2015 Yılında Saptanan MODY Olgularımızın Değerlendirilmesi Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD AYDIN
MUSTAFA ÜNÜBOL 1, GÖKAY BOZKURT 2, VECİHE BAYRAK 3, HURŞİDE TUNA 4, M.BURAK YAŞAR 4, ENGİN GÜNEY 1 1 Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD, AYDIN 2 Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD, AYDIN 3 Özel Medline Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, AYDIN 4 Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD
GİRİŞ Maturity-Onset Diabetes of Young (MODY); Tüm diyabetli hastaların % 1-2 si Gerçek prevelans? Beta-hücre işlevinde monogenik kusurlar Otozomal dominant Genetik, metabolik ve klinik açıdan heterojen Ledermann HM. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) at least ten times more common in Europe than previously assumed? Diabetologia 1995;38:1482.
GİRİŞ Karakteristik özellikleri; Otozomal kalıtım Diyabetin erken başlangıcı (genellikle < 25 yaş) Otoimmün süreç bulgusu yok İnsülin direnci bulgusu yok Endojen insülin sekresyonunun korunması McDonald TJ, et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from Type 1 diabetes. Diabet Med 2011;28:1028 33. Owen KR, et al. Adolescent onset Type 2 diabetes in a non-obese Caucasian patient with an unbalanced translocation. Diabet Med 2003;20:483 5.
GİRİŞ Tanı; Gen mutasyonun saptanılmasıyla konulur Taranması gereken çeşitli MODY genotipleri vardır, klinik yansımaları oldukça değişkendir Birçok MODY olgusu tanısız kalmaktadır Özellikle hedef kitleler moleküler genetik çalışmayla araştırılmalıdır Klasik kitaplarda en sık görülen altı MODY tipi Son yayınlarda 10 dan fazla gen
MODY alt tipleri MODY alt tipleri: gen mutasyonları, patofizyoloji ve klinik bulgular MODY Gen Patofizyoloji Klinik Özellikleri 1 HNF4A Transkripsiyon faktörü, insülin sekresyonu bozulur Nadir (% 5); neonatal hiperinsülinemi, trigliserid düşüklüğü, mikrovasküler komplikasyonlara yatkınlık, sülfonilüreye duyarlı 2 GCK Fosforilasyon defektine bağlı glukoz duyarlılığında azalma, glikojen depolarında bozulma Sık (% 30-50); bozulmuş açlık glukozu, OGTT de glukoz artışı <55 mg/dl; hafif diyabet, genellikle antidiyabetik tedavi gerektirmez 3 HNF1A Transkripsiyon faktörü, insülin sekresyonu bozulur, progressif beta-hücre hasarı Sık (% 30-50), penetransı yüksek; glukozüri, mikrovasküler komplikasyonlar, sülfonilüreye duyarlı 4 IPF1 Pankreas gelişimi bozulur, homozigotlarda pankreas agenezisi Nadir (%1); ortalama tanı yaşı 35, oral antidiyabetik tedavi (ve insülin) 5 Transkripsiyon faktörü, insülin sekresyonu bozulur Nadir (%5); diyabet ile birlikte ekstrapankreatik bulgular (renal kistler veya HNF1B displazi, genital anomaliler), fenotip değişken, insülin tedavisi gerektirir 6 NEUROD1 Beta-hücre fonksiyonlarının anormal gelişimi Çok nadir (%<1); erişkin başlangıçlı diyabet 7 KLF11 Tümör süpresör gen, beta- hücrelerinin glukoz duyarlılığı azalır Çok nadir (%<1); tip 2 diyabete benzeyen fenotip 8 CEL Endokrin ve ekzokrin pankreas fonksiyonlarında bozulma (patofizyoloji?) Çok nadir (%<1); tipik otozomal dominant kalıtımlı diyabet 9 PAX4 Beta-hücrelerinde apopitoz ve proliferasyonu etkileyen transkripsiyon faktörü Çok nadir (%<1); ketoasidoz olası 10 INS İnsülin geninin heterozigot mutasyonu Çok nadir (%<1); 20 yaşından önce diyabet, sülfonilüre-izlemde insülin 11 BLK İnsülin sekresyonunu etkileyen heterozigot mutasyon Çok nadir (%<1); vücut kitle indeksi arttıkça penetrans artışı
GİRİŞ Birinci derece yakınlar %50 aynı mutasyonu geçirme olasılığına sahip Mutasyon taşıyan bireylerin yaşam boyu diyabet geliştirme riski %95 den fazla
GİRİŞ Son çalışmalarda; Prevelans 100 / 1.000.000 erişkin Shields BM, et al. Diabetologia 2010;53:2504 8. Kropff J, et al. Diabetologia 2011;54:1261 3. Pihoker C, et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4055 62. Gerçek prevelans? Tanımak güç!! Nadir görülür Diyabetin diğer alt tipleri ile overlap Aynı form hastada fenotip farklı olabilir Genetik özelliklere çevresel etki farkı
GİRİŞ Tanıda ortalama 13 yıl gecikme İngiltere de %80 den fazlasında tip 1 veya tip 2 DM olarak yanlış teşhis Shields BM. Et al. Diabetologia 2010, 53:2504-8.
GİRİŞ MODY subtipi Birleşik Krallık Fransa MODY 1 %5 %0 MODY 2 %12 %63 MODY 3 %64 %21 MODY 4 %2 %0 MODY 5 %1 %0 MODY X (bilinmeyen) %16 %16 Frayling, et al Diabetes 2001
GİRİŞ Tip 1 değil MODY? Endojen insülin sekresyonunun devam ettiğini gösteren kanıtlar C-peptit üretimi İnsülin dozunun düşük olması (<0.5 Ü/kg) İnsülin kesilince DKA gelişmemesi Otoantikor negatifliği Aile öyküsü
GİRİŞ Tip 2 değil MODY? İnsülin direnci yokluğu Akantozis nigrikans Santral obezite Hipertansiyon Dislipidemi SU ajanlara belirgin duyarlılık
GİRİŞ MODY yi tanımak için çeşitli algoritmler mevcut Shields ve ark.na göre; < 30 yaş (MODY > Tip 2 DM) Diyabetik aile öyküsü (MODY > Tip 1 DM) Shields BM, et al. Diabetologia 2012;55:1265 72.
MODY algoritm Anık A, et al. J Pediatr Endocr Met 2015; aop
MATERYAL-METOT Adnan Menderes Üniv. Tıp Fak. Endokrinoloji ve Metabolizma Hast. BD na 1.1.2015-31.12.2015 tarihleri arasında başvuran 18-45 yaş arası Tip 1 DM ve Tip 2 DM uymayan hastalar Toplam 41 hasta.. 23 hasta değerlendirildi..
MATERYAL-METOT MODY 1-2-3-5 genetik mutasyon Periferik kandan DNA izolasyonu Real time-pcr Sekans analiz
MATERYAL-METOT Tip 1 DM e uymayan; DKA ile başvurmayan, ketonüri olmayan Anti-GAD, adacık hücre antikoru, insülin antikoru negatif olan Erken yaş diyabet aile öyküsü olan ( <25 yaş) Düşük doz insülin ihtiyacı ve kesilince DKA gelişmemesi
MATERYAL-METOT Tip 2 DM a uymayan İR bulgusu olmaması Obezite olmaması (VKİ < 25 kg/m2) < 45 yaş tanı Hipertansiyon, dislipidemi olmaması
MATERYAL-METOT İstatistiksel analiz: Çalışmadan elde edilen veriler SPSS 17.0 (Statistical Package for the Social Science, version 17.0) kullanılarak değerlendirildi. Tanımlayıcı istatistikler yapıldı
BULGULAR Parametreler Diyabet (n=23) Yaş 31.4±7.4 VKİ (kg/m 2 ) 23.9±1 Hba1c 9.2±2.6 Açlık glikoz 192.8±59.3 Post prandiyal Glikoz 289.7±86.7 Açlık insülin 7.4±2.4 LDL 124.8±24.2 HDL 41.9±8.2 Trigliserid 123.6±37.5
BULGULAR 17/23 hastada 1. Derece yakında <45 yaş DM öyküsü 8/23 hastada < 25 yaş DM öyküsü
OLGU 1 27 yaşında bayan hasta Son 1 aydır ağız kuruluğu, çok su içme ÖG: Özellik yok SG: Dede 60 yaş DM FM: Olağan ve VKİ 23 kg/m2
OLGU 1 Açlık venöz glukoz 198 mg/dl, post-prandiyal glukoz 358 mg/dl Hba1c %9.4 İdrarda keton negatif Sabah açlık insülin 6 IU/ml
OLGU 1 İntensif insülin tedavisi Sık hipoglisemi nedenli sadece bazal insüline geçiş Tip 1 DM açısından antikorları negatif MODY? İnsülin tedavisi kesilip gliklazid KŞ regüle
OLGU 1
OLGU 1 Hastada gliklazide devam MODY calculator: %21 Renal ve ürogenital sonografik patoloji yok 24 saat idrar protein 100mg/gün Cr Cl 110ml/dak 10.ay kontrolünde Hba1c değeri % 6.8 olup izlemdedir.
OLGU 2 30 yaşında erkek hasta Gece idrara çok çıkma ÖG: Özellik yok SG: Diyabet öyküsü yok FM: Olağan ve VKİ 24 kg/m2
OLGU 2 Açlık venöz glukoz 358mg/dl, post prandial 435mg/dl Hba1c %12.8 İdrarda keton negatif Tip 1 DM otoantikorları (Anti-GAD, ICA, anti-insülin) negatif İntensif insülin tedavisi Takibin 10. günü toplam insülin ihtiyacı 14 ünite 1. Ayda bazal insülin 10 ü ile regüle
OLGU 2 İnsülinsiz 1 hafta sonra AKŞ: 160 TKŞ: 243mg/dl Tip 2 DM? MODY?? Tip 1 DM??? Metformin 2g/gün 1 hafta sonra AKŞ: 100mg/dl, TKŞ: 123 mg/dl
OLGU 2 6. ay kontrol Hba1c %5.8 AKŞ-TKŞ regüle Toplam 3 kg kilo verdi MODY sonuçla kontrole geldi..
OLGU 2
OLGU 2 MODY calculator: >% 4.6 Renal ve ürogenital sonografik patoloji yok 24 saat idrar protein 120mg/gün Cr Cl 123ml/dak 12.ay kontrolünde Hba1c değeri % 5.1 olup izlemde
Olgu 3 45 Yaş, erkek ÖG : Özellik yok SG: Abla DM 28 yaşında, OAD alıyor FM: Olağan ve VKİ: 23.3 kg/m2
Olgu 3 Dış merkez 1 haftadır metformin 2g/gün AKŞ:147mg/dl TKŞ:330mg/dl HbA1c: %7.1 İdrar Keton negatif MODY? Takipten çıkıyor 1 yıl sonra kontrol
Olgu 3
Olgu 3 AKŞ: 189 mg/dl HbA1c: %8.2 Ürogenital ve renal USG Spermogram 24 sa idrar Cr Cl, protein
TARTIŞMA MODY 5.. 17. kromozomda HNF-1b gen mutasyonları İlk kez Japon olgu TCF2 geni ile kodlanır Karaciğer, böbrek, pankreas ve genitoüriner trakt Embriyolojik gelişim erken fazında etkili Igarashi Pet al. Roles of HNF-1beta in kidney development and congenital cystic diseases. Kidney Int 2005;68:1944 7.
TARTIŞMA Bugüne kadar, 65 heterozigot mutasyon bildirilmiş Olguların yarısında exon veya tam gen delesyonu 2 olgumuzda heterozigot mutasyonlar daha önce bildirilmiş 1 olguda ilk kez tanımlandı Chen YZ, et al. Systematic review of TCF2 anomalies in renal cysts and diabetes syndrome/ maturity onset diabetes of the young type 5. Chin Med J (Engl) 2010:123:3326 33.
TARTIŞMA MODY 5.. Olguların yarısında aile öyküsü yok!! Spontan de novo mutasyon rölatif sık.. Moleküler tanı için aile öyküsü gerekli değil.. Ulinski T, et al. Renal phenotypes related to hepatocyte nuclear factor- 1beta (TCF2) mutations in a pediatric cohort. J Am Soc Nephrol 2006;17:497 503.
TARTIŞMA MODY 5.. Erken yaş DM Diyabetik olmayan böbrek hastalığı Pkhd1 ekspresyonunu inhibe eder Kist formasyonuna yol açar. Böbrek kistleri Beta hücresinde progresif bozulma
TARTIŞMA MODY 5.. Böbrek yetmezliği %73 Böbrek kistleri %70 Diyabet %66 (Ort tanı yaşı 26.1 10-61 yaş aralığı) Kısa boy, gut, ürik asit yüksekliği, uterin anomali, hipospadiyas, işitme kaybı, prognatizm, pilor darlığı Bellanne-Chantellot C, et al. Ann Intern Med 2004,140:510
TARTIŞMA MODY 5 kimlerde taranmalı.. Renal kist ve ürogenital anormallikler ile Diyabet saptanan Genç hastalarda MODY 5?? Ellard, Diabetologia 2008, 51-546-553
TARTIŞMA MODY 5 tedavi ve izlem.. Sülfonilüre yanıtı iyi değil Erken dönem insülin gereksinimi Mikrovasküler komplikasyonlar tanımlanmış Hem diyabetik hem diyabetik olmayan nefropati özellikle <45 yaş dikkat.. McDonald TJ, et al. Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Ann Clin Biochem 2013;50 (Pt 5):403 15.
Sonuç 23 Olguda 2 MODY 5 idi.. 24 olguda 3 MODY 5.. Diğer olgular??
Sonuç 1 hasta pankreas nöroendokrin tümör 1 hasta pankreas agenezi 1 hasta akromegali 1 hasta uyuşturucu kullanımı ilişkili kronik pankreatit??? 17 hasta MODY X? 6 hasta Tip 1 DM? 11 hasta Tip 2 DM?
21 Yaşında Bayan hasta, Pankreas agenezi, Sağ böbrek hipoplazi, hafif MR, yoğun aile diyabet öyküsü ve sindaktili MODY 5 negatif
Sonuç Sadece 4 tip MODY tarandı.. Daha nadir tipler bakılamadı.. Klinik pratikte Fenotipe uyan yada daha sık görülen gen çalışılır Mutasyon saptanmaz ise diğer genler çalışılır Tek MODY gen analizi Real time-pcr ve sekans 1200 TL..
Sonuç Aynı anda çok sayıda genin değerlendirilebildiği yeni nesil dizi analizi yöntemi 3000 Dolar ( 8700 TL) Saptanan mutasyonu değerlendirme zorluğu? Tekrar PCR ve sekans iht? Zaman kazancı.. Maliyet? Geniş tarama çalışmalarında uygunluk Topluma özgü yeni mutasyonlar?
SONUÇ En sık görülen MODY 2 ve 3?? Kesitsel- gözlemsel bir çalışma Sadece yeni tanı alan Tip 1 ve Tip 2 uymayan hastalar Daha önce tanı konulmuş DM tanılı hastalar taranmadı BAG, GDM, BGT taranmadı..
SONUÇ Prevelans çalışmalarında nadir saptanan MODY 5 subtipi MODY saptanan 3 olgumuzu oluşturmaktaydı. Aydın bölgesinde MODY 5 sıklığı?? Ülkemizdeki MODY subtip prevalansı için genel popülasyon taramalarıyla değerlendirilmesi gerektiğini düşünmekteyiz.