Editörlerden Değerli Meslektaşlarımız, 19.sayıda aşağıdaki konuları ele aldık:

Sayı: 19 Akciğer Hastalığı ve/ veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon Bölüm 2 2 Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda (WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler: 5 Sistemik Sklerozlu Hastalarda Raynaud Fenomeni ve Dijital Ülser: Tedavi Yaklaşımı 16 23 İleri Evre PAH Hastasına Yaklaşım 37-TRA-01-Ekim-2014 Akciğer Damar Hastalıkları Derneği (ADHAD) Patent Duktus Arteriosus ve Pulmoner Hipertansiyon Tanılı Hastada Bosentanİloprost Tedavisinden Sonra Yapılan Transkateter Girişim 24 Mayıs-Eylül 2014 Editörlerden Değerli Meslektaşlarımız, 19.sayıda aşağıdaki konuları ele aldık: Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon (Bölüm II) Parankimal Akciğer hastalığı varlığında pulmoner hipertansiyonun araştırılması: Pulmoner hipertansiyon (PH) nedeniyle refere edilen hastaların değerlendirilmesinde parankimal akciğer hastalığının araştırılması rutin olmalıdır. Ayrıntılı bir anamnez sırasında kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH), interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve uyku-apnesini düşündürecek semptomlara yönelik sorular sorulmalıdır. İlk incelemeler solunum fonksiyon testleri [(spirometri, akciğer volümlerinin ölçülmesi ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO)]; istirahat, egzersiz ve noktürnal oksijen satürasyonu ölçümleri; akciğer grafisi; yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi; akciğer ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi; bağ dokusu hastalığını dışlamak için uygun serolojik incelemeler ve endike olduğu durumlarda polisomnografik incelemeyi içermelidir. Akciğer volümleri genellikle altta yatan PH ile korele değildir.1,2 Oysa, düşük bir DLCO (beklenen değerin <%40) PH varlığı için önemli bir ipucu olabilir.3 Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda (WSPH) Pediatrik PH ile ilgili Çalıştay Sonuçları- Özetler: Pulmoner hipertansiyon çocukluk yaşlarında nadir görülen fakat morbidite ve mortalitesi yüksek bir klinik tablodur. Etyolojisi, yeni doğan döneminde görülen Persistan Pulmoner Hipertansiyon (PPH) dışında en sık idiopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH) ve konjenital kalp hastalıklarına bağlı kazanılmış pulmoner arteriyel hypertansiyondur (APAH-DKH). Erişkinlerde görülen diğer etyolojik nedenler, çocuklarda çok nadir görülür, bu nedenle yeterince araştırma da yapılmamıştır. Hedef odaklı tedavi araştırmalarının da yetersiz olduğu görülmektedir. Ancak yeni tedavi protokolleri ve ilaçların, çocukluk çağı PAH hastalarında da etkili olduğu ve iyi sonuçlar verdiği izlenmektedir.1,2,3 Bu derleme yazısında, 2013 de Nice de toplanan V. Dünya PH Sempozyumu Pediatrik PAH Çalıştayında tartışılan ve önerilen görüşlerin paylaşılması amaçlanmıştır. Alt başlıklar; tanım, sınıflama, epidemiyoloji, etyoloji, tanı ve tedavi olarak planlanmış ve tablolar Türkçeleştirilerek sunulmuştur.4 Sistemik Sklerozlu Hastalarda Raynaud Fenomeni ve Dijital Ülser-TedvaviYaklaşımı: Sistemik sklerozda (SSk) dijital ülser (DU) en sık görülen klinik problemlerden birisidir ve önemli sonuçlara yol açabilir. Hastaların her yıl yaklaşık %30 unda DU görülmektedir ve ilk DU genellikle hastaların %75 inde Raynaud dışı ilk belirtiden sonra beş yıl içinde ortaya çıkmaktadır.1,2 SSk seyrinde DU uzun süren, iyileşmesi zor ve çok ağrılı bir komplikasyondur. Ortaya çıkan doku kaybı otoamputasyonla sonuçlanabilir, sık olarak el fonksiyonlarında bozulma ve yaşam kalitesinde kötüleşmeye yol açabilir.3 DU SSk hastalarında el ve/veya ayak parmaklarında, parmak ucunda veya ekstensör yüzlerde bazen de kalsinozis ile birlikte görülmektedir.1 Kronik DU zemininde enfeksiyon gelişmesi, gangren ve osteomiyelit oluşması, sürecin amputasyonla sonuçlanması nadir değildir.1 İngiltere de SSk merkezinde yapılan bir çalışmaya göre DU gelişen hastaların %38 inde ortalama 6 gün hastaneye yatırılma gereği ortaya çıkmış ve hastaların yaklaşık %1 inde amputasyon ya da otoamputasyon gözlenmiştir.5 İleri Evre PAH HastasınaYaklaşım: Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH) hastalarının tedavisinde son 10 yılda hastalığın patogenezine yönelik çalışmaların bilgimizi arttırması sonucu hastalığa özgü ilaçların geliştirilmesi ile daha başarılı olmaktayız. Son dönemde yayımlanan randomize çalışmaların metaanalizleri1 ve kayıt çalışmaları2 PAH a özgü ilaçların yaşam süresini uzattığını öngörmektedir. Ancak yine aynı çalışmalardan birçok hastada da yaşam süresinin henüz istenildiği kadar uzatılamadığını anlamaktayız. Pulmoner arteryel hipertansiyon hastalarında mortaliteyi öngördüren birçok faktör belirlenmiştir. Bunlar arasında cinsiyet, PAH tipi, eşlik eden hastalıkların varlığı, hastalığın derecesi, egzersiz kapasitesi ve pulmoner vasküler direnç, kalp debisi ve ortalama sağ atriyum basıncı gibi hemodinamik parametreleri sayabiliriz.2 İçlerinden hastalığın derecesi hem tedavi başlangıcında hem de tedaviye yanıtta en önemli öngördüren olarak görülmektedir. Akciğer Damar Hastalıkları Derneği (ADHAD) tanıtım yazısı için dernek başkanı Sayın Prof. Dr.H.Gül Öngen e ve olgu takdimi ile bizlere katkı sağlayan, İstanbul Mehmet Akif Ersoy Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi EAH Pediatrik Kardiyoloji bölümünden Sayın Doç.Dr. Alper Güzeltaş a teşekkür ederiz. Gelecek sayıda buluşmak üzere Saygılarımızla Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU (İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları), Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji) İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI Actelion un yayını olan PAH Bülteni 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır. Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95 *Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir. ISSN 1307-8348

2 Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon Bölüm 2 Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç Parankimal Akciğer Hastalığı Varlığında Pulmoner Hipertansiyonun Araştırılması Pulmoner hipertansiyon (PH) nedeniyle refere edilen hastaların değerlendirilmesinde parankimal akciğer hastalığının araştırılması rutin olmalıdır. Ayrıntılı bir anamnez sırasında kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH), interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve uyku-apnesini düşündürecek semptomlara yönelik sorular sorulmalıdır. İlk incelemeler solunum fonksiyon testleri [(spirometri, akciğer volümlerinin ölçülmesi ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO)]; istirahat, egzersiz ve noktürnal oksijen satürasyonu ölçümleri; akciğer grafisi; yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi; akciğer ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi; bağ dokusu hastalığını dışlamak için uygun serolojik incelemeler ve endike olduğu durumlarda polisomnografik incelemeyi içermelidir. Akciğer volümleri genellikle altta yatan PH ile korele değildir.1,2 Oysa düşük bir DLCO (beklenen değerin <%40) PH varlığı için önemli bir ipucu olabilir.3 Belirgin desatürasyon ve yürüme mesafesinin kısalığı ve kalp atım hızındaki düzelmenin düşük düzeyde olması da PH varlığına işaret edebilir. İkincisi basit bir ölçümdür, 6-dakika yürüme testi sonundaki kalp atım hızı ile 1-dakika dinlenme sonrasındaki atım hızının karşılaştırılmasıyla hesaplanır. Dakikada 13 atım düzeyinin altında kalan bir kalp atım hızı düzelmesinin idiopatik pulmoner fibrozisli (IPF li) hastalarda altta yatan PH ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.4 Beyin natriüretik peptid (BNP) ve pro-n terminal beyin natriuretik peptid (NT pro-bnp) gibi biyobelirteçler de altta yatan PH yı saptayabilir; ancak bunlar kalp yetmezliğinde de artabilmektedir.5 Pulmoner hipertansiyon taramasında Doppler ekokardiyografi en iyi yöntemdir, ancak parankimal akciğer hastalıklarında teknik güçlükleri vardır, KOAH başta olmak üzere ciddi akciğer parankim hastalıklarında yanlış sonuçlar verebilir.6 Ekokardiyografide PH şüphesi, altta yatan akciğer hastalığının tedavisi başlatıldıktan sonra sağ kalp kateterizasyonu (SKK) endikasyonunu getirir. Altta yatan hastalık uyku apne sendromu (OSAS) ise, 6-9 aylık bir süreyle sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP) tedavisini izleyen dönemde SKK yapılması uygun bir yaklaşımdır. Parankimal akciğer hastalığında PH araştırılmasında yardımcı olabilecek bir tarama algoritması şekilde gösterilmiştir. Uzun süreli veya "orantısız" dispne Toraks anjiyo BT ile pulmoner emboli dışlanmalı SFT 6-DYT PA çapı > ¾ 30 mm DLCO < %35 %FVC/ %DLCO > 1.5 (IAH) Desatürasyon < %88 Mesafe < 200-300 metre Nabız nızı düzelmesi < 13 atım/dakika Destekleyici bulgu B NT pro-bnp Transtorasik ekokardiyografi RVSP > 35 mm Hg TR > 2.5 m/s Sağ ventrikül dilatasyon veya disfonksiyonu SKK

3 Tedavi Üç ayrı yolağı (endotelin, nitrik oksit/guanilat siklaz ve prostasiklin) hedefleyen ilaçlarla PAH tedavisinde son yirmi yılda önemli gelişmeler sağlanmakla birlikte, grup 3 PH için günümüzde onaylanmış veya etkili bir tedavi bulunmamaktadır.7 Altta yatan akciğer hastalığının tedavisi önemlidir ve bu hastalarda yarardan çok zarara yol açabilecek PAHspesifik vazodilatörleri kullanmayı düşünmeden önce, alveoler oksijenasyonu iyileştirmek, V/Q dengesini düzeltmek ve altta yatan bronkospazmı tedavi etmek primer tedavi hedefleri olmalıdır. OSAS varlığında, kilo kaybı ve CPAP tedavisi önerilir. Ciddi OSAS da CPAP ile 4 aylık bir sürede tedavi öncesi başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında pulmoner vasküler basınçlarda ve pulmoner vasküler dirençte azalmalar gösterilmiştir.8 Cerrahi yöntemle kilo kaybının da obezite-hipoventilasyon sendromunda pulmoner hemodinamide belirgin iyileşme sağladığı belirtilmiştir.9 İAH ile birlikteki PH da günümüzde etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Az sayıdaki veri, sarkoidoz ve anekdot olarak pulmoner Langerhans hücre histiyositozu (PLCH) gibi hastalıklarda kortikosteroidlerin hemodinamide bir iyileşme sağladığını düşündürmektedir.10,11 Hemodinamik iyileşmelerin bu hastalıkların vaskülitik komponenti üzerindeki potansiyel bir etkiye bağlı olması mümkündür, çünkü genellikle buna eşlik eden bir radyolojik iyileşme görülmemektedir. Yeni ve günümüze kadarki en geniş kapsamlı bir çalışmada, PAH-spesifik tedavilerin PLCH ile birlikteki PH hemodinamisinde oksijenasyonu kötüleştirmeksizin etkili olduğu saptanmıştır. Selektif bir pulmoner vazodilatör olan inhale nitrik oksit (NO) KOAH ta pulmoner vasküler direnci ve egzersiz sırasındaki V/Q dengesizliğini düzeltebilir.13,14 Ancak, uygulaması zordur, toksik reaktif nitrojen ürünlerinin oluşmasını engellemek amacıyla NO nun hastaların almakta olduğu oksijen tedavisinden ayrı tutularak verilmesi gerekmektedir. Fosfodiesteraz 5 (PDE-5) inhibitörü sildenafil istirahat ve egzersize bağlı ortalama PA basıncında akut azalmaya ve egzersiz sırasında kalp debisinde artışa yol açar, fakat bu V/Q dengesizliğine yol açarak arteriyel oksijen basıncında (PaO2) belirgin azalmaya neden olur.15 Bununla birlikte PH sı olan KOAH lılarda sildenafilin uzun dönem yararı henüz gösterilememiştir. Pulmoner rehabilitasyona alınan ciddi KOAH ve ılımlı PAB artışı olan hastalarda sildenafil ile yapılan çift kör, randomize, kontrollü bir çalışmada, sildenafil bisiklet endurans testinde, 6-dakika yürüme mesafesinde ve yaşam kalitesinde bir iyileşme sağlamamıştır. Ancak, bu tedavinin arteriyel oksijenasyon üzerinde olumsuz bir etkisi de gösterilmemiştir.16 Benzer şekilde, KOAH ta küçük hasta gruplarında sildenafil kullanımı 6-dakika yürüme mesa- fesi, kardiyopulmoner testle ölçülen egzersiz toleransı ve manyetik rezonans görüntüleme ile ölçülen atım volümünde bir düzelme sağlamamıştır.17 Pulmoner hipertansiyon gelişmiş IPF hastalarında açık etiketli bir çalışmada haftalık sildenafil tedavisi 6-dakika yürüme mesafesinde iyileşme sağlamamıştır.18 Daha güncel bir randomize, plasebo kontrollü çalışmada PH varlığı belgelenmeyen IPF hastalarında sildenafil primer sonlanım noktası olan 6-dakika yürüme mesafesinde artış sağlamamış, ancak tedavi yanıtı olarak, plasebo ile karşılaştırıldığında ciddi IPF hastalarında dispne azalmış, oksijenasyon, DLCO ve yaşam kalitesinde düzelme sağlanmıştır.19 Randomize, kontrollü haftalık bir çalışmada, PH gelişen ağır veya çok ağır KOAH ta bosentan tedavisi 6-dakika yürüme mesafesi veya pulmoner hemodinamide bir iyileşme sağlamamıştır.20 Bosentan tedavisi alan hastalarda plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında alveolo-arteriyel oksijen gradiyent artışı ile PaO2 azalması ve yaşam kalitesinde bozulma görülmüştür.20 Benzer şekilde, Aries-3 çalışmasında, PH lı KOAH veya İAH da selektif endotelin reseptör antagonisti (ERA) ambrisentan 6-dakika yürüme meafesinde herhangi bir iyileşme sağlamamıştır.21 Ayrıca, PH lı IPF hastalarında ambrisentan ile başlanan faz 3 çalışma erken kesilmiş, çünkü klinik olarak etkinlik sağlanamamıştır.22 Yeni dual endotelin reseptör antagonisti masitentan ile yapılan bir prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 2 çalışmada masitentanın IPF hastalarındaki FVC azalmasında gecikmeye etkisi olmamıştır.23 İntravenöz prostasiklin analoglarının KOAH a eşlik eden PH hastalarında akut olarak ortalama PA basıncı, pulmoner vasküler direnç ve kardiyak debide iyileşme sağladığı gösterilmiştir.24 ERA lara benzer şekilde, prostasiklin analogları da PH lı KOAH ve İAH hastalarında V/Q dengesini kötüleştirebilmektedir.15, 25, 26 Bu ilaçlar ayrıca İAH olan bazı hastalarda pulmoner ödeme yol açabilmektedir, çünkü IPF, sarkoidoz, PLCH ve sistemik skleroz-iah olanlarda pulmoner veno-oklusiv hastalık tanımlanmıştır.27 İnhale prostasiklin analoglarının V/Q dengesizliği ve oksijenasyon üzerinde daha az olumsuz etkisi olabilir. Pulmoner hipertansiyon gelişmiş KOAH da (n=10) inhale iloprost ile akut dönemde daha iyi bir V/Q dengesi, azalmış alveolo-arteriyel oksijen gradiyantı ve daha uzun 6-dakika yürüme mesafesi sağlandığı gösterilmiştir.28 KOAH birlikteliğindeki PH tedavisinde iloprost kullanımının uzun dönem etkileri bilinmemektedir. Gelecek İçin Yönelimler Birçok parankimal akciğer hastalığında PH geliştiği giderek daha iyi anlaşılmaktadır. Akciğer hastalıklarında PH varlığı daha fazla fonksiyonel bozulmaya yol açar ve daha kötü

Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile İlişkili Pulmoner Hipertansiyon 4 prognozla birliktedir. PAH konusunda bir bilgi patlaması yaşanmaktayken, spesifik olarak grup 3 ve 5 PH ile ilgili araştırmalar azdır. Etkili ve onaylanmış tedaviler grup 1 e duyulan ilgiyi arttırmaktadır. Akciğer hastalığı varlığında PH genellikle altta yatan bir parankim hastalığının gölgesinde kalan, varlığı farkedilmemiş veya pekiyi anlaşılamamış ikincil bir tablodur. Oysa KOAH ın dünya genelinde yaklaşık 6- milyon prevalansı olan bir hastalık olduğunu düşünürsek ve en düşük olasılıkla bu hastaların %1 inde PH prevalansı olduğunu kabul edersek, en azından 60.000 KOAH ilişkili PH hastası olduğunu düşünmemiz gerekir. Diğer yandan dünya genelinde varsayılan IPF prevalansı 200.000 dolayındadır, en düşük olasılıkla bu hastaların %10 unda PH prevalansı olduğunu kabul edersek, bu IPF ye eşlik eden en az 20.000 PH hastası anlamına gelmektedir. İşte bu sayılar akciğer hastalıklarına bağlı PH nın öneminin altını çizmektedir, çünkü grup 3 PH içindeki hastalıkların en yaygın bu iki formunun toplam prevalansına dayanılarak yapılacak bir hesaba göre getireceği yük, grup 1 PAH kaynaklı olan yükten çok daha fazla olduğu anlamına gelmektedir. Akciğer hastalıklarına bağlı PH nın prevalans ve patogenezinin daha iyi anlaşılacağı araştırmalar gerekmektedir. Hangi hastaların, ne zaman ve hangi yöntemle taranması gerektiği bilinmemektedir. Pulmoner vasküler tutulumu hangi hemodinamik parametrelerin ve hangi eşik noktalarının en iyi belirlediği ve en önemlisi tedavinin rolü henüz yanıtı olmayan sorulardır. PAH spesifik tedavileri destekleyecek yeterli araştırmaların olmadığı günümüzde bazen ampirik tedaviler uygulanmaktadır. Bu durum, özellikle pulmoner basınçları çok yüksek ve hemodinamik dekompensasyon bulguları olan hastalarda uygun bir yaklaşım gibi görülebilir. Tartışmaya açık olan bu konu günümüzde az sayıda hastaya veya küçük çaplı araştırmalara dayanan destekleyici bulgulara dayanılarak fizyopatolojik açıdan mantıklı görünen, ancak yararlı olduğu kanıtlanamayan veya hatta yarardan çok zarar verdiği görülen uygulamalar olarak değerlendirilmelidir. Kaynaklar 1. Thabut G, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005;7(5):1531 6. 2. Nathan SD, et al. Pulmonary hypertension and pulmonary function testing in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131: 657 63. 3. Lettieri CJ, et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;9(3):746 52. 4. Swigris JJ, et al. Heart rate recovery after 6MWT predicts pulmonary hypertension in patients with IPF. Respirology 2011; 16:439 45. 5. Song JW, et al. Echocardiography and brain natriuretic peptide as prognostic indicators in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2009;103:180 6. 6. Arcasoy SM, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:735 40. 7. Humbert M, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004;351:1425 36. 8. Sajkov D, et al. Continuous positive airway pressure treatment improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: 152 8. 9. Sugerman HJ, et al. Hemodynamic dysfunction in obesity hypoventilation syndrome and the effects of treatment with surgically induced weight loss. Ann Surg 1988;207: 604 13. 10. Nunes H, et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis. Thorax 2006;61:68 74. 11. Gluskowski J, et al. Effects of corticosteroid treatment on pulmonary haemodynamics in patients with sarcoidosis. Eur Respir J 1990;3:403 7.. Le Pavec J, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis-associated pulmonary hypertension: clinical characteristics and impact of pulmonary arterial hypertension therapies. Chest 20;142:1150 7. 13. Vonbank K, et al. Controlled prospective randomised trial on the effects on pulmonary haemodynamics of the ambulatory long term use of nitric oxide and oxygen in patients with severe COPD. Thorax 2003;58:289 93. 14. Roger N, et al. Nitric oxide inhalation during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:800 6. 15. Blanco I, et al. Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:270 8. 16. Blanco I, et al. Sildenafil to improve respiratory rehabilitation outcomes in COPD: a controlled trial. Eur Respir J 2013;42:982 92. 17. Rietema H, et al. Sildenafil treatment in COPD does not affect stroke volume or exercise capacity. Eur Respir J 2008;31:759 64. 18. Collard HR, et al. Sildenafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131:897 9. 19. Zisman DA, et al. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010;363:620 8. 20. Stolz D, et al. A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD. Eur Respir J 2008;32:619 28. 21. Badesch DB, et al. Aries-3: ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension. Cardiovasc Ther 20;30:93 9. 22. Raghu G, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013;158(9):641 9. 23. Raghu G, et al. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled music trial. Eur Respir J 2013;42:1622 32. 24. Naeije R, et al. Reduction in pulmonary hypertension by prostaglandin E1 in decompensated chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1982;5:1 5. 25. Archer SL, et al. A placebocontrolled trial of prostacyclin in acute respiratory failure in COPD. Chest 1996;109:750 5. 26. Ghofrani HA, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension:a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:895 900. 27. Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev Respir Med 2011;5(2):179 89. 28. Dernaika TA, et al. Iloprost improves gas exchange and exercise tolerance in patients with pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2010;79:377 82.

5 Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda (WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler: Prof. Dr. Rana Olguntürk Pulmoner hipertansiyon çocukluk yaşlarında nadir görülen fakat morbidite ve mortalitesi yüksek bir klinik tablodur. Etyolojisi, yeni doğan döneminde görülen Persistan Pulmoner Hipertansiyon (PPH) dışında en sık idiopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH) ve konjenital kalp hastalıklarına bağlı kazanılmış pulmoner arteriyel hypertansiyondur (APAH-DKH). Erişkinlerde görülen diğer etyolojik nedenler, çocuklarda çok nadir görülür, bu nedenle yeterince araştırma da yapılmamıştır. Hedef odaklı tedavi araştırmalarının da yetersiz olduğu görülmektedir. Ancak yeni tedavi protokolleri ve ilaçların, çocukluk çağı PAH hastalarında da etkili olduğu ve iyi sonuçlar verdiği izlenmektedi.1-3 Bu derleme yazısında, 2013 de Nice de toplanan V. Dünya PH Sempozyumu Pediatrik PAH Çalıştayında tartışılan ve önerilen görüşlerin paylaşılması amaçlanmıştır. Alt başlıklar; tanım, sınıflama, epidemiyoloji, etyoloji, tanı ve tedavi olarak planlanmış ve tablolar Türkçeleştirilerek sunulmuştur.4 Tanım: Pulmoner hipertansiyon ortalama PA basıncının 25 mmhg den yüksek olmasıdır, bu tanımın içinde pulmoner vasküler rezistans (PVR) yoktur. Çocuklarda yeni doğan döneminde yüksek olan PAP (PAB veya PAP=Pulmoner Arter Basıncı), iki ay içinde erişkin düzeyine iner. Üç aydan sonra 25 mm Hg ve üzerindeki PAP PH olarak değerlendirilir. PVR, çocukluk PH sında özellikle doğuştan kalp hastalığı (DKH) olan çocuklarda ameliyat şansı yönünden kritik önem taşır. Basınç ve rezistans yüksekliğinin akut vazodilatasyon testine (AVT) yanıtı da bu kararda etkilidir. AVT üç nedenle uygulanabilir:4 IPAH hastalarında 1- Kalsiyum kanal blokerleri (KKB) tedavisine karar vermek amacı ile; 2- APAH-DKH da operasyona karar vermek amacı ile; 3- Hastanın uzun dönem prognozunu öngörmek amacı ile. Çocuklarda AVT için önerilen ilaçlarla ilgili bir fikir birliği olmamakla birlikte imkan varsa inhale nitrik oksit in uygulanması (doz: 20-80 ppm) önerilmektedir.3,5-7 Teste pozitif yanıt modifiye Barst kriterlerine göre, ortalama pulmoner arter basıncı (PAPm) %20 düşmeli, kardiyak debi normal veya aynı düzeyde kalmalı, pulmoner rezistansın (PVR) sistemik rezistansa (SVR) oranı düşmeli veya değişmemelidir. AVT ye pozitif yanıt veren IPAH hastalarının KKB lerine yanıt vermesi beklenir.8 Erişkinlerde kullanılan Sitbon kriterleri ile ilgili olarak yapılmış çocuk araştırmaları ve uzun süreli KKB kullanımına verilecek yanıt ile ilgili çalışma yoktur.9 Her iki kriterinde (Barst ve Sitbon) her birinin IPAH hastalarında çocuklar ve erişkinler için prediktif değeri olduğu kabul edilmektedir.10 DKH olan çocuklarda operabilite veya uzun dönem yaşam beklentisi öngörmede kullanılacak AVT protokol ve kriterleri kanıtlanmamıştır. Bir çok retrospektif çalışmada operabilite kriteri için PVR/SVR oranı değerlendirilmiştir,11, ancak Tablo I. PH Sınıflaması 2013 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon 1.1 Idiyopatik PAH 1.2 Kalıtsal PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Bilinmeyen 1.3 İlaç ve toksin kaynaklı 1.4 Eşlik eden: 1.4.1 Bağ dokusu hastalığı 1.4.2 HIV enfeksiyonu 1.4.3 Portal hipertansiyon 1.4.4 Doğumsal Kalp Hastalıkları 1.4.5 Şistosomiyazis 1 Pulmoner veno-okluziv hastalık ve/veya pulmoner kapiller hemanjiomatosis 1 Yeni doğanın Persistan pulmoner hipertansiyonu (PPHN) 2. Sol kalp hastalıklarına bağlı pulmoner hipertansiyon 2.1 Sol ventrikül sistolik disfonksiyonu 2.2 Sol ventrikül diastolik disfonksiyonu 2.3 Valvuler hastalık 2.4 Doğumsal/kazanılmış sol kalp giriş/çıkış yolu obstrüksiyonu ve doğumsal kardiyomiyopatiler 2.4.1 Pulmoner ven stenozu 2.4.2 Kor Triatriyatum 2.4.3 Supravalvüler Ring 2.4.4 Mitral Stenozu 2.4.5 Aortik stenoz (valvüler, subvalvüler, supravalvüler) 2.4.6 Aort Koarktasyonu 3. Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyon 3.1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 3.2 İnterstisyel akciğer hastalığı 3.3 Miks restriktif ve obstrüktif patern gösteren diğer akciğer hastalıkları 3.4 Uykuda solunum bozuklukları 3.5 Alveoler hipoventilasyon bozuklukları 3.6 Kronik yüksek irtifa maruziyeti 3.7 Gelişimsel akciğer hastalıkları 4. Kronik trombo embolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) 5. Belirsiz çok faktörlü mekanizmalara bağlı pulmoner hipertansiyon 5.1 Hematolojik bozukluklar: kronik hemolitik anemi, miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi 5.2 Sistemik bozukluklar: sarkoidoz, pulmoner histiyositoz, lenfanjiyolemomiyomatozis 5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastalığı, Gaucher hastalığı, tiroid bozuklukları 5.4 Diğer: tümöral obstrüksiyon, fibröz mediastinit, kronik renal yetmezlik, segmental PH

6 Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda (WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler: PAPm, PVR indeks veya PVR/SVR oranının operabilite kriteri ve uzun dönem yaşam beklentisi konusunda kriter olabileceği kanıtlanmamıştır. Cerrahi şansını değerlendirmede hemodinamik ve klinik bulgular birlikte değerlendirilmektedir. Dördüncü grupta tromboembolik PH vardır. Çocuklarda nadir görülmekle birlikte erken tanı konulması hastalığın tedavisini başarılı kılabilir. Tanı algoritması içinde kesinlikle dışlanması gereken bir hastalıktır. Sınıflama: Beşinci gruba segmenter PH eklenmiştir. Bu grup içine pulmoner atrezi, aorta pulmoner kollateral arterler, PA dallarının stenozu veya yokluğu ve periferik pulmoner stenoz tipleri girer. Dana Point sınıflamasının bir modifikasyonu olarak Nice sınıflaması pediatrik yaş grubundaki bazı bozuklukları daha ön plana çıkarmıştır (Tablo 1).13 Güncellenmiş Nice sınıflamasında özellikle pediatrik yaş grubunda başlayıp erişkin yaşlara kadar yaşama şansı bulan hastaların pediatrik kliniklerden erişkin kliniklerine geçişini kolaylaştırmak, pediatrik sınıflama sistemlerini geliştirmek, hastaların fenotiplerini netleştirmek, nedenler ve patobiyolojik nedenler üzerinde çalışmak, fenotip ve tedavi cevapları arasındaki ilişkileri saptamak açısından yapılması gerekenler ön plana çıkarılmak istenmiştir. Nice sınıflamasında genetik faktörlere ekleme yapılmıştır. Yeni tanımlanan mutasyonlar dikkate alınmıştır. Yeni doğanın PPH nu anatomik, fizyolojik ve klinik özellikleri tedavi uygulama ve yanıtları ile farklı ve özgün bir hastalık olması nedeni ile ayrı bir alt kategori olarak yerleştirilmiştir. Güncellenmiş bu sınıflamada PH ile birlikte olan DKH nın sınıflamasında da değişiklik yapılmıştır (Tablo 3). Burada dört tip tanımlanmıştır. Birinci tip; klasik arteriyel ansaturasyon ve sağdan sola şantla seyreden Eisenmenger Sendromu, ikincisi;opere edilmiş veya edilmemiş soldan sağa şantlar,üçüncü tip; küçük deliklerle birlikte PAH ki bu tipte birliktelik raslantısaldır, PAH seyri IPAH a benzer. Dördüncü grup da ise opere edilmiş fakat pulmoner hipertansiyonu devam eden veya artan hastalar vardır. Bu arada çalışma grubu pulmoner vasküler hastalığın gelişebileceği ama kriterlerin PH için yeterli olmadığı bir grup hastanın varlığını da kabul etmektedir. Bu hastalıklar tek ventrikül nedeni ile Glenn veya Fontan şantı yapılmış hastalardır, bunlarda PAPm 25 mmhg den yüksek olmamakla birlikte PVH riski vardır. Epidemiyoloji: İkinci grup hastalıklar arasına doğuştan veya kazanılmış sol kalp giriş ve çıkış yolu darlıkları eklenmiştir (Tablo 1). Üçüncü gruba gelişimsel akciğer hastalıkları eklenmiştir, çünkü akciğer vasküler yapısındaki gelişimsel bozuklukların PH patogenezinde etkili oldukları bilinmektedir (Tablo 2). Bu hastalıklar yeni doğan döneminde ölüme neden olabilecek ciddi problemlerdir. Daha sonrada ağır PH tablosu ile karşımıza çıkabilirler, erken ve uygun tedavi başlanması için erken değerlendirilip tanı konulmalıdır. Tablo 2. PH ile ilişkili Gelişimsel Akciğer Hastalıkları t,pokfojubm EJBGSBHNB IFSOJTJ t #SPOLPQVMNPOFS EJTQMB[J t "MWFPMFS LBQJMMFS EJTQMB[J ",% t ",% JMF CJSMJLUF WFOMFSJO BOPNBMJTJ t "LDJþFS IJQPQMB[JTJ iqsjnfsw ZB EB itflpoefsw t 4VSGBLUBO QSPUFJO BOPNBMJMFSJ Surfaktan protein B (SPB) eksikliği SPC eksikliği ATP-binding cassette A3 mutasyonu Thyroid transcription factor 1/Nkx2.1 homeobox mutasyonu t 1VMNPOFS JOUFSTUJTZFM HMJLPKFOPTJT t 1VMNPOFS BMWFPMFS QSPUFJOP[JT Pediatrik nüfusta PH nın gerçek insidans ve prevalansı bilinmemektedir. Son yapılan kayıt çalışmaları tahmini insidans ve prevalans değerlerini bildirmektedir. Örneğin Hollanda - da yılda bir milyon çocukta 63.7 olgu bildirilmiştir. Yıllık APAH-DKH=2.2, IPAH=0.7 olgu/milyon olarak saptanmıştır. APAH-DKH prevalansı 15.6, yeni doğan PPH 30.1, geçici PH-DKH ise 21.9 olgu/milyon bulunmuştur.14 İngilterede de IPAH insidansı 0.48, prevalansı 2.1 olgu/milyon saptanmıştır.11,15 IPAH hastalarında ortalama yaşam beklentisi çocuk ve erişkinlerde birbirine çok yakın bulunmuştur, çocuklarda 4., erişkinde 3.14 yıldır.16 Spesifik PAH ilaçlarının kullanımından sonra pediatrik PAH hastalarında yaşam süresi giderek artmaktadır. U.S. REVEAL çalışmasında (çocuk-erişkin) 1, 3, 5 yıllık yaşam oranları Tablo 3. APAH Klinik Sınıflaması - 2013 1. Eisenmenger Sendromu 2. Sol Sağ şantlar 1. Opere edilebilir 2. Opere edilemez 3. PAH ile birlikte tesadüfen saptanan DKH 4. Post - operatif PAH 5. Fontan, Glenn

7 Tablo 4. Yaşa Göre Pediatrik Fonksiyonel Sırıflandırma 0-6 AY ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA t '4 * "TFNQUPNBUJL CàZàNF WF HFMJāNFTJ OPSNBM m[jltfm aktivitede kısıtlanma yok. Baş kontrolünü kazanması ve vücut tonus artışı 3. aya kadar tamamlanır. Dönmeye başlar ve oturtmak için çekildiğinde baş kontrolünü sağlar. Destekli oturur. t '4 ** 'J[JLTFM BLUJWJUFEF IBmG L T UMBONB IBmG EJTQOF WF ZPSHVOMVL mevcut. Fiziksel gelişim basamaklarında geriye düşme. İstirahat halinde huzurludur. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda büyür. t '4 ***B 'J[JLTFM BLUJWJUFEF CFMJSHJO L T UMBONB Bā S ZPSHVOMVL NFWDVU Kazanılmış fiziksel aktivitelerde gerileme mevcut. Sakindir ve sık uyku ihtiyacı olur. İstirahat halinde huzurludur. Sıradan aktivetelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkop ve/veya presenkopa neden oluyor. Büyüme risk altında. İştahı zayıf. Aşırı tıbbi bakım ihtiyacı gösteriyor. t '4 ***C #àzànf DJEEJ SJTL BMU OEB MāUBI [BZ G &L CFTMFONFZF JIUJZBÎ var. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkopa neden oluyor. Ek olarak sınıf IIIa'nın özellikleri mevcuttur. t '4 *7 "ā S EJTQOF ZPSHVOMVL WFZB TFOLPQ PMNBEBO IFSIBOHJ CJS fiziksel aktiviteyi yapamıyor ve ailesi ile aktiviteler yapamıyor. Senkop ve/veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf lll'ün özellikleri mevcuttur. 6 AY-1 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONLER SINIFLAMA t '4 * "TFNQUPNBUJL LFOEJ CàZàNF FþSJTJ EPþSVMUVTVOEB CàZàS fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yoktur. Hareketli, oturan, yakalama refleksi olan, oturmaya başlayan, emekleyen ve oynayan bebeklerdir. t '4 ** 'J[JLTFM BLUJWJUFEF IBmG L T UMBONB PZOBSLFO CFMJSHJO EJTQOF ve yorgunluk mevcut. Fiziksel gelişim basamaklarında geriye düşme. İstirahat halinde huzurludur. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda büyür. t '4 ***B 'J[JLTFM BLUJWJUFEF CFMJSHJO L T UMBONB NFWDVU,B[BO MN ā fiziksel aktivitelerde gerileme. Emeklemede duraksama olur. Sakindir ve sık uyku ihtiyacı olur. Kararsız ve çekingendir. İstirahat halinde huzurludur. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkop ve/veya presenkopa neden oluyor. Büyüme tehdidi mevcut. İştahı zayıf. Aşırı tıbbi bakım ihtiyacı gösteriyor. t '4 ***C #àzànf DJEEJ SJTL BMU OEB MāUBI [BZ G &L CFTMFONFZF JIUJZBÎ var. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkopa neden oluyor. Ek olarak sınıf IIIa'nın özellikleri mevcuttur. t '4 ***C #àzànf DJEEJ SJTL BMU OEB ĀāUBI [BZ G &L CFTMFONFZF JIUJZBÎ var. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkopa neden oluyor. Ek olarak sınıf llla'nın özellikleri mevcuttur. t '4 *7 "ā S EJTQOF ZPSHVOMVL WFZB TFOLPQ PMNBEBO IFSIBOHJ CJS fiziksel aktiviteyi yapamıyor ve ailesi ile aktiviteler yapamıyor. Senkop ve/veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf lll'ün özellikleri mevcuttur. 2-5 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA t '4 * "TFNQUPNBUJL CàZàNFTJ OPSNBM LSFā WFZB PLVMB LBU M N düzenli, fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yok, sınıf arkadaşları ile spor yapıyor. t '4 ** 'J[JLTFM BLUJWJUFEF IBmG L T UMBONB T O G BSLBEBāMBS JMF PZOBSLFO belirgin dispne ve yorgunluk mevcut. İstirahat halinde rahattır. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda büyür. Kreş veya okula katılımı normalin %75'i kadardır. Göğüs ağrısı yoktur. t '4 ***B 'J[JLTFM BLUJWJUFEF CFMJSHJO L T UMBONB NFWDVU,B[BO MN ā fiziksel aktivitelerde gerileme. Arkadaşlarıyla oynamaya isteksizdir ve merdivenleri tırmanmaz. Kararsız ve çekingendir. İstirahat halinde rahattır. Giyinme gibi sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkop ve/veya presenkopa veya göğüs ağrısına neden oluyor. Kreşe veya okula katılımı %50'nin altındadır. t '4 ***C,SFāF WFZB PLVMB HJEFNFTF EF FWEF IBSFLFUMJ 5FLFSMFLMJ sandalye ev dışındaki ortamlarda gerekiyor. Büyüme risk altındadır. İştahı zayıf. Ek beslenmeye ihtiyaç var. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk, senkop veya göğüs ağrısına neden oluyor. Ek olarak sınıf IIIa'nın özellikleri mevcuttur. t '4 *7 "ā S EJTQOF ZPSHVOMVL TFOLPQ WFZB HÚþàT BþS T PMNBEBO herhangi bir fiziksel aktiviteyi yapamaz ve okula gidermez, tekerlekli sandalyeye bağımlıdır, arkadaşlarıyla görüşemez. Senkop ve/veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf III'ün özellikleri mevcuttur. 5-16 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA t '4 * "TFNQUPNBUJL LFOEJ CàZàNF FþSJTJ EPþSVMUVTVOEB CàZàS fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yok, sınıf arkadaşları ile spor yapıyor. t '4 ** 'J[JLTFM BLUJWJUFEF IBmG L T UMBONB T O G BSLBEBāMBS JMF PZOBSLFO belirgin dispne ve yorgunluk mevcut. İstirahat halinde rahattır. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda büyür. Okula katılımı normalin %75'i kadardır. Göğüs ağrısı yoktur. t '4 *7 "ā S EJTQOF ZPSHVOMVL WFZB TFOLPQ PMNBEBO IFSIBOHJ CJS fiziksel aktiviteyi yapamıyor ve ailesi ile aktiviteler yapamıyor. Senkop ve/veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf lll'ün özellikleri mevcuttur. t '4 ***B 'J[JLTFM BLUJWJUFEF CFMJSHJO L T UMBONB NFWDVU 4QPSB FþJMJN yoktur. İstirahat halinde rahattır. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk, nefes darlığı senkop veya göğüs ağrısına neden oluyor. Okul katılımı %50'nin altındadır. 1-2 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA t '4 ***C 0LVMB HJEFNFTF EF FWEF IBSFLFUMJ WF BSLBEBāMBS ZMB görüşüyor. Tekerlekli sandalye ev dışındaki ortamlarda gerekiyor. Büyüme risk altındadır. İştahı zayıf. Ek beslenmeye ihtiyaç var. Giyinmek gibi sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk, nefes darlığı, senkop ve/veya presenkop veya göğüs ağrısına neden oluyor. Ek olarak sınıf llla'nın özellikleri mevcuttur. t '4 * "TFNQUPNBUJL LFOEJ CàZàNF FþSJTJ EPþSVMUVTVOEB CàZàS fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yoktur. Ayakta duran, yürümeye başlayan/yürüyen, tırmanan çocuklardır. t '4 ** 'J[JLTFM BLUJWJUFEF IBmG L T UMBONB PZOBSLFO CFMJSHJO EJTQOF WF yorgunluk mevcut. Fiziksel gelişim basamaklarında geriye düşme. İstirahat halinde huzurludur. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda büyür. t '4 ***B 'J[JLTFM BLUJWJUFEF CFMJSHJO L T UMBONB NFWDVU,B[BO MN ā fiziksel aktivitelerde gerileme. Oynamaya isteksiz. Sakindir ve sık uyku ihtiyacı olur. Kararsız ve çekingendir. İstirahat halinde huzurludur. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkop ve/ veya presenkopa neden oluyor. Büyüme risk altındadır. İştahı zayıf. t '4 *7 "ā S EJTQOF ZPSHVOMVL TFOLPQ WFZB HÚþàT BþS T PMNBEBO herhangi bir fiziksel aktiviteyi yapamaz ve okula gidermez, tekerlekli sandalyeye bağımlıdır, arkadaşlarıyla aktiviteler yapamıyor. Senkop ve/ veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf III'ün özellikleri mevcuttur.

8 Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda (WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler: sırasıyla %96±4, %84±5 ve %74±6 olarak saptanmıştır. Beş yıllık yaşam oranları IPAH ve APAH-DKH hastalarında fark göstermemektedir.17 Genel olarak PAH hastalarında yaşam süreleri uzamış ise de ameliyat olmuş DKH ve pulmonervasküler hastalık (PVH) gelişmiş hastalarda mortalite riski hala yüksektir. Tanı: Etyoloji: Tedavi Hedefleri ve Önerilen Tedaviler: Çocuk PH hastalarının kayıtlarının tutulmaya başlamasıyla etyolojik faktörler ve yaşam süreleri incelenebilmiştir. Tüm kayıtlarda (TOPP ve REVEAL) IPAH, HPAH ve APAH-DKH çocuklardaki başlıca pulmoner hipertansiyon nedeni olarak görülmüştür. TOPP kayıt sisteminde bağ dokusu hastalıklarına bağlı PAH son derece nadirdir. Akciğer patolojilerine bağlı PAH nisbeten daha fazladır. Kronik embolik akciğer hastalığı ise yalnız 3 olguda bildirilmiştir. Kromozom anomalileri arasında en sık saptanan Down sendromudur. Bu hastalıkta PH nedeni birçok sisteme bağlı olabilir (kalp, akciğerler, hematolojik nedenler). Pediatrik PH hastalarında kanıta dayalı tedavi protokolleri ve tedavi sonucunu değerlendirebilecek sonlanım hedefleri yetersiz veya yoktur. Genellikle erişkinlerdeki protokoller örnek alınarak uygulama yapılsa da çocuklarla erişkinler arasında önemli farklılıklar olduğu bilinmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) fonksiyonel sınıflaması çocuklarda da risk sınıflaması ve sonlanım noktaları hakkında fikir verebilir. Çocuklar ve bebeklerle ilgili, kanıtlanmış fonksiyonel sınıflama parametreleri tanımlanmamıştır. 2011 yılında Panama toplantısında çocuklar için kullanılabilecek bir sınıflama önerilmiştir (Tablo 4 ).(20) Pediatrik PAH tedavisinde düşük mortalite riski olanlarla olmayanlarda farklı yaklaşım uygulanmalıdır. Erişkinlerde olduğu gibi, sağ ventrikül yetmezliğinin olması, semptom- Çocuklarda PH tanısı için sistemik bir algoritma tanımlanmamıştır. Genel olarak kayıt sistemleri incelendiğinde birçok PH lı çocuğun tam bir tanısal değerlendirmeden geçmediği görülebilir.18,19 Şekil 1. Çocuklarda semptom ve bulguların prognostik değeri ve tedavi hedefi 23 Prognostik Başlangıç Tedavi Etkisi Senkop - - Kilo? WHO-FS Klinik Anlamlılık Klinik Çalışma Sonlanım Noktası Tedavi Hedefi? - Hemodinami PVR? - CI? - RAP? - mpap/spap? - A. Vazoreaktivite? - NT-proBNP/BNP? - - 6 DYT - - (?) Ekokardiyografi Çocuklar için yeterli veri yok KPET Çocuklar için yeterli veri yok MRI Çocuklar için yeterli veri yok

9 ların ilerleyici olması, fonksiyonel sınıf 3 veya 4 olması ve yüksek BNP değerleri mortalite riskinin yüksek olduğunu gösterir (Tablo 5,6). Çocuklarda büyümenin duraklaması veya geri olması yüksek risk faktörü olarak kabul edilir.15,17 Hemodinamik parametrelerin bozulması da yüksek risk faktörlerindendir. Pulmoner arter basıncının, sistemik arter basıncına oranı, sağ atrium basıncının 10 mmhg dan, PVR indeksinin 20 WÜ den yüksek olması risk faktörüdür.16,21 Altı dakika yürüme testinin (6 DYT) yaşam süresi ile ilişkisi gösterilememiştir.1,15,22 Seri şekilde yapılan sağ kalp kateterizasyonları (SKK) çocuk PH takibinde yararlıdır, AVT nin de yaşam süresi ile korelasyonu gösterilmiştir.8,10,17 Tekrarlanan SKK endikasyonları, kliniğin kötüleşmesi tedavinin etkinliğini belirleme, akciğer nakline hazırlama ve prognoz tahmini gibi endikasyonlardır. SKK deneyimli merkezlerde yapılmalıdır, çünkü pulmoner Şekil 2 Pediatrik hastalarda risk belirleyici faktörler 23 Düşük Risk Risk Tanımı Yüksek Risk Hayır Klinik olarak RV yetmezliği Evet Hayır Semptomların ilerlemesi Evet Hayır Senkop Evet Büyüme / Gelişme Gelişme geriliği WHO FS BNP / NT probnp Hemodinamik Bulgular III, IV I, II Asgari yükselme CI > 3 L/dk/m2 mpap / msap < 0.75 Vazoreaktivite Ciddi yüksek, yükseliyor CI > 2.5 L/dk/m2 mpap / msap < 0.75 yükseliyor RAp > 10 mmhg PVRI > 20 WU /m2 Ciddi RV disfonksiyonu, Perikardiyal effüzyon Ekokardiyografi Şekil 3: IPAH/FPAH Tedavi Algoritması WSPH 2013 AVT Genel Yaklaşımlar ve > 1 yaş negatif Düşük Risk Oral KKB İyileşme var Reaktivite var Oral KKB devam Hayır ERA ya da PDE-5i iloprost (inh) Treprostini (inh) Yeniden değerlendir ve erken kombinasyonu düşün Yüksek Risk Epoprostenol ya da Treprostinil (IV/SC) Erken kombinasyonu düşün Atrial septosomi Akc Trans.

10 Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda (WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler: hipertansif kriz çok önemli bir komplikasyondur ve acilen müdahale gerekir. değerlendirilmesi yapıldıktan sonra AVT yapılmalı, tedavi sonra planlanmalıdır. Prognozu öngörme ve hastayı izlemede noninvaziv testlerin de önemli katkısı vardır. Bunlardan pediatrik fonksiyonel sınıfın belirlenmesi, ekokardiyografik parametreler, sistolik/ diyastolik zaman parametreleri,22 doku Doppler indeksleri, eksentrisite indeksi,23,24,25 triküspit anüler hareketi (TAPSE)26 ve perikart effüzyonun aptanması önemlidir. Günlük aktivite ve efor kapasitesi de değerlendirilmelidir. Kardiyopulmoner egzersiz testi ile ilgili pediatrik referans değerlerinin prognoz ile korelasyonu için ileri araştırmalara gerek vardır. Manyetik rezonans değerlendirmeleri ile ilgili çalışmalar ümit vericidir.27 Çocuklarda AVT pozitif ise kalsiyum kanal blokerleri (KKB) tedavisi başlanabilir. Amlodipin, nifedipin veya diltiazem kullanılabilir.8 Bebeklerde bu ilaçların negatif inotrop etkileri nedeni ile kullanılmaması gerekir. Eğer çocukta KKB tedavisine yanıt iyi ise devam edilebilir, bozulma olursa ek tedavi veya yeni ilaç tedavisi başlanabilir. (Şekil 3). Pediatrik risk faktörlerinin sınıflaması da erişkinlerle benzer şekildedir (Şekil1, 2). Çocukluk çağı PH da prognoz, yeni gelişen ilaçlar nedeni ile son 10 yıla göre oldukça iyileşme göstermiştir. Ancak uygulanan tedavi protokolleri, erişkin çalışmaları ve deneyimlerinin sonuçlarına göre planlanmış ve uygulanmıştır, bu konuda pediatrik klinik çalışmalara gerek vardır. Pediatrik ilaç tedavi algoritması ile ilgili olarak 2013 WSPH bir konsensus sağlamıştır, ancak buradaki öneriler uzman görüşlerine dayalı önerilerdir (Şekil 3,4). Çocuklardaki tedavinin amacı, çocuğun normal yaşam aktivitesini sürdürebileceği, kendini sınırlamayacağı bir yaşam kalitesi sağlamaktır. Nice sempozyumunda önerilen bu algoritma 2009 da erişkinler için kabul edilen algoritma esas alınarak uzman görüşleri eklenerek hazırlanmıştır. Genel tedaviler (oksijen, diüretik, digital, antikoagulanlar) her hasta için durumuna göre uygulanmalıdır. Hastanın tam bir PH Vazoreaktivite testi negatif olan ve düşük risk grubunda olan bir çocukta tercih edilen tedavi endotelin reseptör antagonisti (bosentan, ambrisentan) veya fosfodiesteraz 5 (PDE5) inhibitörüdür (sildenafil, tadalafil). Tedavi denenmemiş 1-17 yaş PH hastası çocuklarda monoterapi olarak sildenafil in denendiği STARTS-1 ve STARTS-2 çalışmaları28 WSPH toplantısında aktif olarak tartışılmıştır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, hiç tedavi almamış çocuklarda PAH tedavisi olarak sildenafil monoterapisi 18 hafta uygulanmış bir çalışmadır. Çocuklar dört gruba ayrılmış; 1.grup düşük doz (10 mg), 2. grup orta (10-40 mg), 3. grup yüksek (20-80 mg) doz veya plaseboyu günde 3 doz almışlardır. Sonuçlara bakıldığında zirvevo2, fonksiyonel kapasite ve PVR orta ve yüksek doz tedavide düzelme göstermiş, PAB orta dozda düşmüştür. Haziran 2011 tarihine kadar 37 mortalite bildirilmiş olup bunun 26 sının tedavi çalışma grubunda, etyolojileri ileri IPAH ve HPAH, fonksiyonel sınıflamaları III/IV ve hemodinamik parametreleri en kötü Şekil 4. 2013 Tedavi algoritması 23 Öneri (Kanıt Düzeyi) WHO - FS II WHO - FS III I (A ya da B) Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Sildenafil, Tadalafil Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenol IV, inhale iloprust, Mecitentan, Riociguat, Sildenafil, Tadalafil, Treprostinil s.c., inhale Epoprostenol IV IIa (C) Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Sildenafil, Tadalafil İloprust IV, Treprostinil IV Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenol IV, inhale ve IV iloprust, Mecitentan, Riociguat, Sildenafil, Tadalafil, Treprostinil s.c., inhale IIb (B) Beraprost IIb (C) Upfront kombinasyon WHO - FS IV Upfront kombinasyon

11 grupta olduğu bildirilmiştir. Bu bilgilerin değerlendirilmesi sonucunda Amerikan FDA ile Avrupa İlaç Ajansı (EMA) farklı uygulama kararları almışlardır. EMA 2011 yılında 20 kg altındaki çocuklara günde 3 kez 10 mg, 20 kg üzerindeki çocuklara günde 3 kez 20 mg dozlarını onaylamış daha yüksek dozların kullanılmamasını önermiştir. FDA 20 yılında sildenafilin çocuklarda (1-17 yaş) kronik olarak kullanılmaması gerektiğini bildirmiştir. Monoterapi (bosentan veya sildenafil) alan çocukların, tedavi sırasında durumunda bozulma görülürse erken kombinasyon tedavisine geçilmelidir. Eğer çocuk düşük risk grubunda ise inhale prostasiklin (iloprost, treprostinil) tedaviye eklenmelidir. Çocuklarda tedavi süresince hastanın sürekli değerlendirilmesi hastalığın kötüleşmesini erken fark etmek açısından yaşamsal önem taşır. Yüksek risk grubundaki çocuklarda tedaviye i.v. epoprostenol veya treprostinil ile başlanması şiddetle önerilmektedir. Subkutan treprostinil ile ilgili çalışmalar da artmaktadır. Gittikçe bozulan veya düzelmeyen çocuklarda erken akciğer transplantasyonu düşünülmelidir. Atriyal septostomi eğer yapılması düşünülüyorsa çocuğun genel durumu çok bozulmadan planlanmalıdır. Paliyatif Potts şantı yeni bir seçenek olarak supra sistemik PAH olgularında önerilmektedir. Çocuklarla ilgili klinik araştırmaların planlanması, tedavi protokol ve stratejilerini belirlemek için gereklidir. Kullanılmakta olan tedaviler deneysel ve kontrollü çalışmalara dayanmakla birlikte gelecekte spesifik tedavileri geliştirmek ve çocuklar için klinik sonlanım noktalarını belirlemek açısından ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Tamamen farklı bir patofizyoloji ve klinik tabloya sahip olan yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu ile ilgili tedavi önerileri için okuyuculara Cabrel ve Belik in en son yayınlanan derlemesini öneririz.29 Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006. Heart 2009;9S:3-7. Barst RJ, et al. Pulmonary arterial hyper tension: a comparison between children and adults. Eur Respir J 2011;37:665-77. Berger RM, et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 20;379:537-46. Ivy DD, et al. Pediatric Pulmonary Hypertension.J Am CollCardiol 2013;62:117-26. Rimensberger PC, et al. Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost in secondary pulmonary hypertension in children with congenital heart disease: vasodilator capacity and cellular mechanisms. Circulation 2001;103:544-8. Ivy DD, et al. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hyper tension. J Am Con Cardiol 2008;51:161-9. Takatsuki S, et al. Acute pulmonary vasodilator testing with inhaled treprostinil in children with pulmonary arterial hypertension. Pedatr Cardiol 2013;34:1006-. 8. 9. 10. 11.. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. Yung D, et al. Outcomes in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2004;110:660-5. Sitbon O, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;111:3105-11. Douwes JM, et al. Acute pulmonary vasodilator response in paediatric and adult pulmonary arterial hypertension: occurrence and prognostic value when comparing three response criteria. Eur Heart J 2011;32:3137-46. Giglia TM, Humpl T. Preoperative pulmonary hemodynamics and assessment of operability: is there a pulmonary vascular resistance that precludes cardiac operation? Pediatric Crit Care Med 2010;1:S57-69. Balzer DT, et al. Inhaled nitric oxide as a preoperative test (INOP test I): the INOP Test Study Group. Circulation 2002;106:176-81. Simonneau G, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension JAm Coll Cardiol 2013;62:34-41. van Loon RL, et al. Pediatric pulmonary hypertension in the Netherlands: epidemiology and characterization during the period 1991 to 2005. Circulation. 2011;4:1755-64. Moledina S, et al. Childhood idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study. Heart 2010;96:1401-6. Sandoval J, et al. Primary pulmonary hypertension in children: clinical characterization and survival. J Am CollCardiol 1995;25:466-74. Barst RJ, et al. Survival in childhood pulmonary arterial hypertension: insights from the registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension disease management. Circulation. 20;5:113-22. Rosenzweig EB, et al. Pulmonary arterial hypertension in children: diagnostic work up and challenges. Prog Pediatr Cardiol 2009;27:7-11. Beghetti M, et al. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary hypertension in current clinical practice. Eur Respir J 2013;42:689-700. Lammers AE, et al. Functional classification of pulmonary hypertension in children: report from the PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011. Pulm Circ 2011;l:280-5. Ivy DD, et al. Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension treated with bosentan in real-world clinical settings. Am J Cardiol 2010;106:1332-8. van Loon RL, et al. Outcome of pediatric patients with pulmonary arterial hypertension in the era of new medical therapies. Am J Cardiol 2010;106:117-24. Kula S V.Dünya PH Sempozyumu sonrası neler değişti? Pediatrik Çalışma Grubu Özeti. 13. Ulusal Pediatrik Kardiyoloji Kongresi, Actelion Uydu Sempozyumu. Diyarbakır 2014. Kassem E, et al. Prognostic significance of 2-dimensional, M-mode, and Doppler echo indices of right ventric ular function in children with pulmonary arterial hypertension. Am Heart J 2013;165:1024-31. Lammers AE, et al. Value of tissue Doppler echocardiography in children with pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 20;25:504-10. Takatsuki S, et al.. Tissue Doppler imaging predicts adverse outcome in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Pediatr 20;161:16-31. Koestenberger M, et al. Right ventricular function in infants, children and adolescents: reference values of the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) in 640 healthy patients and calculation of z score values. J Am Soc Echocardiogr 2009;22:715-9. Moledina S, et al. Prognostic significance of cardiac magnetic resonance imaging in children with pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Imaging 2013;6:407-14. Barst RJ, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, doseranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naive children with pulmonary arterial hypertension. Circulation 20;5:32434. Cabral JE, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: recent advances in pathophysiology and treatment. J Pediatr (Rio J) 2013;89:226-42.

Sistemik Sklerozlu Hastalarda Raynaud Fenomeni ve Dijital Ülser: Tedavi Yaklaşımı Prof. Dr. Murat İnanç Sistemik sklerozda (SSk) dijital ülser (DU) en sık görülen klinik problemlerden birisidir ve önemli sonuçlara yol açabilir. Hastaların her yıl yaklaşık %30 unda DU görülmektedir ve ilk DU genellikle hastaların %75 inde Raynaud dışı ilk belirtiden sonra beş yıl içinde ortaya çıkmaktadır.1,2 SSk seyrinde DU uzun süren, iyileşmesi zor ve çok ağrılı bir komplikasyondur. Ortaya çıkan doku kaybı otoamputasyonla sonuçlanabilir, sık olarak el fonksiyonlarında bozulma ve yaşam kalitesinde kötüleşmeye yol açabilir.3 DU SSk hastalarında el ve/veya ayak parmaklarında, parmak ucunda veya ekstensör yüzlerde bazen de kalsinozis ile birlikte görülmektedir.1 Kronik DU zemininde enfeksiyon gelişmesi, gangren ve osteomiyelit oluşması, sürecin amputasyonla sonuçlanması nadir değildir.1 Yapılan çalışmalarda anti-sentromer ve anti-topoizomeraz I (anti-scl70) pozitif hastalarda DU gelişme riski daha yüksek bulunmuştur. Yaygın ve sınırlı deri tutulumu olan hastaların oranı DU gelişimi açısından birbirine yakın bulunmuştur.1 Şiddetli ve tekrarlayan DU gelişen hastalarda hastaneye yatırılma ve intravenöz antibiyotik kullanma oranları yüksektir. İngiltere de SSk merkezinde yapılan bir çalışmaya göre DU gelişen hastaların %38 inde ortalama 6 gün hastaneye yatırılma gereği ortaya çıkmış ve hastaların yaklaşık %1 inde amputasyon ya da otoamputasyon gözlenmiştir.5 Büyük serilerde tekrarlayan DU gelişen hastalarda amputasyon riski DU olan hastaların %10 unu geçmektedir ve aktif DU su olan hastalar dikkate alındığında yapılan kontrollü bir çalışmada (RAPIDS-2) da bu oran %1-2 hasta-yıl olarak belirlenmiştir.1 Sistemik Sklerozda Dijital Ülser ve/veya Kritik İskemisi Olan Hastada Klinik Değerlendirme DU veya dijital kritik iskemisi (ani olarak ortaya çıkan, bir veya daha fazla parmakta kalıcı renk değişikliği özellikle solma-beyazlaşma) olan SSk lı bir hastada öncelikle iki başlık üzerinde odaklanılması önerilmektedir:5 1. Bu duruma katkıda bulunabilecek ilave patolojiler SSk hastalarında dijital iskemi veya DU gelişiminde katkıda bulunabilecek başlıca patoloji aterosklerozdur. Hastanın ateroskleroz risk faktörleri ve kardiyovasküler hastalık açısından tam bir sorgusu yapılmalı ve DU prognozunu kötüleştirdiği bilinen sigara kullanımı öyküsü alınmalıdır.1,5 İncelemenin önemli bir parçası proksimal damarlardaki lezyonların ortaya konmasıdır. Bu amaçla tüm nabızlar palpe edilmeli ve gereken hastalarda Doppler incelemeleri yapılmalıdır. Nadir olarak hastalarda antifosfolipid sendromu (livedo retikülaris uyarıcı olabilir) veya vaskülit (vaskülitik döküntülere dikkat edilmelidir) patolojiye katkıda bulunabilir. Klinik şüphe varsa bu konuda gerekli incelemeler yapılmalıdır. Ayrıca travma, ilaç (örnek: beta bloker) ve kalsinozis konularında gerekli sorgulamalar yapılmalıdır.5 2. Dijital iskemi yada DU nun şiddeti/ciddiyeti Hasta kritik iskemi açısından gözlenmelidir. Raynaud fenomeni ataklarının sıklığı ve süresi sorgulanmalıdır. Atakların sıklık ve şiddetinde artış genellikle altta yatan yapısal damar hastalığının kötüleştiğini gösterir. DU nedeniyle ortaya çıkan belirtilerin hastanın günlük yaşam fonksiyonlarını nasıl etkilediği öğrenilmelidir. Gece ağrısının olup olmaması hastalığın şiddetini gösteren önemli bir bulgudur. DU gelişmiş olan hastalarda da ülserin sayısı, iyileşme zamanı ve daha önce uygulanan tedavi yöntemlerinin etkinliği sorgulanmalıdır.5 Muayenede hassasiyetin fazla olması nekrotik doku varlığını düşündürür. Ülser etrafında eritem ya da ülserden püy gelmesi ise enfeksiyonu akla getirmelidir. Enfeksiyon bulunması durumunda veya nekrotik doku varlığında eritrosit sedimantasyon hızı ve C-reaktif protein değerleri yükselebilir ve lökositoz saptanabilir. DU ile birlikte olan kalsinozis veya osteomiyelit radyografi ile saptanabilir. Ciddi dijital iskemisi olanlarda genellikle radyolojik olarak akroosteoliz bulunur. Osteomiyelit şüphesi yüksek ise manyetik rezonans görüntüleme tercih edilebilir.5 Sistemik Sklerozda Dijital Ülserlerin Klinik Araştırmalarda Değerlendirilmesi SSk seyrinde DU değerlendirmesi ve bu verilerin klinik araştırmalarda kullanılması önemli güçlükler içermektedir. DU seyrinde gelişme olasılığı yüksek olan enfeksiyonlar bu değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır. Belirlenen dijital ülserlerle ilgili yapılan derinlik ve genişlik ölçümleri genel olarak tutarlı sonuçlar vermemiştir. Günümüzde direkt parametre olarak ülserlerin iyileşme süresi ve indirekt parametre olarak ise el fonksiyonuyla ilgili ölçümler temel alınmaktadır.6 El fonksiyonu ölçümlerinin parmak ucundaki ülserlerden çok etkilenmediği düşünülmektedir. Bu konuda çoğunluğu romatolog olan araştırmacılar arasında görsellerle internet üzerinden yapılan bir çalışmada ülserlerin aktif, inaktif ya da DU olmadığının belirlenmesi istenmiş ve sonuçta araştırmacıların bu değerlendirmede kendi açılarından tutarlı olduğu (kappa=0.81) fakat diğer araştırmacılarla önemli değerlendirme farkları olduğu (kappa=0.46) anlaşılmıştır.7 DU tedavisi ile ilgili araştırmalarda değerlendirme güçlükleri sürmektedir.6 Sistemik Sklerozda Raynaud Fenomeni ve Dijital Ülserlerde Tedavi SSk lı hastada Raynaud fenomeni tedavisi planlanırken her zaman damarlarda yapısal hasarın da bulunduğu ve patolojinin primer Raynaud fenomenindeki gibi sadece fonksiyonel olmadığı akılda tutulmalıdır. Bu hastaların hepsinde ilaç dışındaki genel tedbirlerin (soğuktan kaçınma, ısıtacak şekilde giyinme ve sigara içilmemesi vb.) alınması gereklidir.

13 Tablo 1. EULAR EUSTAR Sistemik Skleroz Tedavi Tavsiyelerinde Raynaud fenomeni ve Dijital Ülser 1. Meta-analizler, nifedipin ve intarvenöz iloprostun SSk hastalarında Raynaud fenomeni ataklarının sıklığını ve şiddetini azalttığını göstermiştir. Raynaud fenomeni olan SSk hastalarında tedavide ilk sırada dihidropiridin yapısındaki kalsiyum antagonistleri genellikle de oral nifedipin, şiddetli Raynaud fenomeni olan SSk hastalarında ise intravenöz iloprost veya başka bir intravenöz prostanoid tedavisi düşünülmelidir. 2.. İki randomize kontrollü çalışma intravenöz prostanoidlerin (özellikle iloprost) SSk lı hastalarda DU iyileşmesinde etkili olduğunu göstermiştir. SSK lı hastalarda aktif DU tedavisinde intravenöz prostanoidlerin (özellikle iloprost) kullanılması düşünülmelidir. 3. SSK lı hastalarda aktif DU tedavisinde bosentanın kanıtlanmış bir etkisi yoktur. Bosentanın yaygın deri tutulumlu SSk hastalarında DU lerin önlenmesinde, özellikle çok sayıda DU olan hastalarda iki yüksek kalitede randomize kontrollü çalışma ile gösterilmiş kanıtlanmış etkisi vardır. Yaygın deri tutulumlu ve çok sayıda DU su olan SSk lı hastalarda kalsiyum antagonistleri başarılı değildir ve genellikle prostanoid tedavisinden sonra bosentan düşünülmelidir. Hastaların bir bölümünde bu tedbirler yeterli olmaktadır. SSk seyrinde Raynaud fenomeni ve DU konusunu kanıta dayalı tıp yöntemleri kullanarak gözden geçiren Romatizmaya Karşı Avrupa Ligi (EULAR) Skleroderma Araştırma ve Çalışma Grubu (EUSTAR) SSk tedavisine yönelik 2009 tarihli yayınında, randomize kontrollü çalışmalardan yola çıkarak A gücünde tavsiyelerde bulunmuştur.8 Bu tavsiyeler Tablo 1 de özetlenmiştir. Bu yazıda ön planda spesifik medikal tedaviler üzerinde durulacaktır, ağrı ile mücadele ve yara bakımı gibi konuların detayları ele alınmamıştır. EUSTAR tavsiyelerinde belirtildiği şekilde Raynaud fenomeni olan SSk lı hastalarda tedaviye kalsiyum antagonistleri ile başlanır. Bu tedavinin başarısız olduğu ya da intolerans saptanan hastalarda kanıt düzeyi düşük olmakla birlikte anjiyotensin II reseptör antagonistleri, anjiyotensin converting enzim inhibitörleri, alfa blokerler veya serotonin geri alım inhibitörleri denenebilir. Bu ilaçlar tek başına yetersiz kaldığında kombine kullanımları da söz konusudur.9 Raynaud fenomeninin tedavisi konusunda son yıllarda L-arginin/ nitrik oksit yolunu destekleyen tedaviler ön plana çıkmıştır. Damarlardaki düz kas üzerinde vazodilatatör etkisi olan nitrik oksit düzeyi siklik guanozin monofosfatın yıkımını baskılayan fosfodiesteraz inhibitörleri ile artırılabilmektedir. Fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri ile son yıllarda yapılan kısa süreli randomize kontrollü çalışmaların biri hariç hepsinde gösterilen etkinlik nedeniyle klinikte kalsiyum antagonistlerinden sonra bu ilaçlar (tadalafil, sildenafil, vardenafil) ikinci tercih durumuna gelmiştir.10-13 Altı randomize kontrollü çalışmayı değerlendiren bir meta-analiz de bu etkinliği desteklemektedir.14 Tedavi kararlarında çalışmaların kısa süreli olduğu ve bu grup ilaçla vazodilatasyona bağlı vücutta kızarma ve başağrısı gibi istenmeyen etkilerin sık olduğu dikkate alınmalıdır.9 Raynaud fenomeninde klinik çalışmalarda kullanılan bir başka tedavi alternatifi lokal olarak uygulanan nitrat jelleridir fakat henüz ticari hale gelemediği için kullanımı sınırlıdır.9 Raynaud fenomeni tedavisinde denenmiş olan tamamlayıcı tıp yöntemleri (akupunktur, antioksidanlar, bio-feedback, esansiyel yağ asitleri, ginkgo biloba vb.) kullanılan çalışmalar gözden geçirildiğinde anlamlı klinik yanıt delili görülmemiştir.15 SSk seyrinde DU tedavisini DU ların şiddeti belirler. DU ların aktif olup olmadığı konusunda ve tedavi seçimleriyle ilgili uzmanlar arasında dahi önemli görüş ayrılıkları bulunduğu bilinmektedir.7,13 Enfeksiyon şüphesi olduğunda tedaviye antibiyotik eklenmeli ve bazı küçük ülserlerin spontan iyileştiği unutulmamalıdır. DU ların önemli bölümü ise çok ağrılıdır ve iyileşmeleri de güçtür. Bu hastaların genellikle hastaneye yatırılarak intavenöz prostanoidlerle (iloprost) tedavisi gerekir.9 SSk-DU tedavisinde en önemli randomize kontrollü klinik çalışmalar bir endotelin reseptör antagonisti (ERA) olan bosentan ile yapılmıştır. Avrupa ve Kuzey Amerika dan 17 merkezin katıldığı ilk çalışmada 2 hasta 16 hafta izlenmiştir (RAPIDS-1).16 Çalışma tasarımı bosentan alan her iki hastaya bir plasebo alan hasta şeklindedir. Çalışma süresi sonunda bosentan grubunda yeni gelişen DU sayısında plasebo grubuna göre %48 azalma saptanmıştır. Yaygın deri tutulumu olan hastalarda (%61) bu azalma sınırlı deri tutulumu olan hastalara (%38) göre daha belirgindir. Bosentan alan grupta el fonksiyonunda anlamlı düzelme gözlenirken çalışma başlangıcında var olan DU ların iyileşmesi açısından iki grup arasında fark bulunmamıştır. Güvenlilik açısından en belirgin fark bosentan grubunda hastaların %11.4 ünde saptanan karaciğer fonksiyon testi anormallikleridir. Avrupa ve Kuzey Amerika dan 41 merkezin katıldığı 188 hasta ile tedavi süresinin 24 hafta olduğu ve birebir

14 Sistemik Sklerozlu Hastalarda Raynaud Fenomeni ve Dijital Ülser: Tedavi Yaklaşımı randomizasyon yapılan ikinci çalışmada ise hastalarda en az bir aktif DU (kardinal ülser) bulunması şartı aranmıştır (RAPIDS-2).17 Kardinal ülser randomizasyondan 1 hafta 3 ay önce ortaya çıkan, en az 2 mm çapında, dermisin zarar görmüş olduğu, görülebilir derinlikte ve vasküler patogeneze uygun lokalizayonda ülserler (distal palmar bölge) olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada RAPIDS-1 e benzer şekilde bosentan grubunda gelişen yeni ülser sayısında plasebo grubuna göre %30 azalma olduğu belirlenmiştir. Bu azalma çok sayıda DU olan hastalarda daha belirgindir. Buna karşın kardinal ülserin iyileşmesi ve sekonder sonlanım noktaları olan ağrı ve engellilik açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır. Güvenlilik sorunu olarak bosentan grubunda transaminaz yükseklikleri (%18.8) ve periferik ödem (%.5) ön plana çıkmıştır. Bosentanın yeni DU gelişimi üzerindeki olumlu etkisine karşın, DU iyileşmesinde yararlı olmamasının tam nedenleri bilinmemekle birlikte, endotelinin her iki reseptörünü de inhibe etmesi üzerinde durulmuştur. DU tedavisinde değişik özelliklere sahip ERA ile yapılacak çalışmalar konu ile ilgili bilgilerimizde artış sağlayabilir.9 DU olmayan hastalarda SSk ile birlikte olan Raynaud fenomeni tedavisinde bosentanın etkisiz bulunmasına karşın fonksiyonel parametrelerde plaseboya göre düzelme sağlamıştır.18 SSk-DU tedavisinde uzun dönemde bosentanın seçilmiş hastalarda etkili olduğu ve toleransın da kabul edilebilir düzeyde olduğunu gösteren açık gözlemsel çalışmalar yayınlanmıştır.19,20 SSk hastalarında özellikle DU konusunda fosfodiesteraz inhibitörleri ile yayınlanmış çalışma bulunmamakla birlikte tadalafilin Raynaud fenomeni tedavisinde kullanıldığı çalışmada DU larda iyileşme ve DU sayısında azalma söz konusudur.10 Raynaud fenomeni ve DU tedavisinde denenmekte olan bir başka tedavi yöntemi Botulinum A toksin injeksiyonudur. Blefarospazm ve strabismus tedavisinden başlayarak kas spazmında kullanılan bu toksinin dijital iskemisi olan hastalarda ağrıyı azalttığı, DU larda iyileşmeye yol açtığı çeşitli açık çalışmalarda bildirilmiştir. Bununla birlikte bu alanda kontrollü çalışma olmaması ve injeksiyon tekniğinin standart olmaması önemli sorunlardır.21 SSk hastalarında Raynaud fenomeni ve DU konusunda denenmekte olan bir başka ilaç grubu da serotonin reseptör antagonistleridir (sarpogrelat).9 Seçilmiş hastalarda düşük doz aspirin tedavisi klinisyenler tarafından yaygın olarak kullanılmakta fakat bu tedavinin SSk da Raynaud fenomeni ya da DU sürecini etkilediğine dait yeterli kanıt bulunmamaktadır.9 SSk lı hastalarda atorvastatinle Mısır da yapılmış bir kontrollü çalışma ise bu konuda statin grubu ilaçların muhtemel potansiyellerini ortaya koymuştur. Bu çalışmada 4 ay süreyle 40 mg atorvastatin verilen hasta grubunda yeni DU sayısında azalma gözlenmiştir.22 DU iyileşmesinde yararlı olması muhtemel bir diğer yöntem yaralara uygulanan jel halindeki E vita- minidir, bu konuda da bir kontrollü çalışma yayınlanmıştır.23 SSK hastalarında DU nun önlenmesi ve iyileşmesi konusunda yayınlanan yeni bir meta-analiz, çalışmalarda birçok eksiklik olduğunu ortaya çıkarmıştır. Çalışmaların önemli bir bölümünde DU primer sonlanım noktası değildir. Bu meta-analiz PDE-5 inhibitörlerinin DU ların iyileşmesinde etkili olabileceğini göstermektedir. Bosentan yeni gelişen DU sayısını azaltmada, intravenöz iloprost ise yeni DU oluşumunu önlemede etkilidir.24 Medikal tedaviye ek olarak DU ların günlük bakımı özel dikkat ve çaba gerektirir. Birçok iyi merkezde bu konuda uzmanlaşmış hemşireler DU bakımını üstlenmektedirler. Nekrozun belirgin olması durumunda hastalarda debridman uygulanması gerekebilir. Şiddetli DU olan hastalarda uygulanmakta olan bir tedavi metodu da dijital (palmar) sempatektomidir.25 Nekrotik zeminde enfeksiyonun ön planda olduğu hastalarda hiperbarik oksijen odaları kullanılmaktadır.5 Sonuç olarak SSk hastalarında DU tedavisinde tüm hastalar için geçerli olan kolay bir çözüm yoktur. SSk-DU tedavisinde amaç DU ların yaşam kalitesine olumsuz etkisini engellemektir. Bu amaçla ağrının azaltılması, el fonksiyonunun korunması, dolaşımın düzeltilmesi, enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi, varolan DU ların iyileşmesinin hızlanmasının sağlanması, yeni DU oluşmasının önlenmesi, bu nedenle hastaneye yatış ve amputasyonların engellenmesi gerekmektedir. Bu amaçların gerçekleşmesi, farklı uzmanlık dallarının birlikte çalışmasını gerektirmektedir. Kaynaklar 1. Steen V, et al. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology 2009;48:iii19-ii24. 2. Gallucio F, Matucci-Cerinic M. Two faces of the same coin: Raynaud phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Autoimmunity Reviews 2011;10:241-3. 3. Mouthon L, et al. Impact of digital ulcers on disability and health related quality of lfe in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2010; 69:2147. 4. Nihtyanova SI, et al. Clinical burden of digital vasculopathy in limited and diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008;67:0-3. 5. Bellando-Randone S, et al. Microvascular and macrovascular disease in systemic sclerosis, with reference to the digits. EULAR Textbook on Sytemic Sclerosis, Editör: Hachulla E. EULAR 2013, s 139-48. 6. Matucci-Cerinic M, Seibold JR. Digital ulcers and outcome assessment in scleroderma. Rheumatology 2008;47:v46-7. 7. Herrick AL, et al. Lack of agreement between rheumatologists in defining digital ulceration in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009;60:878-82. 8. Kowal-Bielecka O, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EUSTAR. Ann Rheum Dis 2009;68:620-8. 9. Herrick AL. Management of Raynaud s phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep 2013;15:303-11. 10. Shenoy PD, et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud s pehnomeneon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized cross-over trial. Rheumatology 2010;49:2420-8.

15 11. Herrick AL, et al. Modified release sildenafil reduces Raynaud s phenomeneon attackfrequency in limited systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2011;63:775-82.. Çağlayan E, et al. Vardenafil for the treatment of Raynaud s phenomenon: a randomized double blindplacebo-controlled cross-over study. Arch Intern Med 20;272:1182-4. 13. Walker Km, Pope J. Treatment of systemic sclerosis complications: what to use when first-line treatment fails-a consensus of systemic sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum 20;42:42-55. 14. Roustit M, et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud s phenomeneon: systematic review and metaanalysis of randomized trials. Ann Rheum Dis 2013;72:1696-9. 15. Maleenfant D, et al. The efficacy of complementary and alternative medicine in the treatment of Raynaud s phenomenon: a literature review and meta-analysis. Rheumatology 2009;48:791-5. 16. Korn JH, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis. Prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004;50:3985-93. 17. Matucci-Cerinic M, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis :results from the RAPIDS-2randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70 :32-8. 18. Nguyen VA, et al. Effect of the dualendothelin receptor antagonistbosentan on Raynaud s phenomenonsecondary to systemic sclerosis: a double-blind prospective, randomized placebo-controlled pilot study. Rheumatology 2010;49: 583-7. 19. Ivorra Roman JA, et al. Bosentan in clinical practice for treating digital and other ischemic ulcers in Spanish patients with sytemic sclerosis: IBER-DU cohort study. J Rheumatol 2011;38 :1631-5. 20. Endothelin receptor antagonists for the treatment of Raynaud s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Int J Rheumatol 2011;article ID:201787. 21. Iorio ML, et al. Botulinum toxin A treatment of Raynaud s phenomenon: a review. Semin Arthritis Rheum20;41 :599-603. 22. Abou Raya A, et al. Statins: potentially useful in therapy of systemic sclerosis related Raynaud s phenomenon and digital ulcers. J Rheumatol 2008; 35.1801-8. 23. Fiori G, et al. Vitamin E gel reducestime of healing of digital ulcers in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2009; 27:51-4. 24. Tingey T, et al. Meta-analysis of healing andprevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care and Research 2013; 65:1460-71. 25. Hartzell TL, et al. Long-term results of periarterial symphatectomy.j Hand Surg 2009;34:1454-60.

16 İleri Evre PAH Hastasına Yaklaşım Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH) hastalarının tedavisinde son 10 yılda hastalığın patogenezine yönelik çalışmaların bilgimizi arttırması sonucu hastalığa özgü ilaçların geliştirilmesi ile daha başarılı olmaktayız. Son dönemde yayımlanan randomize çalışmaların metaanalizleri1 ve kayıt çalışmaları2 PAH a özgü ilaçların yaşam süresini uzattığını öngörmektedir. Ancak yine aynı çalışmalardan birçok hastada da yaşam süresinin henüz istenildiği kadar uzatılamadığını anlamaktayız. Pulmoner arteryel hipertansiyon hastalarında mortaliteyi öngördüren birçok faktör belirlenmiştir. Bunlar arasında cinsiyet, PAH tipi, eşlik eden hastalıkların varlığı, hastalığın derecesi, egzersiz kapasitesi ve pulmoner vasküler direnç, kalp debisi ve ortalama sağ atriyum basıncı gibi hemodinamik parametreleri sayabiliriz.2 İçlerinden hastalığın derecesi hem tedavi başlangıcında hem de tedaviye yanıtta en önemli öngördüren olarak görülmektedir. Pulmoner arteryel Hipertansiyonda hastalığın derecesini Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ), New York Kalp Cemiyetinin fonksiyonel kapasite sınıflamasından yararlanarak yaptığı sınıflama ile değerlendirmekteyiz (Tablo 1).3 Bu fonksiyonel kapasite sınıflaması, hastadaki bulgu ve belirtilerin hastanın günlük aktivitesini kısıtlama derecesini ilişkilendirmektedir. Fonksiyonel sınıf I olan hastalar günlük Tablo 1. DSÖ 1998 sınıflandırmasına göre New York Kalp Derneği fonksiyonel sınıflandırmasından sonra değiştirilmiş pulmoner hipertansiyon fonksiyonel sınıflandırması 3 Sınıf I: Pulmoner hipertansiyonu olan, ancak buna bağlı fiziksel aktivite kısıtlanması olmayan hastalar. Olağan fiziksel aktiviteler beklenenin üzerinde dispne ya da halsizlik, göğüs ağrısı ya da bayılma hissine neden olmaz. Sınıf II: Pulmoner hipertansiyonu olan ve buna bağlı hafif fiziksel aktivite kısıtlanması olan hastalar. Hasta dinlenme sırasında rahattır. Olağan fiziksel aktiviteler beklenenin üzerinde dispne ya da halsizlik, göğüs ağrısı ya da bayılma hissine neden olur. Sınıf III: Pulmoner hipertansiyonu olan ve buna bağlı belirgin fiziksel aktivite kısıtlanması olan hastalar. Hasta dinlenme sırasında rahattır. Olağan düzeyin altında fiziksel aktivite beklenenin üzerinde dispne ya da halsizlik, göğüs ağrısı ya da bayılma hissine neden olur. Sınıf IV: Pulmoner hipertansiyonu olan ve semptomlar gelişmeden hiçbir fiziksel aktivitede bulunamayan hastalar. Bu hastalarda sağ kalp yetersizliği bulguları vardır. Dispne ve/veya halsizlik dinlenme sırasında bile gözlemlenebilir. Her türlü fiziksel aktivitede rahatsızlık artar. aktivitelerini dispne, yorulma, göğüs ağrısı ve senkop ile kısıtlama olmaksızın yapabilirken; FS IV olanlar en ufak efor ile hatta istirahatte bile semptom hissederler. Fonksiyonel Sınıf IV olan hastalarda gözlenen ileri derecede bozulmuş semptomlar anlamlı olarak azalmış egzersiz kapasitesi ve 6 dakika yürüme mesafesi, belirgin kötüleşmiş hemodinamik parametreler ve sıklıkla sağ kalp yetersizliği bulguları ile beraberdir (Tablo 2).4 Fonksiyonel sınıf IV olan hastaların prognozları beklendiği gibi çok kötüdür. Tedavi edilmediklerinde ortalama 6 ay ömür biçilen bu hastaların5 PAH özgü ilaçlarla tedavi edildiklerinde bile prognozlarının kötü olduğu bildirilmiştir (Şekil 1).2 Bu kötü prognoz ve ileri derecede bozukluğun bir arada olduğu FS IV hastalarına ciddi PAH denilebilir. Öte yandan FS III hastalarının prognozları da FS I/II olanlara göre daha kötü olduğu akıldan çıkarılmamalıdır. Bu grup hastalar içinde semptomları hızla kötüleşenler ve ileri derecede bozulmuş hemodinamik bulguları (sağ atriyum basıncı >15 mmhg, kardiyak indeks< 2.0 l/dk/m ) olanları da ciddi PAH olarak kabul etmek gerekir.4 Bu iki gruba ilaveten hafif derecede semptomlu olsalar bile tanı anında ileri derecede hemodinamik bozukluk olabileceği gösterilen sistemik skleroz hastaları6 ve başlangıç semptomları hafif olsa da hızlı kötüleşme görülebilen kemik morfogenetik protein reseptör tip- 2 (BMPR-2)7 ve aktivin A reseptör tip II-benzer kinaz-1 (ALK1) (8) gibi yüksek riskli bazı ailevi PAH hastalarını da ciddi PAH kabul etmek gerektiği bildirilmiştir.4 Son yıllarda artan farkındalıkla beraber hastaların hastalığın erken dönemlerinde tanı almaları beklense de gerçeğin böyle olmadığı kayıt çalışmaları ile gösterilmiştir. Ne yazık ki bugün bile PAH hastalarının %55-88 ine FS III, yaklaşık %20 sine de FS IV iken tanı konulabilmektedir.9,11 Yeni tanı konulan PAH hastalarının büyük bir kısmını oluşturan, ileri derecede hasta, prognozları kötü ve tedavileri güç olan bu grubun hızlı ve en optimal şekilde tedavi edilmeleri çok önemlidir. Tedavi: Monoterapi : Ciddi PAH hastalarının tedavisinde monoterapi olarak oral ilaçlarla ilgili veri çok kısıtlıdır. Bunun nedeni oral ajanlarla yapılan çalışmaların FS IV hastaları sadece % 1.7-8.5 oranında dahil etmeleridir.-15 Yeni tanı konan hastaların önemli bir kısmını oluşturmasına karşın FS IV hastalara çalışmalarda kısıtlı yer verilmektedir. (Tablo 3).4 En yüksek oranda FS IV hastasını intravenöz epoprestenolün (EPO) kullanıldığı çalışmalar dahil etmiştir. 162 hastanın dahil edildiği ve % 54 nün FS IV olduğu bir çalışmada 1-, 2 ve 3-yıllık gözlenen yaşam süreleri (sırasıyla % 87.8, %76.3

17 Tablo 2. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon Hastalarının Fonksiyonel Sınıflarına göre Özellikleri 4 Şekil 1: Fonksiyonel sınıflarına göre yaşam beklentileri 4 NYHA/DSÖ FS 100 Parametre I/II III IV 6DYM, n 134 359 55 415(86 319(92 192(96 Hemodinamik Bulgular, n 162 405 77 Pra mmhg 6(4 9(5 11(7 <0.0001 Ppa mmhg 50(17 56(15 56(13 0.0002 8(3 8(3 8(4 0.75 2.4(0.7 2.1(0.8 <0.0001 62(8 54(9 <0.0001 Ppkw mmhg Kardiyak indeks L/dk-1/m2 2.9(0.9 PVRI mmhg L/dk/m2 80 FC I/II 60 FC III 40 FC IV 20 0 67(8 Sv,O2 <0.0001 Sağkalım (%) Mesafe, m p değeri 15.8(9.7 21.5(9.8 25.5(10.1 <0.0001 ve %62.8) beklenen yaşam sürelerinden (sırasıyla %58.9, %46.3 ve %35.4) anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur.16 Bu çalışmada başlangıçta FS IV olan olguların 3 ve 5 yıllık yaşam süreleri ( %47 ve % 27) FS III olan olgulara (% 81% ve % 70) kıyasla daha iyi idi. Ayrıca tedavi süresince FS IV de kalanların yaşam süreleri FS III de kalan olgular 24 36 Süre (ay) ve FS I/II ye iyileşen olgulara göre anlamlı olarak kısa idi. 178 hastanın izlendiği başka bir çalışmada benzer şekilde tedavi süresince FS III/IV de kalan olguların 1, 2 ve 3 yıllık sağ kalımları; düzelme göstererek FS I/II olan olgulara göre (sırası ile %100, %93 ve %88 e karşın %77,% 46 ve % 33) anlamlı olarak kötü idi.17 Bu çalışmalar monoterapiye cevap vermeyen ve tedaviye rağmen FS III/IV de kalan hastaların prognozunun kötü olduğunu açıkca göstermektedir. Tablo 3. Monoterapi ile randomize çalışmalara dahil edilen hastaların fonksiyonel sınıf oranları 4 Çalışma İlacı RKÇ akronimi veya yazar Hastalar n DSÖ FS IV Süre Hafta Epoprosteno RUBIN et al.22 BARST et al.23 BADESCH et al.24 IPAH IPAH NYHA III/IV SSc NA 81 111 8 %26 %17 NA 6DYM 6DYM Treprostini SIMONNEAU et al.25 IPAH, KDH, KoKH 469 %7 6DYM Beraprost ALPHABET26 BARST et al.27 PAH IPAH, KDH, KoKH 130 116 %0 %0 52 6DYM TTCW Iloprost AIR28 IPAH, KDH, KTEPH 203 %41 Composite 29 Primer sonlanım noktası Bosenta BREATHE-1 IPAH, KDH 213 %8.5 16 6DYM Ambrisentan ARIES 130 ARIES 230 PAH PAH 202 192 %7 %2.3 6DYM 6DYM Sildenafi SUPER 131 IPAH, KDH, KoKH 27 %3 6DYM Tadalafil PHIRST 32 PAH 405 %1.7 16 6DYM

18 Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Hipertansiyonda İleri Evre PAH Hastasına Yaklaşım Altı Dakika Altı Dakika Yürüme Testi Yürüme Testi Kombinasyon Çalışmaları: Birden fazla ilacın birlikte denendiği PAH çalışmalarında da FS IV olguları yeterince yer almamıştır. Epoprostenol ile sildenafil kombinasyonunun denendiği PACES çalışmasında olguların sadece % 6 sı (16/267) FS IV idi.18 3 hastayı randomize eden, tedavi hedeflerine ulaşılmadığında bosentan tedavisine başka ilaçların ilave edildiği bir çalışmada hastaların 98 i FS III, 25 i ise FS IV idi.19 Bu çalışmada hedef odaklı tedavi yaklaşımı yaşam süresini uzatmıştır. Olguların % 43.2 si ikili %16.1 i üçlü tedavi ile hedefi tutturmuştur. Tek ilaçla yetersiz yanıt alınan hastalarda kombine tedavi gerekliliği tartışılmazdır. Ancak ciddi hastalığa sahip olanlarda hızla kötüleşme olması tedavinin hızlı olması gerekliliğini beraberinde getirir. Bu nedenle monoterapi ile başlayıp giderek ilaç ekleme stratejisinin, hızlı hareket edilmesi gerekliliği nedeni ile başarılı olup olamayacağı tartışmalıdır. Bu durum, en baştan birden fazla ilaçla tedaviye başlanan upfront kombine tedavi alternatifini gündeme getirmiştir. Fonksiyonel sınıf III/IV PAH hastalarının başlangıçta I.V. epoprostenolve bosentan kombinasyonu ile tedavi edildiği BREATHE-2 (The Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist Therapy for PAH) çalışması bu alanda yapılan ilk up-front kombinasyon çalışmasıdır.20 Bu çalışmaya dahil edilen 25 FS III ve 8 FS IV hasta tek başına I.V.epoprostenol veya I.V. epoprostenol ile bosentan kombinasyonuna randomize edilmişlerdi. Onaltı haftalık bu çalışmada her iki grupta da hemodinamik parametreler, egzersiz kapasitesi ve FS yönünden iyileşme vardı. Kombinasyon grubunda düzelme daha belirgin olmakla beraber istatistiksel anlamlılık göstermedi. Fransız kayıt çalışmasında benzer şekilde başlangıçtan itibaren I.V. epoprostenol ile oral bosentan tedavisi alan 23 hasta monoterapi olarak epoprostenol alan hastalarla karşılaştırıldı. 21 Ciddi hastaların dahil edildiği bu grubun %70 i FS III, %30 u FS IV idi ve ortalama kardiyak indeksleri 1.8 l/dk/m2 ortalama pulmoner vasküler dirençleri (PVR) 1514 dyne/s/cm-5 idi. Dört ay sonunda kombinasyon grubunda egzersiz kapasitesinde anlamlı düzelme görüldü. Egzersiz kapasitesinde ve hemodinamideki düzelme iki yıl sonunda da sürüyordu. Kombinasyon grubunun PVR değerlerinde de anlamlı düşme gözlendi (Şekil 2).21 Mortalitede de azalma yönünde eğilim gözlendi. Fransız grubu üçlü başlangıç kombinasyonu ile tedavi ettikleri 10 hastanın sonuçlarını da bildirmişlerdir.21 Ciddi derecede hasta olan bu kişilerin kardiyak indeksleri 1.6/sn/m2, PVR değerleri 1798 dyn/s/cm-5 idi ve 4 ü FS III, altısıda FS IV idi. Hepsine aynı anda sildenafil, bosentan ve epoprostenol başlandı. Dört ay sonra hepsinin kardiyak indeksleri normalleşmişti ve PVR değerleri %71 azalmıştı (Şekil 2).21 18.5 ay sonunda tüm hastalar hayatta idi ve fonksiyonel sınıfları I/II idi. Yine aynı grubun en baştan üçlü kombinasyon ile takip ettikleri ileri derecede PAH hastası 19 olguluk seride ortalama 3.5 yılın sonunda akciğer transplantasyonuna giden bir olgu dışındaki hepsi sağ ve FS I/II idi.23 Bu sonuçlar yüz güldürücü olmakla beraber Upfront kombine tedavisi için daha fazla kanıta gerek vardır. Bu alanda tadalafil, ambrisentan monoterapilerini tadalafil, ambrisentan kombinasyonu ile karşılaştıran AMBITION (A Study of First-Line Ambrisentan and Tadalafil Combination Therapy in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension) çalışmasının sonuçları beklenmektedir.24 Ancak bu çalışmaya FS IV hastalar alınmamıştır. FS III/IV 66 hastanın dahil edilmesi planlanan trepostinil, tadalafil kombinasyonu25 ve küçük ölçekli pilot bir bosentan, sildenafil kombinasyonu çalışması26 devam etmektedir. İlaç tedavilerine cevap vermeyen hastalar için ise balon atriyal septostomi ve akciğer transplantasyonu seçeneklerinin olduğu hatırlanmalıdır. Ciddi PAH hastalarının tedavisinde, ister monoterapi ister kombine tedavi olsun kullanılacak ilk ilacın intravenöz epoprostenol olduğu gerçeğine rağmen kayıt çalışmalarında şaşırtıcı sonuçlar gözlenmiştir. Reveal Kayıt Çalışmasında hastaların kötüleşme sonrası ve hemen ölüm öncesi tedavileri araştırılmıştır.27 Bu çalışmada tüm nedenlere bağlı ölen 908 hastanın sadece %43 ü (391/908) PAH a bağlı nedenlerle ölen hastaların ise %56 sı (272/487) iv prostasiklin kullanıyordu (Şekil 3). Son 6 ayda FS IV olarak değerlendirilen 26 hastanın sadece 15 i (% 57.7) iv prostasiklin alıyordu. Ayrıca genel durumları FS IV e kötüleşen 294 hastanın sadece 150 si (%51) İV prostasiklin tedavisi almaktaydı (Şekil 4). Yararlılıkları gerek monoterapide gerekse de kombinasyon olarak gösterilmiş bulunan İV prostasiklinlerin yeterince kullanılmamalarının nedeni çok açık değildir.27 REVEAL kayıt çalışması araştırıcılarına göre olası nedenler şunlardır: Klinisyenler hastaları sık görmedikleri için hastalığın ciddiyetinden veya kötüleşme bulgularının farkında olmayabilirler. Ya da kötü prognoz öngördürenlerinin önemine dikkat etmiyor olabilirler. Bir başka ihtimal hastalar ve/veya hekimlerinin kompleks tedavileri uygulamaktaki isteksizlikleri olabilir. Ya da I.V. tedavilerin oral ilaçlardan daha etkili olduğunu düşünmemektedirler. Diğer bir ihtimal ise, bazı hekimlerin yaşlı, komorbiditeleri olan ve sadece rahat etmeyi düşünen hastalarını aşırı cesur yeni tedavilere maruz bırakmak istememeleri olabilir. Hastaların kabul etmemesi, tedavi için uygun merkeze gönderilmemiş olmaları ve özellikle hasta-

19 Şekil 3: REVEAL kayıtları sonuçlarına göre ölüm anında kullanılan İlaçlar A: Tüm sebeplere bağlı ölüm grubu B. PAH a bağlı ölüm grubu27 Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=908) A. 20 IV/SC prostanoid tedavi (%43.2) Hastalar (%) 16 15.1 14.4.4 11.2 8 7.6 11.2 8.4 5.6 5.3 4.6 3.0 4 1.1 0 Tedavi yok Tek başına ERA Tek başına PDE-5i PGI2 ERAPGI2 ERAPGI2 PDE(inhl/oral) 5iERA (inhl/oral), (IV/SC) PDE-5i (IV/SC) Monoterapi (%35.1) PDE5iPGI2 (IV/SC) PDE-5i PGI2 (inhl/oral) PDEPDE5iERA 5iERA PGI2 PGI2 (inhl/ (IV/SC) oral) Kombinasyon tedavi (%57.3) Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=487) IV/SC prostanoid tedavi (%55.9) B. 19.3 20 16.2 16 Hastalar (%).9 9.4 9.0 8 7.4 5.7 6.0 4 1.2 0 Tedavi yok 5.5 4.9 Tek başına ERA Tek başına PDE-5i PDE-5i (IV/SC) 2.3 PGI2 ERAPGI2 ERAPGI2 PDE(inhl/oral) 5iERA (inhl/oral), (IV/SC) Monoterapi (%29.2) lara açıklama yapan hekimin tedaviye önyargılı olması diğer seçeneklerdir. En son olarak tedavinin başlanmış ama yan etkilerden veya yarar görülmemesi nedeni ile durdurulmuş olması ihtimali de göz önünde tutulmalıdır. PDE5iPGI2 (IV/SC) PDE-5i PGI2 (inhl/oral) PDEPDE5iERA 5iERA PGI2 PGI2 (inhl/ (IV/SC) oral) Kombinasyon tedavi (%65.1) Kılavuzlarda yerini almasına karşın I.V. prostasiklinlerin yeterince kullanılmamasının sonucu oluşan tedavi açığını nasıl kapatabileceğimizi irdelemek gerekir. Kılavuzlar hastaların FS IV olması durumunda en uygun tedavinin I.V. epopros-

20 İleri Evre PAH Hastasına Yaklaşım Şekil 4: REVEAL kayıtları sonuçlarına göre son 6 ayında FS IV olmayı takiben ölen Hastalar A: Tüm sebeplere bağlı ölüm grubu B. PAH a bağlı ölüm grubu27 Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=192) IV/SC prostanoid tedavi (%58.9) A. 20 18.2 16.1 Hastalar (%) 16 14.6.5 9.9 7.3 8 5.2 4.7 4 0 3.6 3.6 2.1 2.1 Tedavi yok Tek başına ERA Tek başına PDE-5i PDE-5i (IV/SC) PGI2 ERAPGI2 ERAPGI2 PDE(inhl/oral) 5iERA (inhl/oral), (IV/SC) Monoterapi (%27.2) PDE5iPGI2 (IV/SC) PDE-5i PGI2 (inhl/oral) PDEPDE5iERA 5iERA PGI2 PGI2 (inhl/ (IV/SC) oral) Kombinasyon tedavi (%67.7) Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=135) IV/SC prostanoid tedavi (%67,4) B. 20.7 20 17.8 15.6 16 Hastalar (%) 13.3 8 4 0 3.7 6.7 6.7 5.9 3.0 3.0 2.2 1.5 Tedavi yok Tek başına ERA Tek başına PDE-5i PDE-5i (IV/SC) Monoterapi (%27.4) PGI2 ERAPGI2 ERAPGI2 PDE(inhl/oral) 5iERA (inhl/oral), (IV/SC) PDE5iPGI2 (IV/SC) PDE-5i PGI2 (inhl/oral) PDEPDE5iERA 5iERA PGI2 PGI2 (inhl/ (IV/SC) oral) Kombinasyon tedavi (%68,9)