenir (Tablo2.8). ĠlerlemiĢ KOAH olgularında hava yolları ve akciğer parankimi harabiyetine ikincil olarak pulmoner vaskuler sistemde, sağ kalp ve solunum kaslarında da patolojik değiģiklikler ortaya çıkmaktadır (33). 12

Tablo 2.8. KOAH daki hücresel ve yapısal değiģiklikler (12) Büyük hava yolları (Trakea ve çapı > 2 mm olan bronģlar) Küçük hava yolları (Çapı < 2 mm olan bronģiyoller) Akciğer parankimi (solunumsal bronģiyoller ve alveol) Pulmoner damarlar Hücresel infiltrasyon Makrofaj CD 8 + T lenfosit Nötrofil (ağır olgularda) Eozinofil (bazı hastalarda ve alevlenmelerde) Makrofaj CD 8 + T lenfosit (hava akımı obstrüksiyon düzeyi ile iliģkili) B lenfosit (lenfoid folliküller) Fibroblast Nötrofil (az miktarda/ağır olgularda) Eozinofil (az miktarda/hafif alevlenmelerde Makrofaj CD 8 + T lenfosit Makrofaj CD 8 + T lenfosit Yapısal değiģiklikler Goblet hücre hiperplazisi Submukozal bezlerde hipertrofi Epitelde skuamöz metaplazi Hava yolu duvarında kalınlaģma PeribronĢiyal fibrozis Hava yolu lümeninde daralma Alveoler uçlarda kayıp Alveol duvar harabiyeti Epitel apoptozisi Sentirasiner amfizem Panasiner amfizem Endotelyal disfonksiyon Ġntimal kalınlaģma Medyal hipertrofi (daha az sıklıkla) Adventisyal inflamasyon Patogenez KOAH patogenezinde yer alan mekanizmalar inflamasyon, proteaz/antiproteaz denge bozukluğu, oksidan/antioksidan denge bozukluğu, apopitoz ve yetersiz onarımdır. Ġnflamasyon KOAH da temel patolojik mekanizma baģta sigara dumanı olmak üzere zararlı gazlar ve partiküllere karģı akciğerlerde geliģen inflamasyondur. Ġnflamasyon ve sonuçları akciğerlerin tüm dokularında etki yarattığı gibi, aynı zamanda sistemik etkiler de gösterir. 13

Akciğerlerde santral ve periferik hava yollarında, parankimde, pulmoner damarlarda; sistemik olarak da çizgili kaslarda, sistemik damarlarda ve periferik kanda bulgu vermektedir (34). Patogenezde Rolü Olan Ġnflamatuar Hücreler KOAH inflamasyonunda pek çok inflamatuar hücre ve mediatör rol almaktadır. Bu hücrelerin sadece sayısı değil, aktivasyonları ve yaģam süreleri de uzamıģtır. Ġnflamatuvar hücreler salgıladıkları belirteçler aracılığı ile birbirleriyle ve yapısal hücrelerle etkileģime girerek hastalığın oluģmasına neden olur (ġekil 2.1). Hücreler Makrofajlar hhhhh Nötrofiller CD8+lenfositler Eozinofiller Epitel hücreleri Mediatörler LTB4 IL8, GRO-α MCP-1, GM-CSF MIP-1, ROS, NO Proteinazlar Nötrofil elastaz Katepsinler Proteinaz-3 Etkiler Mukus hipersekresyonu Fibrozis Alveoler duvar ġekil 2.1. KOAH ta hücresel mekanizmalar Makrofajlar Alveoler makrofajlar doğal ve kazanılmıģ immünitede, solunum yollarının patojenlerden korunmasında, irritanların temizlenmesinde ve irritan maddelerin vücuda tanıtılmasında anahtar rol oynayan inflamatuar hücrelerdir. Hava yollarında, parankimde, BAL sıvısında ve balgamda makrofaj sayısı artar. Makrofajlar KOAH da tüm patolojik değiģikliklerden sorumludur. Salgıladıkları medyatörler aracılığıyla inflamasyonun baģlamasında ve sürdürülmesinde rol alırlar. Hava yolu makrafoj sayısı hastalığın Ģiddeti ile iliģkili olarak artar. Makrofajlar salgıladıkları matriks metalloproteinazlar (MMP-2,-9,- 12) ve katepsinlerle (K,L,S) doku hasarına neden olurlar. Reaktif oksijen radikalleri ve NO aracılığıyla oksidan strese katkıda bulunurlar, TGFβ1 ile küçük hava yollarında fibrozise 14

yol açar, TGF-α aracılığı ile de epitelyal büyüme faktörü reseptörlerini aktive ederek mukus hipersekresyonuna neden olurlar. KOAH da özellikle sigaranın etkisiyle TNF-α, IL-8 ve diğer kemokinler, MCP-1, LTB4 gibi kemotaktik faktörler aracılığı ile dolaģımdan nötrofil, makrofaj ve T lenfositlerin akciğerde birikimine yol açarak inflamatuar yanıt geliģimine neden olurlar. Nötrofiller Nötrofiller KOAH patogenezinden sorumlu temel hücrelerdir. Makrofajlardan salınan IL-8 ve LTB-4 aracılığı ile hava yollarına nötrofil göçü olur. Göçeden bu hücreler salgıladıkları nötrofil elastaz, katepsin G, proteinaz 3 gibi serin proteinazlar ile MMP-8 ve MMP 9 aracılığı ile alveoler hasara yol açarlar. Serin proteinazlar ek olarak kronik mukus hipersekresyonuna neden olurlar. Serbest oksijen radikalleri oluģumu ile de oksidan strese katkıda bulunurlar. Hastaların indükte balgam ve bronkoalveolar lavaj (BAL) örneklerinde nötrofillerin sayısı artar. BronĢ biyopsileri ve indükte balgamdaki nötrofil oranları hastalığın Ģiddeti ile iliģki gösterirken, solunum fonksiyon testlerindeki düģüģ hızıyla da paralellik gösterirler. T lenfositler KOAH da total T lenfosit sayısı akciğer parankiminde, periferik ve santral hava yollarında artmıģtır. T lenfositlerin çoğunluğu CD 8 + sitotoksik (Tc1) T lenfositlerden oluģur. CD 4 /CD 8 oranı tersine dönmüģtür. Ortamda daha az oranda bulunan CD 4 + T lenfositler Th1 yönünde dönüģüm gösterirler. Ağır KOAH da CD 4 + lenfositler kronik stimülasyona bağlı olarak artmıģtır. T hücreler perforinler, granzim-b ve TNF-α salgılayarak alveol epitelyum hücrelerinin sitoliz ve apopitozisine yol açarlar (35). Eozinofiller Eozinofillerin patogenezdeki rolü tam olarak bilinmemektedir. Stabil KOAH lı hastaların balgam örneklerinde eozinofil sayısında artıģ görülmezken, KOAH alevlenmeleri sırasında balgamda ve hava yolu duvarlarında eozinofil sayısının arttığı gözlenmiģtir. Bununla beraber stabil KOAH lı hastaların balgam örneklerinde eozinofilik katyonik protein (ECP) ve eozinofilik peroksidaz (EPO) düzeylerinde artıģ saptanmıģtır. Bu durum eozinofillerin degranüle olarak ıģık mikroskobunda görülememeleri ile açıklanmıģtır. Eozinofil degranülasyonundan balgamda aktive nötrofillerden kaynaklanan nötrofil elastazın sorumlu olduğu düģünülmektedir (36, 37). 15

Epitel hücreleri Epitel hücreleri inhale edilen irritanlar için fiziksel bariyer oluģtururlar, doğal ve kazanılmıģ immünitede rol oynarlar. Sigara kullanımı hava yolu epitel yüzeyinde oksidan hasara yol açarak inflamasyonu baģlatır. Sigara dumanı ile aktive olmuģ epitelyal hücrelerden TNF-α, IL 1β, granülosit makrofaj-koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), TGF-α ve IL 8 gibi çeģitli mediatörler sentez ve sekrete edilirler. Bu mediatörler inflamatuar hücre farklılaģmasında, kemotaksisinde ve aktivasyonunda görev alırlar. Hava yolu epitel hücrelerinde nötrofil göçünde önemli rolü olan adezyon molekülü ICAM-1 ekspresyonu da artmıģtır. Özellikle küçük hava yolu epitel hücreleri, lokal fibroziste rol alan TGF-β nın en önemli kaynağıdır (37). KOAH ta epitel özellikleri değiģikliğe uğramıģtır. Normal yalancı çok katlı solunum epitelinin yerinde, goblet hücre metaplazisi görülür ve siliyalar dökülür. Daha ağır olgularda ise bazal hücre hiperplazisi, yalancı çok katlı epitel görünümünün kaybı ile yassı hücre metaplazisi ortaya çıkar (38). B lenfositler Küçük hava yollarında ve lenfoid folliküllerde bulunurlar. Bu hücrelerin artıģı kronik infeksiyonu ya da hastalığın patogenezindeki olası bir otoimmün mekanizmayı düģündürmektedir. (39). Ġnflamatuar Mediatörler KOAH ta inflamasyonda pek çok medyatör rol alır. Bunların baģlıcaları 1-Kemotaktik Faktörler: a. Lipid Mediatörler: LTB4 vb. b. Kemokinler: IL-8 vb. 2-Proinflamatuar Sitokinler: TNF-, IL-1, IL-6 vb. 3-Büyüme Faktörleri: TGF LTB4 BaĢlıca alveolar makrofajlardan ve nötröfillerden salınan güçlü bir nötrofil kemoatraktandır. KOAH da balgamda artmıģ olarak bulunur, ataklarda daha da artar. IL-8 Makrofaj, nötrofil ve hava yolu epitelinden salınan, nötrofiller için selektif bir kemoatraktandır. Sigara içenlerde ve KOAH lı hastalarda balgam ve BAL örneklerinde yüksek olarak saptanır. Ataklarda daha da artmıģ olarak bulunur. IL 8, aynı zamanda 16

nötrofil ve eozinofil aktivasyonunda rol alır ve hava yolundaki inflamasyonun ciddiyetinin belirlenmesinde kullanılır. TNF- Makrofajlar baģta olmak üzere, T hücreleri, mast hücreleri ve epitel hücrelerinden salınan önemli bir proinflamatuar sitokindir. TNF-α, transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappa B(NF-κB) yi aktive ederek makrofaj ve epitel hücrelerinde IL-8 genini aktive eder. TNF-α aģırı üretimi amfizeme ve inflamasyona yol açar (40, 41). KOAH lı hastaların balgam örneklerinde TNF-α yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır. Epitel hücresi, monosit, makrofaj ve nötrofillerin aktivasyonunda rol oynar. Proteinazlar aracılığı ile amfizem oluģmasında, mukus hipersekresyonunda ve iskelet kas apopitozunda rol alır. Özellikle kilo kaybı olan KOAH lı hastalarda hem serum hem periferal monositlerde TNF-α üretiminin artması kaģekside rolü olduğunu düģündürmektedir (21). IL-6 IL-6 sigara ve benzeri çevresel streslere yanıt olarak havayolu epitelinde, makrofajlarda ve vücudun birçok inflamatuar hücrelerinde sentezlenir. KOAH ta özellikle atak dönemlerinde indükte balgam ve BAL da yüksek oranda bulunur. Akut faz reaktanıdır. Hava yolu inflamasyonunun belirteci olarak kullanılabilir (42). TGF- 1 En çok araģtırılan ve en etkili büyüme faktörlerinden biri olan TGF- 1, fibroblast proliferasyonunu indükler, kollajen ve diğer hücre dıģı matriks proteinlerinin yapımını arttırır ve kollajen yıkımını azaltır (43). KOAH ta küçük hava yolları ve alveoler epitel hücrelerinde TGF-1 düzeyi artmıģtır. Küçük hava yollarında yer alan fibrotik sürece katkıda bulunur (37). Ayrıca TGF- nın hava yollarında kollajen depolanmasını uyaran konnektif doku büyüme faktörü salınımını artırarak fibrozisi indüklediği belirtilmektedir (23). ET-1 (endotelin -1) Hipoksemik KOAH hastalarında ve noktürnal hipoksemisi bulunan hastalarda endotelin-1 düzeyi artmıģtır. Özellikle KOAH ataklarda indükte balgam ve BAL da düzeyi artmıģtır. Sekonder pulmoner hipertansiyonu olan KOAH hastalarında pulmoner endotel hücrelerinde ET-1 ekspresyonu artar. ET-1 in hipoksik pulmoner hipertansiyonla beraber vasküler yeniden yapılanmada rol aldığı düģünülmektedir (44). 17

ġekil 2.2. KOAH patogenezine katkıda bulunan inflamatuvar ve immun hücrelerin etkileģimi ve salınan mediatörler (1) Oksidan/antioksidan denge bozukluğu Akciğerler geniģ yüzeyleri ve zengin damar ağı nedeniyle fazla oksidan hasara uğramaktadır. Oksidanlar ekstrasellüler matriks ve damarlarda yeniden yapılanmaya (remodelling) sebep olur, mukus hipersekresyonunu artırır, apopitozu hızlandırır, hücre proliferasyonuna yol açar ve proteaz inhibitörlerinin fonksiyonlarını bozarak onları inaktif hale getirir (45). Oksidan ve antioksidan dengesizliği KOAH ta önemli sorundur. KOAH da oksidan/antioksidan dengesi oksidanlar lehine bozulmuģtur. Oksidanlar bir 18

baģka deyiģle reaktif oksijen türleri (ROS), ekzojen olarak tütün dumanı ve hava kirliliğinden ya da endojen olarak fagositlerden ve diğer hücrelerden kaynaklanır (46). Oksidan maddeler; protein, lipid ve nükleik asit gibi çeģitli biyolojik moleküller ile reaksiyona girerek, ekstraselüler matriks (ECM) hasarı, hücre disfonksiyonu ve ölümüne yol açarlar. Aynı zamanda α-1 AT, sekretuar lökoproteaz inhibitörleri (SLPI) gibi antiproteinazları da inaktive eder. Hidrojen peroksit (H 2 0 2 ) ve nitrik oksit (NO), sigara dumanı ve inflamatuar hücrelerden serbestleģen baģlıca oksidanlardır. Bunların dıģında süperoksit anyonu (O - 2 ), hidroksil radikali (-OH), nitrojen dioksit (NO2) gibi oksidanlar da vardır. Ġzoprostan F2α-III de yine bir oksidan olup, akciğer oksidatif stresin in-vivo biyolojik belirleyicisidir ve hidrojen peroksit ile birlikte bronkokonstrüksiyon da yapabilir (23). Oksidan ürünlere karģı akciğerleri koruyan antioksidan sistemde; baģlıca süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktaz gibi enzimlerle, A, C, E vitaminleri ve sistein gibi kofaktörler bulunur. Sonuç olarak; oksidanlar, proteinazlar, inflamatuar hücre ve mediatörlerle, tetikleyici risk faktörlerinin etkileģimi ve bu etkilere karģı koruyucu tamir mekanizmalarının, antiproteaz ve antioksidan sistemlerin yine pek çok risk faktörü nedeni ile yeterli olamaması KOAH geliģimine yol açar (38). Proteaz /antiproteaz denge bozukluğu KOAH patogenezinde proteazlarla antiproteinazlar arasında dengesizlik söz konusudur. Sigaranın yapısındaki gaz ve partikül fazına ait çok sayıda irritan maddenin inhalasyonuyla epitel ve endotel hücreleri uyarılmaktadır. BronĢ, bronģiyol ve alveolde biriken bu hücrelerden çeģitli mediatör ve proteinazlar serbestleģmektedir. Proteinazların etkileri antiproteinazlarla nötralize edilmektedir. KOAH geliģen sigara içicilerinde antiproteaz üretimi proteazların etkisini nötralize etmekte yetersiz kalmaktadır. Bunun nedeni olarak, proteinlerin fonksiyonunu ve üretimini bozan genetik polimorfizmler gösterilmektedir (47). Proteinazlar elastik dokuları yıkar, salgı hücrelerini ve bezlerini uyararak, mukoid tipte salgı oluģmasına yol açar. Ġmmunglobulin (Ig) A ve IgG yi yıkarak solunum yollarının hümoral korunmasını bozar. Subepitelyal tabakadaki elastik ve kollajen liflerin hasarlanmasına yol açar. Epitel yüzeyin tekrar sağlıklı hale gelmesini sağlayan fibronektinin yıkılmasına neden olur ve C3 yıkımına neden olarak opsonizasyonu güçleģtirir. BaĢlıca proteinazlar nötrofillerden salgılanan elastaz (NE), katepsin-g, nötrofil proteinaz 3, makrofajlardan salgılanan katepsin-b, katepsin-l, katepsin-s dir. Her iki hücreden de açığa çıkan MMP lar elastin ve kollajen baģta olmak üzere alveol duvarının 19

bütün ana komponentlerini yıkabilme özelliklerine sahiptir. α-1 antitripsin, α-2 makroglobülin, SLPI, MMP'nın doku inhibitörleri (TIMP) gibi endojen antiproteinazlar ise artmıģ proteinaz aktivitesini inhibe ederler (48). KOAH da doku hasarına yol açan pek çok proteaz birbirleri ile etkileģim halindedir. Herhangi bir proteaz, proteaz inhibitörünü etkileyerek proteaz/antiproteaz dengesini değiģtirebilmektedir. Katepsin ve MMP lar serin proteaz inhibitörlerinin aktivasyonunu bozarak NE etkinliğini dolaylı yoldan arttırabilmektedir. Benzer Ģekilde, serin proteazlar da MMP inhibitörlerinin etkinliğini azaltabilir. MMP lar genellikle aktive olmamıģ öncüller Ģeklinde salınmaktadır. Serin proteazlar tarafından MMP ların proteolitik aktivasyonu gerçekleģir ve doku hasarı meydana gelebilir (49). Serin proteazların majör inhibitörü, akciğer parankiminde α1- AT ve hava yollarında sekretuar lökoproteinaz inhibitörüdür. MMP ların etkilerini ise MMP doku inhibitörleri nötralize eder (47). Proteazlar doku hasarının yanında farklı mekanizmalarla da KOAH patogenezine katkıda bulunurlar. MMP lar kemotaktik peptidler oluģturarak makrofajların hava yolu ve parankimde birikmesine yol açarlar, sitokin aktivasyonu ile inflamatuar yanıtta rol alırlar, TNF-α yı aktive ederek fibrozis oluģumuna katkıda bulunabilirler. NE doğrudan fibroblast kontraksiyonunu uyararak, EGF reseptörünü aktive eder ve goblet hücre metaplazisine yol açar (49). Patogenezde rolü olan tüm bu olayların sonucunda meydana gelen değiģiklikler Ģöyle özetlenebilir: 1. Santral hava yollarındaki değiģiklikler - Submukozal mukus bezlerinde hipertrofi - Düz kas hiperplazisi, bronģial duvarda kalınlaģma - Kartilaj atrofisi, inflamasyon - Epitel hücrelerinde atrofi - Goblet hücre sayısında artıģ - Fokal skuamöz metaplazi - Siliyalı hücre sayısında ve boyutunda azalma 2. Periferik hava yollarındaki değiģiklikler: - Mukus plakları - Goblet hücre metaplazisi 20

- Hava yolları duvarı inflamasyonu - Fibrozis, düz kas hipertrofisi - BronĢiyoloalveoler bağlantılarda hasar - BronĢiyollerde daralma 3. Akciğer parankimindeki değiģiklikler: - Alveol duvar hasarı ve amfizem 4. Pulmoner vasküler yapılardaki değiģiklikler: - Ġntimal kalınlaģma - Damar düz kas hücrelerinin çoğalması - Damar duvarının baģta makrofaj ve CD8+T lenfositler olmak üzere inflamatuar hücrelerle infiltrasyonu - Daha ileri dönemlerde pulmoner kapiller yatakta harabiyet Bu patolojik olaylar sonucunda geliģen fizyolojik değiģiklikler; - Mukus hipersekresyonu ve siliyer disfonksiyon - Hava akımı kısıtlanması ve pulmoner hiperinflasyon - Gaz değiģim anormallikleri - Pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale - Kronik hipoksemiye ikincil geliģen sistemik etkiler olarak özetlenebilir (ġekil 2.3) Ġnflamasyon Hava yolu Elastik doku harabiyeti Parankim Hava yolunda daralma Vasküler yatakta Ekspiratuar akım hızında Hiperinflasyon Kas gücü V/Q oranında bozulma Hipoventilasyon Difüzyon Gaz alıģveriģinde bozulma Hiperkapni Respiratuvar asidoz Hipoksemi ġekil 2.3. KOAH ta fizyopatolojik değiģimler (50) 21

Sistemik Ġnflamasyon KOAH çeģitli inflamasyon hücrelerinin ve değiģik inflamasyon aracılarının rol oynadığı kompleks kronik inflamatuar bir hastalıktır. Hem lokal hem de sistemik inflamasyon geliģmektedir. KOAH hastalarında, özellikle ileri evrelerde ve alevlenmeler sırasında, dolaģımda sitokin, kemokin ve akut faz proteinlerinde artıģ olması veya dolaģımdaki hücre anormallikleri sistemik inflamasyonun göstergesidir. Akciğer periferindeki inflamasyona bağlı olarak TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi sitokinlerin salınımı artmaktadır. Sistemik dolaģıma geçen bu sitokinler C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, serum amiloid A ve SP-D gibi akut faz proteinlerinin artmasına neden olmaktadır. Ataklar sırasında bu artıģ daha da belirginleģir. Sistemik inflamasyon iskelet kas atrofisi ve kaģeksiye neden olmaktadır. Kardiovasküler hastalıklar, metabolik sendrom (hipertansiyon, diyabet, dislipidemi), osteoporoz gibi durumlarda da KOAH da olduğu gibi TNF-α, IL-6, fibrinojen ve CRP artıģının saptanması, bütün bu hastalıkların benzer bir sistemik inflamasyonun sonucu olduğunu düģündürmektedir (12). Akciğer Kanseri Periferik Akciğer Ġskelet Kas Güçsüzlüğü KaĢeksi Sistemik Ġnflamasyon IL-6, IL-1β, TNFα Akut Faz Proteinleri CRP Serum Amiloid A Sürfaktan Protein D Ġskemik Kalp Diyabet Kalp Yetmezliği Osteoporoz Metabolik Sendrom ġekil 2.4. KOAH ın Sistemik Belirtileri Ve Komorbiditeleri (51) Normositer Anemi Depresyon 22

Sürfaktan protein D Sürfaktan, hava yolu epitelinde bulunan, tip II pnömosit olarak adlandırılan hücrelerde yapılan, alveollerde yüzey gerilimini azaltarak ekspiryum sonunda hava keseciklerinin kollapsını önleyen ve böylece alveollerin stabilitesini sağlayan bir proteindir (52, 53). Hava yolu epitelinin farklılaģması ve sürfaktan üretimi 24-28. gebelik haftalarından itibaren baģlar; genellikle 35. haftadan sonra matürasyona ulaģır. Yapısı % 90 oranında lipidlerden oluģur; bunların da en önemlileri fosfatidilkolin ve fosfatidilgliseroldür. Sürfaktan proteinleri ise Sürfaktan protein (SP) A, SP-B, SP-C ve SP- D olarak adlandırılan apoproteinlerdir (52, 53, 54). Sürfaktan fosfolipidleri tip II pnömotositlerin endoplazmik retikulumunda sentezlenir, sonra golgi cisimciklerine transport edilerek küçük veziküllerin oluģturduğu lameller cisimcikler halinde salınır. Sürfaktanın ana görevi alveollerin yüzey gerilimini azaltarak atelektaziyi önlemektir. Sürfaktan yokluğunda, akciğerlerde yüzey gerilimi yaklaģık 70mN/m iken sürfaktan, bu gerilimi yaklaģık 1 mn/m ye indirir. Sürfaktan eksikliği durumunda küçük hava yolları kapanır, ilerleyici atelektazi geliģir ve gaz değiģimi bozulur, solunum yetmezliği geliģir (52, 54, 55). SP-A, sürfaktanın tübüler miyelin formasyonu için gereklidir ve yüzey etkinliğini azaltan inhibitörlere karģı sürfaktanın direncini arttırır. Kollajen-karbonhidrat bağlayan uçları lokal pulmoner immünolojik fonksiyonlardan sorumludur. Grup B Streptococcus, Staphylococcus aureus, Herpes simplex tip I gibi pek çok patojen ajana bağlanarak, bunların makrofajlar tarafından fagosite edilmelerini ve hava yolundan temizlenmelerini sağlar. Bu özelliği nedeniyle inflamatuvar mediyatör rolü de üstlenir (54, 56). SP-A eksikliğinin kronik akciğer hastalığı ile iliģkili olabileceği düģünülmektedir. SP-B, sürfaktan sentezinde, metabolizma ve iģlevlerinde önemli rolü vardır. SP- B nin eksikliğinde doğum sonrası kısa sürede ölümle sonuçlanan respiratuvar distres sendromu (RDS) geliģir. SP-C`nin iģlevi tam olarak anlaģılamamakla birlikte özellikle RDS de olduğu gibi düģük akciğer hacimlerinde sürfaktan stabilitesi ve dağılımının sağlanmasında rol oynadığı, viskoelastisiteyi düzenlediği tahmin edilmektedir (56, 57). SP-D, kollajen bağımlı C-tip lektin veya kollektin ailesinin üyesi olan büyük hidrofilik bir proteindir. SP-D, N-terminal ucundan bağlanmıģ üç adet 43kDa ağırlığında birimlerden oluģan homotrimerik bir proteindir. 4 adet trimerik alt grubu vardır. Her alt grup 4 farklı bölgeden oluģur. Kısa N-terminal bölge, göreceli olarak uzun kollajenöz 23

bölge, kısa peptid bağımlı amfipatik bölge ve C-terminal, C-tipi lektin karbonhidrat tanımlama bölgesinden (CRD) oluģur. 3 lü, 12 li ve daha fazla sayıda multimerler Ģeklinde de sentezlenebilir (58). ġekil 2.5. SP-D nin moleküler yapısı (a) SP-D nin trimeric ve dodecamer yapısının Ģematik yapısı (b) SP-D dodecamer, multimer yapısı ve gp-340 SP-D bağlayıcı protein (John Heuser, Washington University School of Medicine, St Louis, Missouri, USA). (59) Esas olarak tip II pnömositlerden salgılanmaktadır. Tip 2 pnömositlerin endoplazmik retikulumunda ve klara hücrelerinin sekretuvar granüllerinde bulunur. Bunun dıģında az miktarda gastrointestinal sistemde glandüler ve endotelyal hücrelerden, genitoüriner sistemden ve diğer sistemlerden de salgılanır (Tablo 2.9.) (60, 61) 24