Porfirin ve Hemoglobin Yapısı, Hemoglobin Tipleri, Hem Sentezi ve Regülasyonu lasyonu,, Hem Katabolizması Prof.Dr.. Emine Kökoğlu Cerrahpaşa a Tıp T p Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı
Porfirinler; yapısında porfirin çekirdeği i bulunan maddelerdir. Porfirin çekirdeği i ise 4 pirol halkasının metenil köprüleri ile birbirine bağlanmas lanmasından ndan meydana gelir. Pirol halkalarındaki azot metal iyonu bağlayabilme özelliğindedir. indedir. Ör:Demir r:demir içeren i porfirinler =Hem Magnezyum içeren i porfirinler=klorofil pirol porfin HC= Metenil köprüsü
Porfirin TürleriT Porfin halka sisteminde dışd köşelerde elerde kalan 8 karbon atomu ek gruplar taşı şır. Farklı takılar gelmesi ile farklı porfirin türleri t ortaya çıkar. Takılar CH 3 metil (m) CH 2 COO Asetil (A) CH=CH 2 Vinil (V) CH 2 -CH 2 -COO- Propiyonil (P) Kısa Kısa Uzun Uzun
Molekülde lde yer alan takılar ların n türüne t göreg Uroporfirin Koproporfirin Protoporfirin Asetil-Propiyonil Metil-Propiyonil Metil-Vinil (2) Propiyonil (2) Koproporfirin III Protoproporfirin III(IX) Hemin ana porfirini
Takılar ların n dizilişine ine göreg Takılar ların n dizilişine ine göre g simetrik ya da asimetrik yapı oluşur. ur. Takılar ların n dizilişi i simetrik ise Tip I Takılar ların n dizilişi i asimetrik ise Tip III Tip III serisi doğada daha yaygın n olarak bulunur ve biyolojik aktivite gösterir. g
Üroporfirin I Üroporfirin III Koproporfirin I Koproporfirin III
Porfirinojenler renksiz ve dayanıks ksızdır. Kolaylıkla oksitlenerek porfirine dönüşür. d Porfirinojen Metilen (-CH( 2 -) Karbonil sayısı arttıkça çö Porfirin Meten (-CH=) rlük k artar. çözünürl Üroporfirin > Koproporfirin > protoporfirin 8 4 2 UV de kuvvetli floresans verir 400 nm de absorbsiyon bandı gösterir (Soret( bandı) Yapıdaki çift bağlar renk ve floresans nedenidir. Porfirin Porfirinlerin Bazı Özellikleri UV oksitlenme O 2 ile reaksiyonlaşma Serbest radikal oluşumu umu Deri Hasarı
Hemoglobin Yapısı Hemoglobin 4 Hem ve 1 Globinden oluşur. ur. Globin tetramer yapıdad dadır r ve 4 alt ünite içerir. i Hem yapısı iki kısımdan oluşur. ur. Organik kısım+demir atomu Organik kısım k protoporforin IX olarak adlandırılır. r.
Hemoglobin Yapısı Protoporfirinin yapısı Meten köprüleri ile bağlı 4 pirol halka tetrapirol yapıyı oluşturur. Tetrapirol halkanın n yan zincirlerinde 4 metil, 2 vinil,, 2 propiyonat yer alır. Protoporfirin III (IX) Hemin ana porfirini
Hemoglobin Yapısı Tetrapirol halkanın n ortasında 2 + değerli erliğinde inde bir demir atomu yer alır. Demir atomu 6 koordinasyon bağı içerir 4 tanesi nitrojen atomlarına bağlıdır. Diğer iki tanesi halka düzleminin d altında ve üstünde olacak şekilde uzanır. Bunlardan 5.koordinasyon bağı globin yapısındaki 1 alt üniteye ait polipeptid zincirindeki bir histidin kalınt ntısının imidazol halkası ile ilişkidedir. 6.koordinasyon bağı deoksihemoglobinde boş durumdadır. r. Oksihemoglobinde O 2 bağlar.
Deoksihemoglobin+ + 4O 2 oksihemoglobin Hemoglobinin oksijen disoiasyon eğrisi sigmoidal özelliktedir. Bunun nedeni molekülün Allosterik özellik göstermesidirg Allosterik (Allo=başka, sterik=şekil) ekil) Hemoglobin 4 hem içerir i ve 4O 2 bağlar. Bir O 2 molekülünün n bağlanmas lanması komşu u alt ünitelerin O 2 bağlanmas lanmasını kolaylaştırır r (Kooperativ( etki) Hemoglobin oligomerikdir (Protein yapısında birbirine homojen birden çok polipeptid zinciri bulunması) Hemoglobin hemolog proteindir (Bir proteinin bütün b n canlı türlerinde aynı fonksiyonu yapması)
Hemoglobin iki ana yapıda bulunur. R state (relaxed) T state (tense) T durumundaki hemoglobinin bir alt ünitesine O 2 bağlanmas lanması R durumuna geçişi i tetikler. R durumundaki hemoglobinin O 2 ye olan afinitesi daha yüksektir.
O 2 bağlanmas lanması proksimal histidinin pozisyonunda değişime ime yol açar. a ar. Bu da polipeptidin heliks yapısını etkiler.
Normal Hemoglobin Türleri T Embriyonik hemoglobinler Hb Gower 1 ζ 2,ε 2 (zeta,, epsilon) Hb Gower 2 α 2,ε 2 (alfa, epsilon) Hb Portland ζ 2,γ 2 (zeta,, gamma) Fetal hemoglobin HbF α 2,γ 2 (alfa, gamma) Yetişkin hemoglobinleri HbA α 2, β 2 (alfa, beta) HbA 2 α 2, δ 2 (alfa, delta)
Embriyonik Hemoglobinler Zeta zincir α zincirin embriyonik analoğudur udur.. Epsilon ile kombine olarak Hb Gower 1 veya gamma ile kombine olarak Hb Portland ı oluşturur. ε zincir gamma, beta ve delta zincirlerin embriyonik analoğudur udur. Alfa ile kombine olarak Hb Gower 2 yi oluşturur. Her 3 embriyonik hemoglobin 3 aydan daha düşük d gestasyonel yaşta embriyo ve fetusta bulunur. Embriyonik hemoglobinler Hb Gower 1 ζ 2,ε 2 (zeta, epsilon) Hb Gower 2 α 2,ε 2 (alfa, epsilon) Hb Portland ζ 2,γ 2 (zeta, gamma)
Fetal Hemoglobin (HbF( HbF) Fetus ve yeni doğan anın n başlıca hemoglobinidir. Doğum sonrası 12.ayda %5 ten aza iner 12-24.aylarda 24.aylarda %3 ü ün n altına iner. Erişkinde %0,1 den azdır. HbA Erişkinlerin başlıca hemoglobinidir HbA 2 Yetişkinlerde %1,5-3 3 arasında bulunur. Fetal hemoglobin HbF α 2,γ 2 (alfa, gamma) Yetişkin hemoglobinleri HbA α 2, β 2 (alfa, beta) HbA 2 α 2, δ 2 (alfa, delta) Delta zincir sentezi fetal hayatın n son döneminde d başlar. Sadece normoblastlarda meydana gelir (retik( retikülositlerde yok)
Hemoglobin A1c Hemoglobinin nonenzimatik bir şekilde glukoz bağlayarak glikozillenmiş şeklidir. Ortalama 120 günlg nlük glukoz konsantrasyonunun bir göstergesi g olarak diabetin takip ve regülasyonunda önemli rol oynar.
Hemoglobin Bileşikleri ikleri Oksihemoglobin HbO 2 Karbonmonoksit hemoglobin HbCO Sulfhemoglobin HbH 2 S Karbhemoglobin HbCO 2 Methemoglobin Fe Fe +++
HbCO (Karbonmonoksit hemoglobin) CO oksihemoglobinde O 2 yerine geçer. er. Fe Fe ++ ba bağlanır. O 2 ye oranla hemoglobine daha kolay ve sıkıs bağlan lanır. Kömür, havagazı, eksoz gazlarında CO vardır. r. %60 düzeyinde d HbCO oluşumu umu ölümle sonuçlan lanır. HbCO 2 (Karbhemoglobin) Organizmada metabolizma sonucu oluşan CO 2 nin büyük b k kısmk smı bikarbonat (HCO - 3 ) şeklinde taşı şınır. Bir kısmk smı ise hemoglobindeki globin proteinin amino grubuna bağlan lanır. Hb NH 2 +CO 2 Hb NHCOO - +H + CO 2 bağlanmas lanması hemoglobinin O 2 ye olan afinitesini azaltır.
HbH 2 S (Sulfhemoglobin) H 2 S ile oluşturdu turduğu u bileşik ik S demire bağlan lanır. Şiddetli kabızl zlık k durumlarında bağı ğırsak bakterileri etkisi ile yüksek y oranda H 2 S oluşabilir. Yine kadavra ve kokuşmu muş organik maddelerde de yüksek oranda oluşur. ur.
Methemoglobin Hemoglobindeki Fe ++ nın Fe +++ oksidasyonu sonucu oluşur. ur. O 2 bağlayamaz. layamaz. 6.bağa a O 2 yerine H 2 O bağlan lanır. Normalde %1 den az oranda bulunur. Bu oran hemoglobinin otooksidasyonu ile oluşur. ur. Hb +2 O 2 Hb Hb +3 +O - 2 H 2 O 2 ve diğer serbest radikallerin oluşumu umu oksidasyon nedenidir. Oluşan methemoglobin indirgenir.
Methemoglobin Oluşan methemoglobin indirgenir. Hb +3 +indirg.sitok.b 5 Hb +2 +oksit.sitok sitok.b 5 Oksit.sitok sitok.. b 5 + NADH İnd. sitok.. b 5 +NAD Methohemoglobin miktarı total hemoglobinin %10 unu aşarsa, a arsa, kanın n O 5 ile doyma gücüg azalır. %35 ini aşarsa a arsa siyanoz başlar. %70 üzeri ölüm m oluşur. ur. α veya β zincirdeki genetik bir mutasyon ile de oluşabilir. Sitb 5 redük
Hem Biosentezi Besinlerle alınan porfirin halkası vücutta kullanılamaz. lamaz. Endojen olarak sentezlenir. İnsan organizmasında nda hem sentezinin büyük b k kısmk smı (%85) kemik iliğinin inin olgunlaşmam mamış eritrositlerinin (eritroid)) mitokondrilerinde olur. Oluşan hem den hemoglobin sentezlenir. Olgun eritrositlerde mitokondri olmadığı için in hem sentezi olmaz. Diğer hem sentezi karaciğerde olur. Burada hemoproteinler özellikle sitokrom p450 enzimleri sentezlenir.
Hem Sentezi Hem sentezinin başlang langıç ve sonlanması mitokondri de meydana gelir. Diğer kısımlark mları ise sitozolde devam eder.
Süksinil koa (aktif süksinat) ALA SENTAZ ALA SENTAZ Glisin Pridoksal fosfat α-amino-β-ketoadipat δ-aminolevulinat (ALA) ALA DEHİDRATAZ DRATAZ İki molekül δ-aminolevulinat Porfobilinojen (pirolün ilk prekürs rsörü)
Hepatik ALA Sentaz Karaciğerde serbest hem hepatik ALA sentaz sentezini regüle eder. İlaç alımı (fenobarbital gibi) hepatik ALA sentaz aktivitesini arttırır. r. Bu ilaçlar lar mikrozomal p450 mono aksijenaz tarafından metabolize edilirler. Bu nedenle p450 sentezi artacağı ğından karaciğerde hem miktarında azalma olur ve hepatik ALA sentaz aktivitesi artar. Eritrositlerdeki ALA sentaz regulasyonu daha farklıdır. r. Ör: hepatik ALA sentazı etkileyen ilaçlar lar tarafından stimule olmaz, hem tarafından feedback regülasyona uğramaz. ramaz.
Pb ALA dehidrataz ve ferrokelataz enzimlerinin inhibitörüdür. r. Etki şekli: Pb enzimlerin proteinlerindeki sistein aminoasidin sulfidril grubuna kovalent bağlarla bağlan lanır. Reaksiyon geriye dönüşemez. d emez.inhibisyon şekli noncompetitive dir dir.
Hemoglobinopatiler Bu gün g n 500 den fazla değişik ik yapıda hemoglobin tipi bilinmektedir. Normal yetişkinlerde globin yapısında 2α2 ve 2β2 zincir vardır. r. α ve β zincir sentezleri farklı genler tarafından düzenlenir. 16.kromozomda 2 α geni 11. kromozomda 1β, 1, 1δ, 1, 2γ 2 genleri Bu genlerdeki mutasyonlar hemoglobulinin biyolojik fonksiyonunu etkiler.
Hemoglobin yapısındaki polipeptid zincirlerinin aminoasid dizilişi i sırass rasının n bozulması hemoglobinin yükünü etkiler. Bu durum hemoglobinin elektroforezindeki göçme hızınıh etkiler. Bu özellikdenzellikden faydalanılarak larak anormal hemoglobinlerin teşhisinde elektroforetik yöntemden faydalanılır. Aynı zamanda günümüzde g bu ayırım m yapılmas lmasında HPLC tekniğinde inde de faydalanılmaktad lmaktadır.
Orak Hücre H Sendromu Bu kişilerde ilerde α polipeptid zinciri normal yapıdad dadır. β polipeptid zincirinde 6.aminoasid glutamik asid yerine valin gelmiştir. Anne ve baba heterozigot ise istatistiksel olarak çocukların ¼ ü SS (Homozigot), ¼ ü normal AA, yarısı ise orak hücre h taşı şıyıcısı AS (trait)) olur. Taşı şıyıcı olanlar klinik belirti vermez. Homozigot olanlarda [HbSS[ HbSS] deoksijenasyon sırasında eritrositlerdeki hemoglobin S polimerizasyona uğrar. Hbs çözünürl rlüğü az olduğundan undan çökmeler olur. Uzun lifsel yapılar şeklini alır. Eritrositlerin şekli bozularak orak şeklini alır.
Orak Hücre H Sendromu Klinik Belirtileri Doğumdan 6 ay sonra belirtiler başlar (Bu sırada s HbF yerine HbS oluşumu umu başlar) Hemolitik anemi görülür. g r. Eritrosit ömrü 10-15 15 güng Ağrı krizleri oluşur. ur. Vücudun değişik ik bölgelerinde b (karın, göğüs, g sırt, s eklem) ani ağrılar a meydana gelir. Zamanla birçok organda tahribat görülür. g r.
HbC β zincirindeki 6. amino asid glutamik asid yerine lizin gelmiştir. Hücreler oraklaşmaz, homozigot olanlarda daha hafif hemolitik anemi görülür. g r.
HbE β zincirinde 26.aminoasidde değişim im vardır. r. Homozigotlarda mikrositer anemi görülür. g r. Hemoglobin Istanbul β zincirindeki 92.aminoasid histidin yerinede glutamin gelmiştir. Yalnız α peptid zincirindeki değişiklikler iklikler Bunlarda β da değişiklik iklik olmaz, yalnız α diziliş farklılığı ığı vardır, r, daha seyrek görülür. g r. Toronto, Honolulu, Osaka...
Hemoglobin M Burada mutasyonlar hem α hem de β peptid zincirinde görülür. r. Histidin-tirozin tirozin değişimi imi olur. Tirozin hemdeki Fe +++ bağlanarak methemoglobini stabil hale getirir. O 2 bağlanmas lanması mümkün n olmaz. Bu tiplerde iki peptid normal hem bağlar, diğer iki peptid demiri 3 değerlikli erlikli hemin şeklinde bağlar. Sonuçta 2 mol O 2 taşı şıyabilir. Heterozigotlarda görülür. r.homozigotlar yaşayamaz. ayamaz.
Talasemiler Globin zincirlerinden birinin yapımının n durması durumudur. Hemoglobin yapımının n azalması ile mikrositer ve hipokrom anemi görülür. g r. Majör r veya minör r tipleri vardır. r. Majör homozigotlarda, minör heterozigotlarda görülür. r. α talasemi: α Globin zincirinin sentezi durmuş ya da azalmış ıştır. β talasemi:β-globin zinciri sentezi durmuş veya azalmış ıştır.
α Talasemi α globin zincirinin sentezi durmuş veya azalmış ıştır. Kişilerde ilerde 4α4 globin geni (16 kromozomda 2 tane) bulunduğundan undan talasemi değişik ik düzeylerde d olabilir. Bir gen bozuksa kişi i sessiz taşı şıyıcı olur belirti vermez. İki gen bozuksa α talasemi trait görülür. r. Üç gen bozuksa hemoglobin H hastalığı görülür. r. Dört gen bozuksa Hidrops fetalis görülür. r. Bu durumda fetal ölüm m olur. Nedeni HbF sentezi için i in α globin genine ihtiyaç vardır. r.
β Talasemi β globin zincirinin sentezi durmuş veya azalmış ıştır. 11.kromozomda β globin zinciri sentezi için i in 1 gen vardır. r. Normal hemoglobinde 2 β zinciri vardır. r. β talasemi minör r 1 β zinciri var. β talasemi majör r zincir yok. Minörlerde belirti görülmez, g majörler doğumdan sonra 1 veya 2 yılda y anemik duruma gelirler.kan transfüzyonu yapılır.
Porfirialar Porfirialar; ; hem biyosentezindeki enzim defektleri ile meydana gelen bir grup hastalıkt ktır. Enzim defektleri sonucu porfirin veya porfirinin ön maddelerinin dokularda birikimi meydana gelir. Porfirialar enzim defektlerinin eritrosit veya karaciğerde oluşuna una göre g sınıflands flandırılabilir: labilir: 1)Eritropoetik porfiria 2)Hepatik porfiria
Glisin+Süksinil CoA ALA sentaz Amino levülinik linik asit ALA dehidrataz Porfobilinojen ALAdehidrataz eksikliği porfiria (Hepatik) Otozomal ressesif Fotosensitivite yok Karın n ağrısıa Nöropsikiyatrik semptomlar İdrarda amino levülinik linik asid artışı
Porfobilinojen Hidroksibilan Üroporfinojen I sentaz Akut intermittant porfiria (Hepatik) Otozomal dominant Fotosensitivite yok Karın n ağrısıa Nöropsikiyatrik bozukluklar Ateş Kusma Kabızl zlık İdrarda ALA ve PBG atılımı yüksek oranda Genellikle ergenlik çağından sonra görülürg
Hidroksibilan Üroporfirinojen III Üroporfinojen III sentaz Konjenital eritropoetik porfiria (Eritropoetik) Otozomal Ressesif İdrarda ve dışd ışkıda üroporfirin I ve koproporfirin I atılımı artar İdrar kırmk rmızı renk görülebilir. g Dişlerde kırmk rmızı-kahverengi görünümg Dalak büyümesi b ve hemolitik anemi Çocukluğun un erken dönemlerinde d fotosensitivite
Porfiria Kutana Tarda (Hepatik( Hepatik) Otozomal dominant Porfiriaların en yaygın n tipi Fotosensitivite İdrarda üroporfirin I ve III çıkar Familial olanı Tip I Sonradan edinileni tip II-III III Nedeni Aşırı alkol alımı Aşırı demir alımı Aşırı östrojen alımı Üroporfirinojen III Üroporfirinojen Dekarboksilaz Koproporfirinojen III
Herediter Koproporfiria (Hepatik) Otozomal nominant Nöropsikiyatrik bozukluk Fotosensitivite İdrar ve dışd ışkıda Koproporfirin III artar Karın n ağrısıa Koproporfirinojen III Koproporfirinojen Oksidaz Protoporfirinojen III
Protoporfirinojen III Protoporfirinojen Oksidaz Protoporfirin III Variegata porfiria (Hepatik) Otozomal dominant Nöropsikiyatrik semptomlar Fotosensitivite Dışkıda proto ve koproporfirinojen İdrarda akut dönemlerde d ALA ve porfobilinojen artar
Protoporfirin III Ferrokatalaz Hem Eritropoetik porfiria (Eritropoetik) Otozomal dominant Fotosensitivite Eritrosit hücrelerde, h crelerde, plazmada protoporfirin birikimi Dışkı ve safrada protoporfirin
Fotosensitivite Porfirinojen birikimi ve bunların oksidasyonu sonucu porfirin türevlerinin oluşumudur. umudur. Porfirin türevleri t 400 nm dalga boyundaki ışıkda duyarlılığ ığa neden olur. Porfirinler 400 nm ışıkda uyarıld ldıkları zaman O 2 ile reaksiyon oluşarak radikaller oluşturur. Sonuçta özellikle lizozomlar hasarlanır. Lizozomlar deride yaralara neden olacak yıkıcıy enzimler salgılar. lar.
Hem Katabolizması Erişkin bir kişide ide hemoglobin konsantrasyonu ~ 15 g/dl düzeyindedir. ~ 70 kg lık erişkinde günde g yaklaşı şık k 6 gr hemoglobin yıkılır. y 1 gr hemoglobin yıkılımıy ile ~ 35 mg yıkılım y ürünü olan bilirubin oluşur. ur. Oluşan bilirubinin %80-85 85 kadarı yaşlı eritrositler içindeki i indeki hemoglobinin yıkılımıy ile oluşur. ur. Bu eritrositlerin büyük b k kısmk smı dalaktaki retikülo endoteliyal hücrelerde yıkılır. y
Hem Katabolizması Organizmada bilirubin oluşumunun umunun diğer kaynakları hem içeren diğer yapılar (sitokrom( sitokrom, myoglobin,, enzimler) dir. Hemoglobin Globin Fe ++ Protoporfirin Aminoasidler Demir depoları Biliverdin Bilirubin
Hem Öncelikle Hem molekülünün n I ve II nolu Pirol halkaları arasındaki α- meten bağı açılır. Bu olay retikülo endotelyal sistem hücrelerinin mikrozom fraksiyonundaki mikrozomal Hem Oksijenaz enzim sisteminde meydana gelir.
α metenil karbonu CO olarak ayrılır. r. Fe 3+ olarak uzaklaşı şır. Biliverdin oluşur. ur. Hem Hem oksijenaz
Biliverdin yeşil renklidir. Kuşlarda ve amfibilerde atılım ürünüdür. r. Memelilerde biliverdin redüktaz III. ve IV. pirol halkaları arasındaki metenil köprüsünü indirger ve sarı renkli pigment bilirubin oluşur. ur. Biliverdin redüktaz
Bilirubin plazmada sıkıs olarak albümine bağlan lanır. Her albümin molekülü bilirubin için in bir sıkıs ve bir gevşek ek bağlama bölgesi b içerir. i %25 mg bilirubin albümin tarafından taşı şınabilir. Albümine bağlanan bilirubin karaciğere transport olur ve plazmadan alınır.
Bilirubinin Hepatik Metabolizması 1-Karaciğere alınışı ışı 2-Konjugasyon 3-Safraya salgılanmas lanması
Alınışı ışı: Karaciğere alınırken bilirubin albuminden ayrılır. r. Sitoplazmik bir protein olan ligandine bağlan lanır. Tekrar plazmaya dönmesi d engellenir.
Konjugasyon Bilirubin suda erimiş ve safraya salgılanmadan lanmadan önce suda erir hale getirilir. Bu işlem i glukuronik asid moleküllerinin llerinin ilavesi ile yapılır ve konjugasyon olarak adlandırılır. r.
Safraya Salgılanma lanma Konjuge bilirubinin safraya salgılan lanışı aktif transport mekanizması ile olur. β transport bilirubin metabolizmasında hız h z sınırlays rlayıcı basamaktır. Safraya salgılanan lanan bilirubinin %85-90 90 ını bilirubin diglukuronid,, %10-15 15 ini bilirubin monoglukuronid oluşturur.
Konjuge bilirubin safra kanalı yolu ile bağı ğırsaklara gelir. Spesifik bakteriyel enzimler (β-glukuronidazlar( Glukuronidazlar) ) etkisi ile glukuronidler uzaklaştırılır. r. Bilirubin İndirg Urobilirubilinojen Asid İndirg Urobilin Bilinojen türevleri renksiz Bilin türevleri t renkli Sterkobilinojen Oksit Sterkobilin Urobilinojenlerin ufak bir kısmk smı reabsorbe olur ve karaciğer tarafından alınarak yeniden sekrete edilir (enterohepatik urobilinojen siklusu)
Van Den Bergh Reaksiyonu:Bilirubin varlığı ığını gösterir. Diazo sülfanilik asid ile kırmk rmızı-mor mor azo bileşiği oluşturur. Bu reaksiyonu suda çözünmeyen bilirubinin vermesi için i in ortama metanol katılmal lmalıdır r (indirekt( bilirubin) Suda çözünen bilirubin reaksiyonu direkt olarak verir (Direkt bilirubin) Alfa bilirubin: Nonkonjuge bilirubin (indirekt,, serbest) Beta bilirubin: Bilirubin monoglikuronid Gama bilirubin: Bilirubin diglikuronid Delta bilirubin: Bilirubin diglikuronid in in albümine bağlanm lanmış şeklidir. Direkt van den Bergh reaksiyonu verir, fakat idrara çıkmaz.
Bilirubin ürat rat ve askorbat gibi plazmanın n başlıca antioksidanıdır. Albümine bağlı bilirubin çok kuvvetli antioksidan etki gösterir. Biliverdin antioksidan değildir. Özellikle zellikle membranlar üzerine olan antioksidan etkisi E vitamini kadar güçg üçlüdür.
Bilirubin Metabolizması Bozuklukları Nedenleri Bilirubinin aşırı yapımı Karaciğerin bilirubin alımındaki azalma Hepatik konjugasyonun azalması İntrahepatik veya ekstrahepatik nedenlerle bilirubinin safra ile atılımının n azalması
Bilirubin Metabolizması Bozuklukları Bilirubinin normal kan değeri eri 0.2-1 1 mg/dl dl dir. Bilirubinin kan değeri eri 1 mg/dl dl yi aştığı zaman hiperbilirübinemi binemi ortaya çıkar. Kan bilirubin düzeyi zeyi 2.5 mg/dl dl yi açtığı zaman dokulara geçmeye başlar ve sklera,, deri sarı renkli görünüm m kazanır. Bu durum sarılık k (ikter( ikter) ) olarak adlandırılır. r.
Unkonjuge Hiperbilirubinemi Unkonjuge Hiperbilirubinemi ye yol açan a an faktörler A)Unkonjuge bilirubin yapımının n artması B)Karaciğer tarafından alımın n azalması İlaçlarlar Hiperbilirübinemiler binemiler Uzun süreli s açlıka C) Bilirubin konjugasyonundaki azalma (Glukronil( transferaz aktivitesinin azalması)
Bilirubin Konjugasyonundaki Azalma 1-Gillbert s Sendromu Glukuronil transferaz aktivitesi düşükd 2-Crigler Najjar Tip I (Konjenital( non hemolitik sarılık) Otozomal resesif Kalıtsal olarak bilirubin UDP-Glukuronil transferaz enzim defekti vardır. r. Serum bilirubin düzeyleri 20 mg/dl dl yi aşar. ar. Doğum sonrası ilk 15 ay içerisinde i ölüm m görülür. g r. 3-Crigler Najjar Tip II UDP-glukuronil transferaz enzim defekti var. Fakat aktivite tamamen yok değil ve Tip I e göre daha ılımlı Serum bilirubin düzeyi 20 mg/dl dl yi aşmaz. maz.
4-Neonatal Sarılık (Fizyolojik Sarılık) Eritrosit YıkılımıY fazla Hepatik konjugasyon mekanizması tam gelişmemi memiş durumda Prematürelerde relerde serum bilirubin düzeyinin 10 mg/dl dl,, normal bebeklerde 25 mg/dl dl yi geçmesi patolojik Artan unkonjuge bilirubin olması nedeni ile idrar ile atılamaz. 20-25 25 mg/dl dl yi geçer er ise kan-beyin engelini aşar a ar (Kerni ikterus) Mental geriliğe e yol açabilir. a abilir. Ferobarbital uygulanabilir. Fototerapi uygulanır.
Konjuge Hiperbilirubinemi A)Bilirubinin safra kesesine aktarımının n bozulması B)Safra kesesinin boşalt altımının n bozulması A)Karaciğerden safra kesesine aktarımın n bozulması 1-Genetik Genetik Bozukluklar Dubin-Johnson sendromu (kronik idiopatik sarılık) k): Otozomal resesif, konjuge bilirubinin safra kesesine sekresyonunda rol oynayan proteini kodlayan gendeki mutasyona bağlı. 2- Edinsel Bozukluklar Hepatoselüler ler hastalıklar (viral( ya da ilaca bağlı hepatitler)
Konjuge Hiperbilirubinemi B)Safra kesesinin boşalt altım m bozuklukları (Ekstra hepatik sarılık) Taş,, tümör t r gibi nedenlerle safra kanallarının tıkanması
Serum bilirubin Bilirubin İdrarda Urobilin Ürobilinojen Hemolitik sarılık Hepatosellüler ler sarılık Tıkanma sarılık İndirekt artma Direkt ve indirekt artar Direkt ve indirekt artar (-) (+) (+) (+) (+) (+++) (+) (-) (-)
Dışkıda Urobilinojen Hepatosellüler ler sarılık (azalır) Hemolitik sarılık (artar) Tıkanma sarılık (az miktarda olabilir)