Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA) Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bili şsel Bozukluklara Etkileri: Kısa Bir Gözden Geçirme Bülent KAYAHAN *, Baybars VEZNEDARO ĞLU ** ÖZET Son yirmi y ılda şizofreni belirtilerinin değerlendirilmesinde önemli de ğişiklikler olmu ştur. Geçmişte değerlendirmelerin odak noktas ı paranoid belirtiler ve hallisinasyonlar gibi klinik olarak gözlemlenebilen fenomenlerken, son zamanlarda hastalığın nörogelişimsel ve bili şsel yönleri ilginin odak noktas ı olmaya başlam ıştır. Şizofreni hastaları değişik bilişsel bozukluklar gösterirler. Dikkat, bellek ve yönetici i şlevlerdeki bozukluklar yayg ın bir bilişsel bozuklu ğun zemininde geli şirler. Tipik antipsikotikler şizofrenide bili şsel bozukluklar üzerinde etkisizdirler ya da daha da kötüle ştirirler. Günümüzde kullan ı- ma giren güçlü 5-HT2A reseptör antagonizmas ı yapan atipik antipsikotiklerin, tipik antipsikotiklere göre bili şsel işlevleri düzeltmede anlaml ı derecede daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bu gözden geçirme yaz ısında atipik antipsikotiklerin şizofrenide bili şsel işlevlere etkilerinin nörobiyolojik temelleri tart ışılm ış ve ülkemizde halen kullan ılmakta olan serotonin-dopamin antagonisti antipskotiklerin (klozapin, risperidon, olanzapin ve ketiyapin) şizofrenideki bili şsel bozukluklar üzerindeki etkileri gözden geçirilmi ştir. Anahtar kelimeler: Şizofreni, bili şsel bozukluklar, atipik antipsikotikler Düşünen Adam; 2004, 17(4): 214-220 ABSTRACT The Effects of Serotonin-Dopamin Antagonistic Atypical Antipsychotics Currently Used in Turkey on Cognitive Dysfunctions in Schizophrenia: A Brief Review There are considerable differences in the assessment of schizophrenic symptoms in the last 20 years. Formerly, the focus of assessments was observable symptoms like hallucinations and paranoid symptoms but recently neurodevelopmental and cognitive aspects of schizophrenia has become the focus of interest. Schizophrenic patients have various cognitive dysfunctions. Dysfunctions in attention, memory and executive functions develop on the basis of a generalized cognitive dysfunction. Typical antipsychotics have no effect on the cognitive dysfunctions of schizophrenia, on the contrary they worsen the cognitive dysfunctions. It is shown that atypical antipsychotics which have strong 5-HT2A antagonism improve cognitive dysfunctions in schizophrenia in comparative studies with typical antipsychotics. In the present review, the neurobiological basis of the effects of atypical antipsychotics on cognitive dysfunctions in schizophrenia is discussed and the effects of serotonin and dopamin antagonistic atypical antipsychotics currently used in Turkey (clozapine, risperidone, olanzapine and quetiapine) on cognitive dysfunctions in schizophrenia are reviewed. Key words: Schizophrenia, cognitive dysfunctions, atypical antipsychotics Ege Üniversitesi T ıp Fakültesi, * Uzm. Dr., ** Doç. Dr. 214
Etkileri: K ısa Bir Gözden Geçirme G İRİŞ Son yirmi y ılda şizofreni belirtilerinin değerlendirilmesinde önemli deği şiklikler olmu ştur. Geçmi şte değerlendirmelerin odak noktas ı paranoid belirtiler ve hallüsinasyonlar gibi klinik olarak gözlemlenebilen fenomenlerken, son zamanlarda hastal ığın nörogelişimsel ve bili şsel yönleri ilginin odak noktas ı olmaya başlamışt ır. Şizofreni hastalar ı değişik bili şsel bozukluklar gösterirler. Dikkat, bellek ve yönetici i ş- levlerdeki bozukluklar yayg ın bir bilişsel bozukluğun zemininde geli şirler. Erken hastal ık başlang ıç yaşı, erken ya şlarda ilk hastaneye yat ış, uzun hastal ık süresi olan şizofreni hastalar ının daha fazla bili ş- sel bozukluğa sahip olduğu gösterilmi ştir (I). Şizofrenide bili şsel işlevlerin düzeyi ile sosyal ve mesleki yeterlilik aras ında ili şki vard ır. Şizofreni hastalannda uygulanan yo ğun bilişsel tedavi, bili şsel i şlevlerin baz ı alanlar ın ı geliştirebilmektedir, fakat normale döndürememektedir. Ço ğu bili şsel bozukluk ayn ı kalmaktad ır hatta antipsikotik tedaviyle semptomlarda iyile şmeler görülse bile, bili şsel bozukluklarda düzelme görülmemektedir (2). Yap ılan çal ışmalar ın sonuçlar ı değerlendirildiğinde, şizofrenik hastalarda tipik antipsikotiklerin farkl ı bilişsel i şlevler üzerindeki etkisinin çok az oldu ğu sonucuna var ılmışt ır. Tipik antipsikotiklerin mezokortikal sistemlerden frontal loblara uzanan fonksiyonel dopaminerjik innervasyona zarar vererek bu etkiyi yapt ığı öne sürülmektedir. Dopaminerjik iletiyi D2 reseptör blokaj ı arac ıl ığıyla azaltan tipik antipsikotik ilaçlar dikkati ve bilgi i şlemleme kapasitesini azaltmaktad ırlar (3). Günümüzde güçlü 5-HT2A reseptör blokaj özellikleri olan yeni antipsikotik ilaçlar ın kullan ıma girmesiyle, bilişsel işlevlerle ilgili olarak "serotonin"in rolü üzerinde daha çok durulmaya ba şlanmışt ır. Serotonin-Dopamin antagonisti (SDA) ilaçlarla, tipik antipsikotiklerin kar şılaşt ırıldığı çal ışmalarda, SDA ilaçlar ın (risperidon ve klozapin) şizofrenik hastalarda bilişsel işlevleri düzeltmede anlaml ı derecede daha iyi olduğu gösterilmi ştir. Gallhofer ve ark.'n ın (1999) yapt ığı bir çal ışmada, risperidon ve klozapin kullanan şizofrenik hastalar ın, frontal i şlemlemeyi değerlendiren testlerde, ilaç kullanmayan ve tipik antipsikotik kullanan hastalardan daha iyi performans- lar ının olduğu gösterilmi ştir (4). SDA ilaçlar ın Bilişsel İşlevlere Etkilerinin Dopaminerjik- Kolinerjik ve Serotonerjik Temelleri Dopaminin santral bilgi i şlemlemede bütünleyici bir rolü vard ır. Prefrontal korteksteki nöronlarda, di ğer nörotransmitterlerin girdisine (input) duyarl ıl ığı artt ırdığı şeklinde bir hipotez vard ır. Böylece nöronların iletme yetisini art ırmaktad ır. Dopamin agonistleri dikkati ve bili şsel fonksiyonlan geli ştirmektedir. Dopamin agonistleri ile CPT (Continuous Performance Test)'de performans ın arttığı gösterilmiştir. Yap ılan çal ışmalarda D2 reseptör agonistleri verildikten sonra "faal bellek" performans ında da düzelmeler bildirilmi ştir. D1 reseptörleri arac ıl ığıyla da dopaminerjik mekanizmalar ın "faal bellek"le ilgili olduğu dü şünülen prefrontal korteksin aktivitesinde rol oynayabileceği öne sürülmü ştür ( 5). Beyinde serotonerjik sistem ile dopaminerjik sistem aras ında güçlü bağlar mevcuttur. Dorsal raphe çekirdeği kortikal ve striatal bölgelere uzant ılar gönderirken, mediyan raphe çekirde ği limbik bölgelere uzantılar gönderir. 5-HT2 reseptörleri dorsal raphe çekirdeği ile substantia nigra aras ındaki iletime arac ıl ık eder ve dopaminerjik nöronlar ın ate şlenmesini inhibe eder. 5-HT2 antagonizmas ı dopaminerjik sistem üzerindeki bask ın ın kalkmas ına neden olur. Atipik antipsikotikler 5-HT2 antagonizmas ı yaparak ve dopaminerjik reseptörleri daha az bloke ederek etki göstermektedirler. Böylelikle serotonin azalmas ı arac ılığıyla, özellikle frontal kortekste dopamin üzerindeki bask ı kalkmaktad ır (6). Keefe ve arkada şları asetil kolin, dopamin, 5-HT, NE ve glutamat gibi nörotransmitterlerle antipsikotik ilaçlar aras ındaki ilişkiyi ve bu ili şkinin bili şsel işlevlere etkisini gözden geçirmi ştir. Klozapinin kolinerjik iletideki tek etkisinin, güçlü muskarinik antagonist olduğu şeklindedir. Buna göre klozapinin değişik bilişsel işlevlerde özellikle sözel (verbal) bellek testlerinde gerekli olan yeni bilgileri kaydetme i şlevini bozmas ı beklenmektedir. Ancak klozapinin, klonlanm ış insan M1 -M5 reseptör genleri ile transfekte edilmi ş hamster ovaryum hücrelerinde M4 reseptörlerinin tam agonisti, klonlanm ış M4 reseptörlerinin k ısmi agonisti ve striatal M4 reseptör- 215
Etkileri: Kısa Bir Gözden Geçirme lerinin tam antagonisti oldu ğu gösterilmi ştir. Daha önemlisi, yak ın zamanda klozapinin fare prefrontal korteks, nukleus akkumbens ve striatumunda asetil kolinin ekstrasellüler konsantrasyonunu artt ırdığın ın in vivo mikrodializ yöntemi kullan ılarak gösterilmi ş olmas ıd ır. Asetil kolin konsantrasyonundaki art ış klozapin taraf ından olu şturulan muskarinik reseptör blokaj ın ın üstesinden gelebilecek kadar büyüktür. Böylece, klozapin direkt etkili muskarinik agonist veya antagonist oldu ğu kadar, bir indirekt kolinerjik agonist olarak da kabul edilmelidir. Sonuç olarak klozapinin belleğe kay ıt etme i şlevini güçlendirmesi ve sözel ak ıc ıl ık i şlevini de etkilememesi beklenmelidir (7). İkinci olarak Goldman-Rakic ve arkada şlar ının "faal bellek"in şizofreninin etiyolojisindeki önemini belirten ve dopaminerjik aktivitenin ve uygun düzeylerdeki D1 reseptör uyar ılmas ın ın düzenleyici rolü üzerindeki hipotezleridir. Bu, "faal bellek"in prefrontal korteks etkinli ğine ve özellikle prefrontal kortekste artm ış dopaminerjik etkinli ğe bağl ı olduğu görüşü ile de uyumlu bir hipotezdir. Hem "faal bellek", hem de yönetici i şlevlerin ölçümünde kullan ılan Wisconsin Kart S ıralama Testi (WKST) s ıras ında şizofrenik hastalarda dorsolateral prefrontal kortekste azalm ış kan ak ımı olduğuyla ilgili bulgular vard ır. Bununla beraber yak ın zamanda fare prefrontal korteks piramidal nöronlann ın apikal dendritleri üzerinde 5- HT2A reseptörlerinin varl ığın ın ke şfedilmesi, 5- HT2A reseptörlerinin "faal bellek" için D1 reseptörleri kadar veya daha önemli oldu ğu şeklinde hipotezin ileri sürülmesine neden olmu ştur. Klozapinin bili şsel işlevler ve psikopatoloji üzerindeki yararl ı etkilerini 5-HT2A reseptörlerini antagonize ederek veya bu reseptörlerde down-regulasyon yaparak ortaya ç ı- kardığı ileri sürülmü ştür. Bu ilginç bir hipotezdir, fakat klozapinin neden verbal çal ışan bellek üzerindeki etkisinin çok az oldu ğunu aç ıklamakta yetersiz kalmaktad ır. Uzaysal (Spasiyal) faal bellek üzerindeki etkileriyle ilgili de henüz veri yoktur. Dahas ı 5- HT2A reseptörlerinin down regulasyonu antidepresanlar, haloperidol ve klorpromazin gibi tipik antipsikotik ilaçlarla da olu şturulabilmektedir. "Faal bellek" ve diğer bili şsel i şlevler üzerindeki 5-HT, DA ve asetil Kolinin birle şik etkisini saptamak için daha ileri çal ışmalara ihtiyaç vard ır (8). Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Bili şsel İşlevler Üzerine Etkileri Günümüzde kullan ılan atipik antipsikotik ilaçlar farmakolojik profil olarak baz ı benzerliklere sahiptir ( D2 reseptör affinitesine görece, güçlü 5-HT2A affinitesi gibi), fakat ayn ı zamanda önemli farkl ıl ıkları da vard ır. Bu ilaçlar aras ında klozapin en geni ş etki spektrumuna sahipdir. 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, M1- M5, alfa-1 adrenerjik, histamin H1 ve D4 reseptörlerine yüksek affinitesi vard ır. Olanzapinin 5-HT2A, 5-HT6, D2, M1 -M5 ve H1 reseptörlerine yüksek affinitesi vard ır. Risperidonun 5-HT2A, 5-HT7, D2, D3, alfa-1 ve alfa-2 adrenerjik ve H1 reseptörlerine yüksek affinitesi vard ır (9). Ketiyapinin D1 ve D2 reseptörlerine dü şük/orta, 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine dü şük/orta, alfal ve alfa2 reseptörlerine orta/yüksek ve H1 reseptörlerine yüksek düzeyde affinitesi vard ır ( 1 ). Farmakolojilerindeki farkl ıl ıklar atipik antipsikotik ilaçlar aras ındaki önemli klinik farkl ıl ıklar ın da temelini olu şturmaktad ır. Örneğin, EPS olu şturma potansiyelleri aras ındaki farkl ıl ıklar, bu ilaçlar ın farmakolojisindeki farkl ıl ıklar ı yans ıtmaktad ır. Bu önemli farmakolojik farkl ıl ıklar bili şsel i şlevler üzerindeki etkilerine de katk ıda bulunabilmektedir. De ği şik bilişsel ölçümler 5-HT, asetil kolin ve glutamat ın etkisine duyarl ıd ır. Bilişsel işlevlerde karma şık nörotransmiterlerin rolünün olmas ı, bilişsel i şlevlerin motor fonksiyonlardan etkilenmesi, bu ilaçlar ın bili şsel i şlevler üzerindeki etkileri aç ıs ından önemli farkl ı- l ıkları olabileceğini dü şündürmektedir. Atipik antipsikotik ilaçlar aras ındaki bili şsel i şlevler yönünden farkl ıl ıklar hem teorik, hem de klinik aç ıdan önemlidir (9). Klozapin 1999 y ıl ına kadar klozapinin de ği şik bilişsel ölçümler üzerindeki etkilerinin de ğerlendirildiği 12 çal ışma tan ımlanm ışt ır. Klozapinin iki bilişsel i şlev alanında güçlü etkisi olduğu bulunmu ştur: Sözel ak ıcıl ık ve dikkat. Yönetici i şlevlerin baz ı alanlar ını, sözel ö ğrenme ve bellek i şlevlerini düzeltme yetisi olduğu şeklinde baz ı kan ıtlar da vard ır. "Faal bellek"de düzelmeye neden olduğuna dair ise, daha az kan ıt 216
Atipik Antipsikotik ilaçlar ın şizofrenideki Bili şsel Bozukluklara Etkileri: Kısa Bir Gözden Geçirme vard ır. Hiçbir çal ışmada klozapinle tüm bili şsel alanlarda düzelme bulunmam ıştır. Di ğer yandan üç çal ış - mada klozapinin herhangi bir bili şsel alanda önemli etkisi olduğu bulunamam ışt ır. Ancak, bu üç çal ışman ın çe şitli aç ılardan baz ı k ısıtl ıklar ı vard ır (9). 1999 y ıl ından sonra yap ılan çal ışmalarda, Pallanti ve arkadaşlara (1999) klozapin tedavisinin şizofreni hastalarında hastal ık fark ındal ığın ı ve içgörüyü artt ırd ığın ı saptam ışt ır (I I). Sharma ve arkada şların ın (2003) çal ışmas ında klozapinin sözel ak ıc ıl ık, sözel öğrenme, sözel ve görsel bellek alanlar ında düzelme sağlad ığı gösterilmi ştir ( 12). Scherer ve arkada şlar ın ın çal ışmas ında (2004) klozapin kullanan hastalarda, haloperidol kullanan hastalara göre görsel-motor i şlemsel (prosedural) ö ğrenme testinde bozukluk saptanmam ışt ır ( 13). Hastalarda tipik antipsikotik ilaçlara iyi yan ıt öyküsü olmas ın ın, bili şsel i şlev bozukluklar ının klozapin tedavisine iyi yan ıt vereceğinin iyi bir öngörücüsü olduğu saptanm ıştır. Gelecekteki çal ışmalarla da bu doğrulan ırsa, pozitif belirtileri tipik antipsikotik ilaçlara yan ıt veren hastalarda klozapin kullan ılmas ı için geçerli bir neden daha ortaya ç ıkmış olacakt ır ( 14). Klozapinle bili şsel ölçeklerde sa ğlanan düzelmeyle, yaşam kalitesi aras ında da anlaml ı ili şkiler bulunmu ştur ( 15). Testlerde, tedaviden önceki ba şlang ıç performans ı- n ın, cinsiyetin, hastal ık süresinin, tedavi süresinin, ilaç dozunun ve ek ilaç tedavilerinin klozapinin bili ş - sel i şlevler üzerindeki etkilerine nas ıl katk ıda bulunduğunun anla şılmas ı için daha ileri çal ışmalara gereksinim vard ır (16). Klozapin tedavisi sonucu olu şan bili şsel deği şikliklerin hangilerinin psikopatolojideki de ği şmelerle bağlant ıl ı olduğu da aç ık değildir. Hagger ve arkada şları (1993) negatif belirtilerdeki düzelmenin, dikkat, yönetici fonksiyonlar, sözel ö ğrenme ve bellek ve sözel akıc ılık testindeki düzelmeyle bağlant ıl ı olduğunu bulmu şlard ır. Pozitif belirtilerdeki düzelmeyle, bili ş- sel i şlev bozukluklar ında düzelme aras ında bağlant ı bulunmamas ı ilginçtir ( 17). Bununla beraber Galletly ve arkada şları (1997) pozitif belirtileri de içeren psikopatolojideki düzelmenin, çe şitli bilişsel ölçeklerdeki düzelmeyle beraber oldu ğunu bulmu ştur. Sonuç olarak, bili şsel performanstaki baz ı değişiklikler, psi- kopatolojideki değişikliklerle bağlantıl ıd ır ( 18). Risperidon Risperidon klinik pratikte kullan ılmaya ba şlanan ikinci atipik antipsikotik ilaçt ır. EPS ve psikopatoloji üzerine olan etkileri klozapin ve muhtemelen olanzapinden daha fazla doza ba ğıml ıdır. 6 mg/g'den daha dü şük dozlarda genellikle daha az EPS'ye neden olur. Daha yüksek dozlarda EPS s ıkl ığı artar ve ayn ı zamanda daha az etkin oldu ğuna dair kan ıtlar vard ır. Risperidonun bili şsel i şlevlere etkisinin de doza bağıml ı olup olmad ığı henüz saptanmam ışt ır. Risperidonla yap ılan iki çal ışmada risperidonun alg ı- sal/motor i şlemleme, tepki (reaksiyon) zaman ı, yönetici i şlevler, "faal bellek", sözel ö ğrenme ve bellek, ve motor fonksiyon gibi baz ı bilişsel ölçeklerde istatiksel olarak anlaml ı etkiler gösterdi ği bulunmuştur. Fakat, verbal ak ıc ılık ve motor ö ğrenme üzerinde benzer etkiler bulunamam ıştır. UCLA çal ışmas ında tedaviye dirençli hastalarda risperidon ve haloperidol karşılaştınldığında, psikopatolojideki de ğişikliklerin, nörobili şsel performansda gözlenen düzelmelere katk ısı olmad ığı bulunmu ştur. Benzer şekilde Meltzer ve arkada şların ın çal ışmas ında risperidonla düzelen "faal bellek"in, total BPRS skorlar ındaki düzelmeyle ba ğlantıl ı olmadığı gösterilmi ştir (19,20). Cuesta ve arkada şların ın (2001) çal ışmas ında risperidonun olanzapin ve tipik antipsikotiklere göre WKST'de daha fazla say ıda kategoride düzelme sa ğ- ladığı gösterilmi ştir (21 ). Weiser ve arkada şlann ın (2000) çal ışmas ında risperidonun tipik antipsikotiklere göre dikkat ve yönetici i şlevleri ölçen görselmotor testde daha fazla düzelme sa ğladığı gösterilmi ştir. Risperidon kulllanan hastalarda EPS şiddeti haloperidol kullanan hastalarla ayn ı olduğu halde, bilişsel testlerdeki performans daha iyi bulunmu ştur. Bu sonuç, atipik antipsikotiklerle bili şsel i şlevlerde sağlanan düzelmenin, EPS'deki düzelmeyle ba ğlant ıl ı olmad ığın ı dü şündürmektedir (22). Scherer ve arkadaşlarının çal ışmas ında (2004) risperidonun, haloperidol kadar görsel-motor i şlemsel öğrenme testinde bozulmaya neden olmad ığı saptanm ışt ır ( 13). Chua ve arkada şlarının (2001) çal ışmas ında risperidonla sözel ak ıc ıl ık, bellek ve yönetici i şlevlerde dü- 217
Etkileri: Kısa Bir Gözden Geçirme zelme sağlandığı gösterilmi ştir (23). Mazza ve arkadaşlar ın ın (2003) çal ışmas ında bir y ıll ık izlem sonucunda risperidon ile tedavi edilen hastalarda sosyal yeterlilik becerisinde anlaml ı düzelme gösterilmi ştir (24). Barkic ve arkada şlarının (2003) çal ışmas ında tipik antipsikotiklerden risperidona geçilen hastalarda, tedavinin 3. ay ında entelektüel yetilerde, soyut ve somut düşünme yetisinde ve mental h ızda anlaml ı düzelme oldu ğu saptanm ışt ır (25). Olanzapin Olanzapin etkinlik olarak haloperidole e şit veya üstün bulunan fakat önemli derecede daha az EPS'ye neden olan atipik bir antipsikotik ilaçt ır. Weiser ve arkada şların ın (2000) yapt ığı çal ışmada olanzapinin, tipik antipsikotiklere göre dikkat ve yönetici i şlevleri ölçen görsel-motor testde daha fazla düzelme sa ğ- lad ığı gösterilmi ştir (22). Cuesta ve arkada şların ın (2001) yapt ığı çal ışmada olanzapinin di ğer antipsikotik ilaçlara göre sözel bellekde daha fazla düzelme sa ğladığı bulunmu ştur (21 ). Stip ve arkada şlar ı (2003) olanzapinin sözel ak ıc ıl ık ve sözel öğrenme testlerinde düzelme sa ğladığın ı göstermi ştir (26). Harvey ve arkada şları (2003) ziprasidonla karşılaşt ırmal ı yapt ıkları bir çal ışmada olanzapinin dikkat, bellek, "faal bellek", motor h ız, yönetici i şlevler ve sözel ak ıc ıl ıkta anlaml ı düzelme sağladığın ı göstermi ştir (27). Özet olarak, olanzapin yönetici i şlevler, sözel ö ğrenme ve bellek, ve sözel ak ıcıl ık gibi bili şsel fonksiyonlar ın ölçüldüğü baz ı ölçeklerde önemli etkiye sahiptir. Bu etkiler daha önce klozapin ve risperidonla bildirilenlerden genellikle daha fazlad ır. Bununla birlikte, bu sonuçlar di ğer atipik antipsikotiklerle karşılaşt ırmal ı, çift-kör, randomize ara şt ırmalarla desteklenmelidir (9). Ketiyapin Purdon ve arkadaşlarının (2001) çal ışmas ında ketiyapin ve haloperidol kullanan hastalar kar şılaşt ırılm ıştır. 6. ay ın sonunda ketiyapinin özellikle sözel anlamland ırma, sözel ak ıc ıl ık, anl ık bellek, yönetici i ş- levler ve görsel-motor testlerde olumlu etkisi oldu ğu gösterilmiştir (28). Velligan ve arkada şların ın (2002) çal ışmas ında yine ketiyapin ve haloperidol kar şılaşurılmıştır ve 6. ay ın sonunda ketiyapinin yönetici i şlevler, bellek ve dikkatle ilgili bili şsel testlerin hepsinde anlaml ı olarak daha fazla düzelme sa ğladığı gösterilmi ştir. Bu fark ın benztropin kullan ım ı, ilaç yan etkisi ve şizofreni belirtilerindeki düzelmeyle ba ğlant ıl ı olmadığı da gösterilmi ştir (29). Good ve arkada şlarının (2002) çal ışmas ında ise ketiyapinle bir y ıll ık tedavinin sonucunda ilk atak 13 şizofreni hastas ında dikkat, sözel ak ıc ıl ık ve yönetici i şlevlerde anlaml ı düzelme saptanm ıştır ( 3 ). Velligan ve arkada şların ın bir diğer çal ışmas ında (2003) ketiyapinin, tipik antipsikotiklere göre sözel ak ıc ıl ık ve sözel bellek testlerinde anlaml ı olarak daha fazla düzelme sa ğladığı gösterilmiştir. Ayr ıca, ketiyapin kullanan hastalarda ya şam kalitesi de anlaml ı olarak daha iyi bulunmu ştur (31 ). Tyson PJ ve arkadaşlarının (2004) bir çal ışmas ında 5-HT2A reseptör affinitesi yüksek olan atipik antipsikotiklerle (klozapin, olanzapin, risperidon) ile 5- HT2A reseptör affinitesi dü şük olan veya hiç olmayan atipik antipsikotikleri (ketiyapin ve amisulprid) kullanan hastalar nöropsikolojik testlerle kar şılaştırılm ıştır. Yüksek 5-HT2A reseptör affinitesi olan atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda görsel tan ıma belleği ve planlama yetisi testlerinde performans dü şük bulunmu ştur. 5-HT2A reseptörüne düşük affinitesi olan antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda di ğer testlerde oldu ğu gibi, bu testlerde de düzelme saptanm ıştır (32). Sonuç Eğer çal ışmalardan elde edilen sonuçlar, do ğrulan ırsa ve geni şletilebilirse, yukarıda kısaca gözden geçirilen çal ışmalar ın klinik pratik için büyük önemi olabilir. Herhangi bir ilaç için bildirilen bili şsel işlevlerdeki düzelmenin oran ının, klinik anlam ın ın olup olmad ığı henüz belli değildir. Ancak, sözel ö ğrenme ve belleğin, mesleki ve sosyal i şlevsellik için önemli olduğuna dair kan ıtlar vard ır. Klozapin kullanan hastaların önemli bir oran ın ın, bir y ıl veya daha uzun süreli tedavi sonunda part time veya full time çal ışabil- 218
Etkileri: K ısa Bir Gözden Geçirme diği gösterilmi ştir. Risperidonun "faal bellek" üzerinde güçlü etkisi var gibi görünmektedir. Bu bili şsel alan ın (boyutun) tüm şizofreni sendromunda büyük önemi olduğu dü şünülmektedir (9). Atipik antipsikotik ilaçlar ın bili şsel işlevlerin değişik alanlar ındaki etkilerinin e şsiz bir profile sahip olduğu doğrulan ırsa, birçok ilginç sonuçlar ortaya ç ıkacakt ır. İlk olarak, şizofrenisi olan hastalar ı, özel bili şsel i ş- lev alanlar ındaki bozukluklar ına göre grupland ırmak ve de özellikle bu bozuklu ğu en çok düzeltme ihtimali olan antipsikotik ilac ı seçmek gerekli olacakt ır. Örneğin, risperidon özellikle "faal bellek" ve yönetici i şlev bozukluğu olan hastalarda, klozapin ve olanzapin de sözel ak ıcıl ığı bozuk olan hastalarda kullan ılabilecektir. Elbet de, hastalar ın gösterebilece ği bilişsel i şlev bozukluklar ın ın yapılan, ilaçlar ın etki yap ılar ından farkl ı olabilecektir. Bu ikinci soruyu akla getirmektedir: Antipsikotik ilaçlar ı bu gibi hastalar için kombine olarak kullanmak ve her iki ilac ın da avantajlar ından yararlanmaya çal ışmak işe yarayacak m ıdır? Böyle bir stratejide her iki ilac ın da yan etkileri ve maliyeti dikkate al ınmal ıdır. Klozapin ve risperidon veya olanzapin kombinasyonlar ıyla bildirilen anektodal raporlarda bu kombinasyonun avantajlarını farmakolojik olarak aç ıklamak zor olmu ştur (9). Hangi faktörlerin atipik antipsikotik ilaçlar ın bili şsel i şlevleri düzeltmesine etkide bulundu ğunun saptanmas ı da önemlidir. Örne ğin, cinsiyet, hastal ığın süresi, ya ş, e şlik eden tedaviler ve antipsikotiklere direnç durumu gibi faktölerin etkisi oldu ğu dü şünülmektedir. Bu ve di ğer konularda geni ş klinik çal ışmalara ihtiyaç vard ır (9). Şizofreninin gidi ş ve sonlan ışında bili şsel i şlevlerin çok önemli oldu ğunu bildiren verilerle beraber, atipik antipsikotik ilaçlar ın bili şsel i şlevleri güçlendirici etkileriyle, tipik antipsikotik ilaçlar kar şısında klinik olarak önemli avantajlar ı olduğu sonucuna varmak mümkündür. Şizofreninin tedavisi için geli ştirilen ilaçlarda bili şsel i şlevlerdeki düzelmenin hedef olarak belirlenmesi gerekti ği ileri sürülmektedir. Sonuç olarak, şizofrenide bili şsel işlevlerde, hastaların öğrenme ve normal sosyal etkile şim için gerekli olan becerilerini bozan bir gerileme vard ır. Tedavide kullan ılan tipik antipsikotik ilaçlar da bili şsel fonksiyonlardaki bozulmay ı artt ırmaktad ırlar. İyi bir bilişsel fonksiyon sosyal rehabilitasyonu sa ğlamak ve yaşam kalitesini en üst düzeye ç ıkarmak için gereklidir. Bili şsel i şlevlerdeki bozuklu ğun temelini ve bili şsel bozukluklarla, şizofreni semptomlar ı aras ındaki ili ş- kiyi ayd ınlatmak için daha ileri ara ştırmalar gereklidir. Şizofreni ilk ortaya ç ıktığında, hastalarda bili şsel i şlevlerde h ızl ı bir gerileme görülmektedir. Hastal ı- ğın daha sonraki y ıllarında bili şsel kay ıplar ayn ı kalmaktad ır. Bundan dolay ı ilk atak şizofreni hastalar ında bilişsel gerilemeyi en dü şük düzeyde tutmak çok önemlidir (9). KAYNAKLAR 1.Lindström E: Symptoms in schizophrenic syndromes in relation to age, sex, duration of illness and number of previous hospitalizations. Acta Psychiatry Scand 89:274-278, 1994. 2. Borison RL: The role of cognition in the risk- benef ıt and safety analysis of antipsychotic medication. Acta Psychiatr Scand 94: 5-11, 1996. 3. Mortnner AM: Cognitive function in schizophrenia- Do neuroleptics make difference? Phannacol Biochem Behav 56(4): 789-795, 1997. 4. Gallhofer B, Lis S, Meyer ve Lindenberg A, et al: Cognitive dysfunction in schizophrenia: a new set of tools for the assessment of cognition and drug effects. Acta Psychiatr Scand (Suppl 395): 118-128, 1999. 5. Ganguli R, Brar JS, Vemulapalli, et al: Mini-Mental State Examination (MMSE) performance of partially remitted communitydwelling patients with schizophrenia. Schizophr Res 33(81-2): 45-52, 1998. 6. Tibbo P, Warneke L: Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia: epidemiologic and biologic overlap. J Psychiatry Neuroscience 24:15-24, 1999. 7. Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, et al: The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schzophr Bull 25(2): 201-22, 1999. 8. Jakab RL, Goldman-Rakic: 5-HT2A serotonin receptors in the primate cerebral cortex: possible site of action of hallucinogenic and antipsychotic drugs in pyramidal cell apical dendrites. Proc Natl Acad Scj USA 20, 95(2):735-40, 1998. 9. Meltzer HY: The effects of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 25: 2, 1999. 10.Hirsch SR, Link CG, Goldstein JM, et al: ICI 204,636: a new atypical antipsychotic drug. Br J Psychiatry Suppl 29: 45-46, 1996. 11. Pallanti S, Quercioli L, Pazzagli A: Effects of clozapine on awareness of illness and cognition in schizophrenia. Psychiatry Res 86(3): 239-49, 12.Sharma T, Hughes C, Soni W et al: Cognitive effects of olanzapine and clozapine treatment in chronic schizophrenia. Psychopharmacology 169: 398-403, 2003. 13. Scherer H, Bedard MA, Stip E ve ark: Procedural learning inschizophrenia can reflect the pharmacologic properties of the antipsychotic treatment. Cogn Behav Neurol 17(1): 32-40, 2004. 14.Lee MA, Jayathilake K, Meltzer HY: A comparison of the effect of clozapine with typical neuroleptics on cognitive function on neuroleptic responsive schizophrenia. Schizophrenia Research 219
Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bilişsel Bozukluklara Etkileri: K ısa Bir Gözden Geçirme in press 15.Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, et al: The effect of clozapine on cogniton and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 162: 43-48, 1993. 16.Buchanan RW: The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biological Psychiatry 36: 717-725, 1994. 17.Hagger C: Improvement in cognitive function and psychiatric symptoms in treatment-refractory schizophrenic patients receiving clozapine. Biological Psychiatry 34: 702-712, 1993. 18.Galletly CA, Clark CR, McFarlene AC, et al: Relationships between changes in symptom ratings, neurophysiological test performance and quality of life in schizophrenic patients treated with clozapine. Psychiatry Res 72(3): 161-166, 1997. 19.Stip E, Remington GJ, Dursun SM, et al: The effect of risperidone on cognition in patients with schizophrenia. Canadian Journal Psychiatry 41(Suppl): 35-40, 1996. 20. Rossi A: Risperidone, negative symptoms, and cognitive deficit in schizophrenia: An open study. Acta Psychiatr Scand 95: 40-43, 1997. 21. Cuesta MJ, Peralta V, Zarzuela A: Effects of olanzapine and other antipsychotics on cognitive function in chronic schizophrenia: a longitudinal study. Schizophrenia Res 48(1):17-28, 2001. 22. Weiser M, Shneider-Beeri M, Nakash N et al: Improvement in cognition associated wid ı novel antipsychotic drugs: a direct drug effect or reduction of EPS? Schizophrenia Res 46(2-3):8I-9, 2000. 23. Chua J, Chong SA, Pang E ve ark: The effect of risperidone on cognitive functioning in a sample of Asian patients with schizophrenia in Singapore. Singapore Med J 42: 243-46, 2001. 24. Mazza M, Tozzini C, Giosure P et al: Social cognition and atypical antipsychotic agents in the treatment of persons with schi- zophrenia: preliminary data from a naturalistic study. Clin Ter 154 (2): 79-83, 2003. 25. Barkic J, Filakovic P, Radanovic- Grguric L: The influnce of risperidone on cognitive functions in schizophrenia. Coll Antropol 27 Suppl 1: 111-8, 2003. 26. Stip E, Remington GJ, Dursun SM, et al: A Canadian multicenter trial assessing memory and executive functions in patients with schizophrenia spectrum disorders treated with olanzapine. J Clin Psychopharmacol 23: 400-4, 2003. 27. Harvey PD, Siu CO, Romano S. Randomized, controlled, double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizo-affective disorder. Psychopharmacology, 2003. 28. Purdon SE, Malla A, Labelle A ve ark: Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 26: 137-49, 2001. 29. Velligan DI, Newcomer J, Csemansk ve ark: Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res 53: 239-48, 2002. 30. Good KP, Kiss I, Buiteman C ve ark: Improvement in cognitive functioning in patients with first episode psychosis during treatment with quetiapine: an interim analysis. Br J Psychiatry Suppl 43: 45-9, 2002. 31. Velligan DI, Prihoda TJ, Sui D ve ark: The effectiveness of quetiapine versus conventional antipsychotics in improving cognitive and functionaloutcomes in standart treatment settings. J Clin Psychiatry 64: 524-31, 2003. 32. Tyson PJ, Roberts KH, Mortimer AM: Are the cognitive effects of atypical antipsychotics influenced by their affinity to 5- HT2A receptors? Int J Neurosci 114(6): 593-611, 2004. 220