Yaşlı hastaların genç hastalar ile karşılaştırıldıklarında

Pnömoni Dr. Refik Mas, Dr. Levent Yamanel, Dr. A. Turan Işık, Dr. İlker Taşçı Gülhane Askeri Tıp Akademisi Kom. İç Hastalıkları Anabilim Dalı Yaşlı hastaların genç hastalar ile karşılaştırıldıklarında alt solunum yolu enfeksiyonlarına (ASYE) yakalanma riskleri daha fazladır. Bu popülasyonda pnömoni, hospitalizasyon ve mortalite oranını arttıran ciddi bir hastalıktır. 65 yaş ve üstündeki hastaların, daha gençlere oranla hastaneye yatma ve pnömoni nedeniyle ölüm riskinin 3-4 kat daha fazla olduğu bilinmektedir. Yaşlı popülasyonda pnömoni 6. sırada ölüm nedenidir. ABD de 65 yaş üzeri 600,000 den fazla geriatrik olgu pnömoni nedeniyle hastaneye yatırılmaktadır. Özellikle yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alınan hastalarda mortalite oranı daha yüksektir. Yaş ve beraberinde mevcut olan morbiditeler, ölüm oranındaki artışa neden olan önemli faktörlerdir. Yirminci yüzyılın ikinci yarısında gelişen dünyada toplum sağlığı koruma programları, aşılamalar ve geniş spektrumlu, etkin antibakteriyel aktivite gösteren yeni ajanların keşfiyle enfeksiyon hastalıklarına bağlı morbidite ve mortalite giderek azalmaktadır. Bütün bu çabalara rağmen enfeksiyonlar, Dünya Sağlık Örgütü raporlarında insanlarda ölüme yol açan ikinci neden olarak bildirilmektedir. ASYE, akut bronşit, KOAH alevlenmesi ve pnömoni; 65 yaş üzeri hastalarda en sık karşılaşılan sağlık problemleridir ve yaşla beraber insidansı artmaktadır. Tablo-1 de gösterildiği gibi bu yaş grubundaki hastalarda ASYE ye yatkınlığı arttıran ve katkıda bulunan birçok faktör vardır. Bunlar, enfeksiyonlara konakçı yanıtını azaltabilen hücresel ve/veya humoral immün cevap bozuk- Tablo 1. Yaşlı hastalarda ASYE için majör risk faktörleri Yaş ile ilişkili faktörler Yaş >65 Bozulmuş sekresyon klirensi KOAH Bronşektazi Bozulmuş konakçı defansı Yutma bozuklukları Kognitif bozukluklar Multipl hastalıklar Bakımevinde yaşama Yatalak durum Düşük beslenme düzeyi (hipoalbüminemi) Yaşa bağlı olmayan faktörler Alkolizm Astım Malnutrisyon İmmunosupresyon Kalp hastalıkları Diabetes mellitus Son zamanlarda hospitalizasyon hikayesi Son ayda antibakteriyel tedavi Nazogastrik tüple beslenme, oksijen tedavisi Sigara dumanına maruz kalma Hava kirliliği luklarıdır. Yaşa bağlı olarak beslenme durumunda ortaya çıkan değişikliklerde lipid, vitamin ve protein eksikliklerine yol açabilir. Bu durum da konakçı savunma mekanizmalarını etkilemektedir. Ek olarak yaşın kendisi de akciğer elastisitesindeki azalma, solunum kas kuvvetinde azalma ve sekresyonların klirensindeki değişikliklere yol açarak, ASYE için bir risk oluşturmaktadır. Yine düşük gelir ve eğitim düzeyine sahip, yalnız yaşayan yaşlı hastalarda pnömoni görülme oranının arttığı saptanmıştır. Pnömoni yaşlılarda gençlere göre yaklaşık olarak 10 kat daha sık görülür. 80 yaşın üzerindeki hastalarda sıklıkla ölüme yol açmaktadır. Toplum kökenli pnömoni (TKP) için hospitalizasyon indeksi genel popülasyonda gözlenenden 4 kat daha fazladır ve YBÜ ye alınması gereken yaşlılarda mortalite oranı %30-40 düzeylerindedir. Pnömonin klinik prezentasyonunda bazı raporlara göre genç hastalarla karşılaştırıldığında çok az bir değişiklik göstermekte iken, bazı raporlarda ise enfeksiyonun klasik belirtilerinin bazen görülmediği (ateş, lökositoz), bazen de sadece atipik klinik belirtilerle (idrar inkontinansı, bilinç değişikliği, kilo kaybı) karşımıza gelebilir. Bu atipik bulgular gecikmiş tanı ve tedaviye yol açarak, artmış morbidite ve mortalite oranına neden olmaktadır. Uzun süre bakımevinde kalanlarda, zayıf fonksiyonel kapasitesi olanlarda, yutma veya yeme zorluğu olanlarda ve KOAH lı olgularda pnömoni en sık morbidite ve mortalite nedenidir. Kesin tanı; yüksek düzeyde şüphe, dikkatli anamnez ve fizik muayene, uygun radyolojik ve laboratuar çalışmayı gerektirir. Antibiyotik kullanım kararı, klinik tablonun ciddiyeti ile ilişkilidir. Solunum yolu enfeksiyonlarında antibiyotik kullanımına, hastalar arasında ayrım gözetmeden başvurulursa, antibiyotiklere dirençli patojenler ortaya çıkar. Gelişmiş ülkelerde 65 yaş üzeri popülasyon giderek artmaktadır. Bu nedenle, özellikle pnömoni gibi ASYE de gelecek yıllarda en büyük sağlık sorunlarından biri olacaktır. Çeşitli kontrollü klinik çalışmaların sonuçları özellikle influenza aşısı ile kombine olarak pnömokok aşısı uygulandığında hem hospitalizasyon hem de mortalite oranlarını azaltmada etkili ve güvenli bulunmuştur. Bu aşının yaşlılardaki pnömoni riskini azaltmak için koruyucu önlem olarak yapılması önerilmiştir. Ancak uluslar arası platformda yaşlılarda pnömoniyi önlemek için pnömokok aşılama programlarının faydası olduğu yönündeki tartışmalar hala devam etmektedir. Gerçek olan yaşlı popülasyondaki pnömonide hospitalizasyon ve mortalite riskini azaltmak için uygun antibakteriyel ajanla acil tedavinin gerekliliğidir. Tedaviyi optimize etmek için muhtemel etyolojik ajan, antibakteriyel direnç durumu, antibakteriyel ajanların farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri, hastanın sağlık durumu, beraberindeki diğer hastalıkların varlığı ve polifarmasi göz önüne alınmalıdır. Sonuç olarak bilinmesi gereken en önemli nokta, yaşlı popülasyonda antibakteriyel ajanların yaygın bir şekilde kullanılması önemli bir sosyal gidere neden olduğudur. Ayrıca bu ilaçların

yan etkilerinin, ilaç reaksiyonlarının kontrolü, düzeylerinin monitörizasyonu büyük bir sorundur. İlaç yan etkilerinin ciddiyeti ve sıklığı da yaşla beraber artmakta ve hastaneye başvuru nedenleri arasında yer almaktadır. Pnömoniyle ilgili olarak yaşlılarda görülen ve değiştirilemeyen risk faktörleri fonksiyonel bağımlılık, KOAH ve astım gibi kronik akciğer hastalıkları, alkolizm, KKY, malignite, immünosupresyon ve santral sinir sistemi hastalıklarıdır. Pnömonili hastaların mortalite riski pnömoni şiddet indeksi kullanılarak tahmin edilebilir. Yaşlı popülasyonda değişik pnömoni sendromları görülebilir: Toplum kökenli pnömoni, hastane kökenli pnömoni, aspirasyon pnömonisi, bakımevi kökenli pnömoni, viral pnömoni ve tüberküloz. Yaşlılarda pnömoniye neden olan başlıca etkenler Tablo-2 de gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda sık olarak karşılaşılan ve hekimin ilk akla gelmesi gereken toplum kökenli pnömoni etkeni S pneumoniae ve L pneumophila dır. Kurum kökenli olgular için ise aerobik gram-negatif basiller ve anaeroplar en önemli respiratuar patojenlerdir. Yine aspirasyon pnömonisinde anaeroplar rol oynamaktadır. Pnömonilerin ekonomik etkilerini azaltmak, antibakteriyel direnci önlemek ve iyi klinik sonuçları arttırmak için uygun ve zamanında ampirik tedavi gerekmektedir. Uluslar arası klavuzlar ayaktan ve yatırılarak (YBÜ ye değil) takip edilen yaşlı hastalarda en sık görülen bakteriyel patojenlere ve olası atipik patojenlere karşı tedavi başlanmasını önerirler. Tedavi için oluşturulan algoritmler ya bir β-laktam + makrolid (azitromisin/klaritromisin) veya levofloksasin/moksifloksasin gibi yeni antipnömokokkal kinolonlarla monoterapiyi içermektedir. Oral (amoksisilin-klavulanik asit, sefuroksim aksetil, amoksisilin) ve İV (ampisilin-sulbaktam, seftriakson, sefotaksim) β-laktamlar ayaktan ve yatan hastalarda kullanılacak en seçkin ajanlardır. Ciddi pnömonisi veya aspirasyon pnömonisi olan hastalar için spesifik algoritmlerde makrolid veya kinolonlar ile diğer ajanların kombinasyonu önerilir. Bu tavsiyelere rağmen yaşlılardaki pnömonide görülen klinik iyileşme, genç hastalara nazaran sıklıkla daha geç olmaktadır. Bu da antibakteriyel tedavinin optimize edilmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır. Son yıllarda çoğu ilaca dirençli gram-pozitif enfeksiyonları tedavisi için ketolidler, oksazolidinonlar ve streptograminler gibi yeni antibakteriyel ajanlar geliştirilmiştir. Ancak bu ajanların yaşlılardaki etkinliği ve güvenilirliği henüz ortaya konamamıştır. Tedavi kılavuzları lokal bakteriyoloji ve direnç paternlerine dayandırılarak modifiye edilmelidir ve ilaçlar farmakokinetik ve farmakodinamik parametreler ve ilaç etkileşimleri göz önüne alınarak her antibakteriyel ajanın dozu ve uygulama şekli optimize edilmelidir. Bu stratejiler kötü klinik sonuç, hospitalizasyon ve ölüm için risk faktörlerinin ortaya çıkışını azaltabilmelidir. Yaşlılarda pnömoniye neden olan bakteriyel patojenler İnsanlarda köken aldığı yere göre (toplum, hastane, bakımevi) değişen şekilde pnömoniye yol açan çok çeşitli bakteriyel patojenler vardır. Yalnızca yaş pnömoni etyolojisi üzerine çok az etkilidir. TKP li yaşlılarda en sık izole edilen bakteri S pneumoniae dir (hastaların yaklaşık %50 si). Yeni epidemiyolojik verilerde, 65 yaş üzeri, ilaca dirençli S pneumoniae için önemli bir faktördür. H influenza ve M catarrhalis de göreceli olarak yaşlı popülasyonda sık görülen pnömoni nedenleridir. S aureus post-influenza pnömoniden, orofarengeal mikrofloranın anaeropları da aspirasyon pnömonisinden sıklıkla sorumludur. Atipik patojenler TKP li yaşlı hastalarınyaklaşık %15 inde izole edilirler. L pneumophila nedenli pnömoniler mikoplazmadan daha sık görülmektedir. Uzun süre hastanede kalma, komorbid hastalıklar, kötü sağlık durumu ve malnutrisyon; multipl organizmaya bağlı pnömoni insidansını arttırmaktadır. Bunlarda ajanlar genellikle gram-negatif basil veya ilaca dirençli suşlardır. Ciddi TKP enfeksiyonu nedeniyle YBÜ ne alınan hastalarda mortalite oranı %50 lere yaklaşmaktadır ve etken S pneunoniae (YBÜ deki hastaların 1/3 ü), Legionella spp., H influenza, S aureus ve P aeroginosa dır. Bakımevi kökenli pnömonilere yol açan ajanlar, toplum ve hastane kökenli pnömonilerden sorumlu olan patojenlerle bazı benzerlikler gösterir. S pneumoniae ve aerobik gram-negatif basiller %13 er oranda kültüre edilirken, azalan sıklıkta S aureus, H influenza, M catarrhalis kültüre edilir. Damlacık yoluyla bulaşan enfeksiyonlar sonucunda respiratuar virüslere (influenza, RSV) veya C pneumonia ve L pneumophila gibi patojenlere bağlı pnömoniler görülebilir. Ek olarak serebrovasküler ve/veya dejeneratif nörolojik hastalığa bağlı öksürme refleksi ve yutma problemi olan kişilerde daha sık görülmek üzere orofaringeal sekresyonların akciğere kaçması sonucu aspirasyon pnömonisi ortaya çıkmaktadır. Bu olgularda dental plak veya orofarinksten kolonize olan enterik gram-negatif basiller en sık izole edilen organizmalardır. Ancak Prevotella, Fusobacterium, Bacteriodes ve Peptostreptokok gibi anaerob suşlar da aspirasyon pnömonisi patogenezinde rol alırlar. Her ne kadar bu mikroorganizmaların gram-negatiflerle beraber hastalıktan sorumlu oldukları veya spesifik antimirobiyal tedavi gerektirecek kadar etyolojiden sorumlu oldukları kesin değildir. Sonuç olarak nozokomiyal pnömonilerden en sık izole edilen organizmalar gram-negatif basillerdir. Özellikle de P aeroginosa ve K pneumoniae (%60-80) ve S aureus(%15) dur. Geri kalan bakteriyel ajanlar ise S pneumoniae, anaeroplar, L pneumophila ve M catarrhalis tir. Tablo 2.Yaşlı popülasyonda en sık pnömoni oluşturan mikroorganizmalar Kategori Etyoloji Ayaktan veya hastanede (YBÜ değil) tedavi edilen hafif-orta düzeyde toplum kökenli pnömoniler YBÜ de tedavi edilen toplum kökenli pnömoniler Bakımevi kökenli pnömoniler Hastane kökenli pnömoniler Aspirasyon pnömonileri Streptococcus pneumoniae (ilaca dirençli S. Pneumoniae dahil), Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, respiratuar virüsler, Gram-negatif basiller, oral anaeroplar, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis S. pneumoniae (ilaca dirençli S. Pneumoniae dahil), Gram-negatif basiller, Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, H.influenzae, L.Pneumophila S. pneumoniae, Gram-negatif basiller, oral anaeroplar, H.influenzae, M. catarrhalis, S.aureus, L.pneumophila, C. Pneumoniae Gram-negatif basiller, P.aeruginosa, S.aureus, L. Pneumophila S.aureus, enterik Gram-negatif basiller, anaeroplar

Antibakteriyel ajan seçim kriterleri Erişkin hastaların en az %50 sinde ASYE nin bakteriyolojik tanısı ortaya konabilirken, yaşlı hastaların çoğunda sorumlu etyolojik ajan ortaya konamamaktadır. Çünkü yeterli bronşiyal örneklere ulaşmak zordur ve balgamları oral mukozada kolonize olmuş gram-negatif basillerle kontaminedir. Öte yandan bu hastalarda bronkoskopi veya iğne aspirasyonu gibi teşhise yönelik invaziv girişimleri uygulamak zordur ve tehlikeli olabilir. Bu yüzden gram-pozitif ve gramnegatifleri ve/veya atipik respiratuar patojenleri kapsayan geniş spektrumlu antibakteriyel kombinasyonlar ile ampirik tedavi sıklıkla yapılmaktadır. Uluslar arası büyük kuruluşlar tarafından yaşa, pnömoninin ciddiyetine ve komorbid diğer hastalıkların varlığına dayanılarak birçok kılavuz geliştirilmiştir. Amerikan Toraks Derneği nin (ATD) kılavuzuna göre TKP li hastalar 4 gruba ayrılmıştır. (a) Tedavi yapılan yer, (b) kardiyopulmoner hastalık varlığı, (c) penisilin dirençli ve ilaç dirençli S pneumoniae, enterik gram-negatifler ve P aeroginosa ve (d) enfeksiyon riskini arttıran modifiye faktörlerin varlığına göre gruplandırmıştır. ATD nin tedavi önerileri Tablo-3 de özetlenmiştir. Ayaktan ve yatırılarak (YBÜ ne değil), yaşlı hastalara özgü tedavi, en sık karşılaşılan bakteriyel patojenler ve atipik patojenler göz önüne alınarak planlanmalıdır. Tüm yaşlı hastaların ampirik tedavisi ilaca dirençli S pneumoniae ve diğer enterik gram-negatif bakterileri de kapsayacak şekilde olmalıdır. Tedavi algoritmalarında ya β-laktam/makrolid kombinasyonu veya monoterapi olarak ise yeni antipnömokokal kinolonlar seçilmelidir. Ciddi TKP için tedavi P aeroginosa risk faktörlerine göre ayarlanmalıdır. Hem yoğun bakımda hem de yoğun bakım dışındaki hastalarda makrolid veya florokinolon ile kombine edilecek diğer antimikrobiyal ajanlar mevcut risk faktörlerinin sayısına veya yapısına göre verilmelidir. Özellikle hastalarda bu risk faktörleri olmadıkça sefepim, piperasilin-tazobaktam, imipenem, meropenem ve siprofloksasin verilmemelidir. Hasta bakımevinde yaşıyorsa aynı kriterler geçerlidir ancak, o bakımevinin spesifik bakteriyolojik durumu ve lokal ilaç direnç paterni başlangıç tedavi seçimi için önemlidir. Çünkü bakımevi kökenli pnömonilerde mortalite oranı çok yüksektir. Yutma bozukluğu, nörolojik hastalığı, bilinç bozukluğu ve kronik alkol kullanımı olan yaşlı hastalar aspirasyon pnömonisi için büyük risk altındadırlar. Enterik gram-negatif basiller ve anaeroplar genelde sorumlu ajanlardır. Tüm bunları göz önüne alarak antipnömokokkal florokinolonlar ile monoterapi veya geniş spektrumlu β-laktam (amoksisilin-klavulanat, sefuroksim, seftriakson) ve bir makrolid ile kombinasyon tedavisi önerilmektedir. Nazokomiyal pnömoni ile ilgili olarak ATD kılavuzları ve yeni yayınlarda erişkin hastalarda mortalite ve morbiditeyi azaltmaya yönelik terapötik ve proflaktik stratejiler yer almaktadır. Gram-negatif ve gram-pozitif patojenleri kapsayacak şekilde antibakteriyel kombinasyonlar veya geniş spektrumlu antibakteriyeller İV olarak verilmelidir. Her ne kadar tedavi için uygulanan bu stratejiler, mortalite ve hastane kalış süresini azaltmış olsa da yaşlılardaki pnömonilerin yönetimi hala tartışmalıdır. ASYE de günümüzde kullanılan antibakteriyel ajanlar Penisilinler, sefalosporinler, makrolidler ve florokinolonlar bakteriyel pnömonisi olan yaşlı hastalarda çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Aminogliokzidler ve glikopeptidler sadece şeçilmiş hastalarda kullanılmalıdır. β-laktam antibakteriyeller (penisilinler ve sefalosporinler) yaşlılardaki ASYE tedavisinde etkili ve güvenli olduklarından dolayı yaygın olarak kullanılırlar. Pnömokoklara etkisi olan oral formları (amoksisilin, amoksisilin/klavulanik asit veya sefuruksim aksetil) ayaktan hastalarda etkili iken, hastaneye yatması gereken hastalarda ampisilin/sulbaktam, sefotaksim ve seftriakson gibi İV formlar etkinliği nedeniyle kullanılırlar. Ancak penisilin dirençli pnömokok insidansının yüksek olduğu ülkelerde TKP nin ampirik tedavisinde halen β-laktamlar kullanılıyor gibi görünmektedir. Bazı çalışma sonuçları, orta düzeyde direnç olmasının β-laktam ile yapılan tedavide başarısızlığa yol açmayacağını ileri sürmektedir. Ancak yaşlılarda görülen TKP de penisilin direnç ile yüksek mortalite oranları arasında bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Ancak bu dirençli suşlar genelde hastanede yatan ve spesifik risk faktörü olan hastalarda görülmektedir Tablo 3. Pnömoninin ampirik tedavisi Kategori Hasta özellikleri Tedavi Grup I Kardiyovasküler hastalığı ve diğer değiştirici faktörleri a taşımayan ayaktan hastalar Yeni makrolidler (azitromisin, klaritromisin), bu ajanlara karşı alerji ve intolerans gelişenlerde doksisiklin Grup II Grup III Kardiyovasküler hastalığı ve diğer değiştirici faktörleri a (bakımevinde yaşamak dahil) taşıyan ayaktan hastalar Hastanede tedavi gören-ybü değil (bakımevinden gelen hastalar dahil) β-laktam (oral amoksisilin/klavulanik asit veya sefuroksim veya oral β-laktamı takiben parenteral seftriakson) artı makrolid veya tek başına antipnömokokal florokinolon İntravenöz β-laktam (sefotaksim, seftriakson, ampisilin/sulbaktam) artı intravenöz veya oral makrolidler veya intravenöz antipnömokokal florokinolonlar Grup IV Yoğun bakım ünitesine alınan hastalar (Pseudomonas aeroginosa riski taşımayanlar) Yoğun bakım ünitesine alınan hastalar (Pseudomonas aeroginosa riski taşıyanlar) İntravenöz β-laktam (sefotaksim, seftriakson artı ya intravenöz azitromisin veya intravenöz florokinolon İntravenöz antipsödomonal β-laktam (piperasilin/tazobaktam, sefepim, imipenem, meropenem) artı intravenöz siprofloksasin veya aminoglikozid artı ya intravenöz azitromisin yada anipnömokokal florokinolon a (i) penisiline dirençli veya ilaca dirençli pnömokok pnömoni riskini arttıran faktörler: >65 yaş, son 3 ay içinde β-laktam tedavisi, alkolizm, immun-supresif hastalık, multipl tıbbi komorbiditeler; (ii) enterik gram-negatif enfeksiyon riskini arttıran faktörler: bakımevinde yaşamak, kardiyovasküler hastalık varlığı, multipl tıbbi komorbiditeler, son zamanlarda alınan antibakteriyel tedavi; (iii) P. aeruginosa riskini arttıran faktörler: yapısal akciğer hastalıkları, kortikosteroid tedavisi, son ay içinde 7 günden fazla geniş spektrumlu ilaç kullanımı, malnutrisyon.

ve bu suşlar çok fazla görülmemektedir. Penisilinaz üreten staphylococ lar için en iyi tercih metisillin ve isoksazolilpenisilinlerdir. Ancak günümüzde hastanede veya bakımevinde yatan hastalardaki MRSA suşlarının yaygınlaşması nedeniyle bu ajanların kullanım alanı sınırlıdır. Ampisilin ve amoksisilin gibi aminopenisilinler H.influenza ve M.catarrhalis e karşı çok etkilidir. Ancak bu ajanlara karşı oluşan enzimatik direnç dünya çapında yaygınlaşmaktadır. Bundan dolayı TKP nin ampirik tedavisinde daha avantajlı olması nedeniyle β-laktamaz inhibitörleriyle (klavulanik asit veya sulbaktam) kombinasyonu önerilir.p.aeruginosa gibi gram-negatif basiller ve diğer dirençli nonfermentatif basiller bronşektazisi olan yaşlı hastalar hariç genelde TKP etkeni olarak görülmezler. Ancak immün sistemi baskılanmış kişilerde, YBÜ de yatanlarda, mekanik ventilasyon desteğindeki hastalarda, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı sonrası ve uzun süre hastanede yatan hastalarda bu etkenden kuşkulanılmalıdır. Karboksipenisilinler ve daha yeni bir ajan olarak ureidopenisilinler, piperasilin/ tazobaktam gibi kombinasyonlarla bütün bu patojenleri kapsayacak şekilde spektrumu genişletilmiştir. Sıklıkla da antipsödomonal aminoglikozidlerle kombine edilirler. Birinci kuşak sefalosporinlerden sefaleksin ve sefazolin, sadece duyarlı gram-pozitif kokların neden olduğu orta şiddetteki solunum yolu enfeksiyonlarında kullanılabilirlerken, H.influenza ve M.catarrhalis e karşı aktiviteleri güçlendirilmiş ikinci kuşak sefalosporinler TKP ve bakteriyel bronşit tedavisinde kullanılabilir. Özellikle oral ve parenteral formları olan sefuroksim ayaktan tedavi için çok uygundur. Serum yarılanma ömrü uzun olan ve anaeroplar üzerine etkili sefonisid ve sefotetan, aerobik/anaerobik plöropulmoner enfeksiyonlar için seçilecek ilaçlardır. Her ne kadar 3. kuşak sefalosporinler (örn: sefotaksim, seftriakson, seftazidim) yaşlı hastalardaki gram-negatif nozokomiyal pnömoni tedavisinde önemli ajanlar olsa da, sefotaksim ve seftriakson, sıklıkla ayaktan TKP tedavisinde kullanılmaktadır. Çünkü S.pneumoniae ye etkilidirler, ancak seftazidim pnömokokları yeterince kapsayamamaktadır. Seftazidim in spektrumu P.aeruginosa gibi çeşitli gram-negatif organizmaları kapsamaktadır. Ancak, geçen birkaç yıl içinde bu ajana karşıdirenç gelişimi büyük ölçüde artmaktadır. Meropenem yıllık duyarlılık testi için bilgi toplama programı (MYSTIC) raporunda, 1997-2000 yılları arasında İtalya da seftazidime dirençli P.aeruginosa suşlarının attığı ve %28-45 lere ulaştığı belirtilmektedir. Bu olgularda karbepenemler ve sefepim (4. kuşak sefalosporin olup gram-pozitiflere karşı etkinliği gösterilmiştir) etkili alternatif seçeneklerdir. Yeni 3. kuşak sefalosporinler (sefdinir, seftibuten, sefuroksim aksetil in ön-ilaçları, sefpodoksim proksetil ve sefatamet pivoksil) gram-negatif basillere daha fazla etkilidir, β-laktamazlara karşı güçlüdür ve iyi farmakokinetik özelliklere sahiptir. β-laktamaz üreten H.influenza ve M.catarrhalis e karşı güçlendirilmiş etkilerinden dolayı oral sefalosporinler TKP nin ampirik tedavisinde optimum olabilirler. Ancak penisilin dirençli S.pneumoniae suşlarının yaygın olarak görüldüğü ülkelerde bu geçerli değildir. Ek olarak serum yarılanma ömürleri uzundur ve günde iki veya tek doz (sefiksim ile) ile hasta uyumu kolaylaşır. İmipenem ve meropenem gibi karbapenemler neredeyse tüm aerobik ve anaerobik gram-pozitif ve gramnegatif patojenleri kapsayacak kadar geniş bir spektruma sahiptirler. Bu tip antibakteriyel ajanlar özellikle P.aeruginosa pnömonisi için yüksek riskli hastalar ve ciddi nozokomiyal ASYE olan hastalar için saklanmalıdır. β-laktamların büyük çoğunluğu (sefoperazon hariç) primer olarak renal yolla atılmaktadır. Bu nedenle kreatinin klirensi 30 ml/dk nın altındaki hastalarda doz azaltılmalıdır. Bununla birlikte imipenem dozu ise kreatinin klirensi 70 ml/ dk nın altındaki hastalarda epilepsi gelişebileceğinden dolayı azaltılmalı ve doz aralığı uzatılmalıdır. β-laktam antibakteriyel ajanların yan etkileri genelde orta düzeydedir ve yaşlı hastalara verildiklerinde özel bir önleme gerek yoktur. Özellikle 3. kuşak sefalosporinlerle tedavi sonrası Clostridium difficile enfeksiyonları gelişebilir. Makrolidler, ASYE tedavisinde monoterapide kullanılmaları genellikle Avrupa ülkelerinde kısıtlıdır, çünkü makrolidlere dirençli pnömokoklar yaygın hale gelmiştir. Yine yüksek derecedeki eritromisin direnç sorunu daha iyi farmakokinetik özelliklere sahip olan azitromisin ve klaritromisin gibi preparatların kulaanılmasıyla aşılmıştır. İn vitro makrolid direncinin klinik olarak doğruluğu hala tartışmalıdır. Bazı son veriler in vitro direnç ile klinik başarısızlık arasında anlamlı korelasyonlar ortaya koymaktadır. Diğer yandan yeni preparatların kendilerine özgü farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri sayesinde bronşiyal sekresyonlarda ve akciğer dokusunda yüksek konsantrasyonlara ulaşabilmekte ve alveoler makrofajlar gibi diğer bazı hücrelerde birikebilirler. Bu özellikleri in vivo etkilerini büyük ölçüde arttırmaktadır. Dahası makrolidler C.pnemoniae, Mycoplasma pneumoniae ve L.pneumophila nın etken olduğu akciğer enfeksiyonlarında ilk seçenektirler. Klaritromisin C.pneumoniae ye karşı en etkili ajan iken, Mycoplasma pneumoniae ve L.pneumophila ya en etkili ajan azitromisin dir. Ek olarak yeni makrolidler daha elverişli pozoloji sağlamaktadırlar. Erişkin TKP de 3 günlük azitromisin tedavisi, 5 günlük tedavi kadar etkin bulunmuştur. Ayrıca daha az gastrointestinal sistem yan etkileri ve daha düşük ilaç etkileşimleri bildirilmiştir. Bu yan etkilere yaşlılarda daha sık rastlanmaktadır. QT uzaması, torsade de pointes ve ventriküler aritmiler gibi hayatı tehdit edebilecek kardiyak olaylar özellikle İV yolla verilen eritromisin ile birlikte terfenadin, astemizol, sisaprid gibi ilaçlar kullanıldığında ortaya çıkabilir. Bundan dolayı bu ajanlar yaşlı hastalara verildiklerinde olabilecek yan etkiler açısından monitörize edilmelidir. Kinolonlar geniş spektrumlu sentetik ajanlardır ve üç kuşak altında gruplandırılırlar: birinci kuşaktaki formlar üriner enfeksiyonlarda kullanılırlar. İkinci kuşak formlar siprofloksasin, ofloksasin, perfloksasin gibi florokinolonlardır ve bunlar daha çok gram-negatif basillere karşı etkilidirler. Sparfloksasin ise gram-pozitif organizmalara karşı etkilidir. Üçüncü kuşak kinolonlara respiratuar kinolonlar adı verilir ve levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin bu gruptadır. Bu grup ajanların penisiline dirençli pnömokoklara, C.difficile gibi anaeroplara ve atipik solunum yolu patojenlerine karşı güçlendirilmiş etkileri vardır. Ek olarak gatifloksasin ve moksifloksasin aspirasyon pnömonisinde rol oynayan oral anaeroplar ve mikroaerofilik streptokoklar üzerinde etkindirler. Solunum kinolonlarının uzun serum yarılanma ömrü ve konsantrasyon bağımlı antimikrobiyal aktiviteleri vardır ve bu özellikler sayesinde günde tek doz uygulanabilirler. β-laktam ve makrolid dirençli S.pneumoniae ve β-laktamaz üreten H.influenzae ya etkili olduklarından dolayı, dirençli suşların yüksek oranda görüldüğü ülkelerdeki TKP nin ampirik tedavisinde ilk seçenek olarak düşünülmelidirler. Bazı klinik çalışmalarda üçüncü kuşak kinolonlarla yapılan

monoterapilerin klinik sonuçları sefalosporinler ve makrolidlerin kombinasyonu ile tedavi kadar başarılı bulunmuştur. Ancak bu ajanların kullanımları birinci basamak tedaviye yanıt alınamayan yada yüksek derecede dirençli pnömokoklara bağlı enfeksiyon olan seçilmiş TKP hastaları için saklanmalıdır. Böylece ayaktan hastalarda ASYE patojenleri arasında kinolon direncinin yayılma riski azaltılmış olacaktır. Bütün florokinolonlar akciğere iyi penetre olurlar ve alveolar makrofajlarda ve epiteldeki konsantrasyonları serumdan daha fazladır. Ek olarak mükemmel oral biyoyararlanımı nedeniyle hastanın erken taburcu edilmesine ve maliyetin düşürülmesine olanak sağlamaktadır. İlaçla ilgili toksisiteler bazı türevler için sorun oluşturmaktadır. Sparfloksasin ile önemli fototoksisite, trovafloksasin ile ciddi karaciğer toksisitesi, grepafloksasin ile de belirgin kardiyotoksisite gözlenmiştir ve bu ajanların kullanımı yasaklanmıştır. Her ne kadar aile üyeleri arasında farklılıklar varsa da yaşlılarda florokinolonların kullanılmasına özel bir önem verilmelidir. Özellikle altta yatan bir kalp hastalığı varsa yada QT uzamasına yol açan başka bir ilaç kullanıyorsa kardiyak aritmiler yönünden dikkatli olunmalıdır. Dahası tendon rüptürleri, baş ağrısı, uykusuzluk ve konfüzyon gibi santral sinir sistemi ve gastrointestinal sistem yan etkileri yaşlılarda gençlerden daha sık rastlanmaktadır. Yeni piyasaya çıkan preparatlar ile ilaç etkileşimleri daha az görülür, ancak polifarmasiden dolayı yaşlılarda dikkatli olunmalıdır. Ek olarak bu popülasyonda renal fonksiyonara göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Kreatinin klirensi siprofloksasin için 30 ml/dk nın, levofloksasin için ise 50 ml/dk nın altında ise doz %50 azaltılmalıdır. Bütün bu bulgular florokinolonların yaşlı hastalarda antibakteriyel dirençli gram-pozitif organizmalarla veya P.aeruginosa ile oluşan ciddi pnömoni tedavisinde kullanılması gerektiğini göstermektedir. Aminoglikozidlerin ASYE tedavisindeki rolü çeşitli faktörler nedeniyle sınırlıdır. Bu grup ajanlar akciğer dokusuna zayıf penetre olurlar, asidik ortamda inaktive olurlar ve hepsinden önemlisi daha güvenli ve bu ajanlar kadar etkili başka ajanlar bulmak daha kolaydır. Ek olarak özellikle yaşlılardaki nefron ve işitmenin yaşa bağlı olarak zaten azalmasıyla beraber en ciddi yan etkileri olan nefrotoksisite ve ototoksisite bu popülasyonda sorun yaratabilir. Aminoglikozid ile ilişkili yan etkiler 2-3 günlük dozların kombine edilerek günde tek dozda uygulanmasıyla en aza indirilebilir. Ancak febril nötropenik hastalarda günde tek doz uygulamasıyla gentamisin tedavisiyle bile yüksek oranda ototoksisite, yaşlılarda ise nefrotoksisite gibi ciddi yan etkiler görülebilmektedir. Dahası yeni yayınlarda geriatrik hastalarda günde tek doz verilen aminoglikozidlerin etkisinin az yada hiç olmadığı yer almaktadır. Bu ilaçların yaşlılarda kullanımı ilaca bağlı yan etkileri gözlemek için ciddi takip gerektirdiğinden dolayı hastanede yatanlarda, özellikle P.aeruginosagibi dirençli gram-negatif basillerle meydana gelmiş ciddi enfeksiyonlarda β-laktamlarla kombine edilerek kullanılmalıdır. İn vitro testlerden elde edilen duyarlılık testlerinden elde edilen duyarlılık oranlarına dayanılarak; ciddi MRSA enfeksiyonlarında standart tedavide vankomisin ve daha az yaygın olmak üzere teikoplanin kullanılmaktadır. Vankomisinin özelliği, göreceli olarak daha yavaş ve zamana bağımlı bakterisidal etki göstermesidir. Bundan dolayı da etkili bir klinik sonuç için patojenin MIC (minimum inhibitör konsantrasyon) değeri üzerinde doku düzeyi sağlanmalıdır. Bunu başarmak için intermittan yol yerine devamlı infüzyon yolu tercih edilmelidir. Bu sayede uzun süre boyunca MIC in üzerinde konsantrasyon sağlanmış olacaktır. Aslında glikopeptidler göreceli toksiktirler. Vankomisin potansiyel olarak nefrotoksiktir ve infüzyon şeklinde verildiklerinde semptomatik histamin salınımına ve flebite yol açabilir. Mekanik ventilasyon diğer farmakokinetik parametrelerin yanı sıra ilacın dağılım hacmini etkileyebilir. Ek olarak uzamış tedavi sırasında ilacın eliminasyonunda azalma meydana gelebilir. Sonuç olarak, uygun şekilde verilseler bile glikopeptidler sadece orta düzeyde ekstravasküler difüzyona uğrarlar ve akciğere zayıf penetre olması in vivo etkilerini azaltır. Vankomisinle tedavi edilen, MRSA ya bağlı ciddi pnömonisi olan hastalardada yüksek mortalite oranları görülmektedir. Kloksasillin ile tedavi edilen, MSSA nın neden olduğu pnomonisi olan entübe hastalarda mortalite oranı %5 in altında olduğu gözlenmiş. Yine MRSA nın neden olduğu ventilatöre bağlı pnömoni li olgularda, serum düzeyleri monitörize edilerek uygulanan vankomisin tedavisiyle mortalite oranı %54.5 gibi yüksek olarak saptanmıştır. MRSA ve MSSA nın neden olduğu pnömoni olgularının vankomisin ile tedavisinde yüksek mortalite oranlarına rastlanırken (sırasıyla %50 ve %47), MSSA nın neden olduğu pnömonilerde uygulanan kloksasillin tedavisinde bu oran %0 dır. İn vivo olarak zayıf etkili ve yüksek toksisitesi ve vankomisine duyarlılığı azalmış staphylococ suşlarının izole edilmeye başlamasıyla beraber glikopeptidler gram-pozitif akciğer enfeksiyonlarının tedavisinde ilk basamak olarak kullanılmamalıdır. MRSA ya bağlı nozokomiyal pnömoni tedavisinde strateji, vankomisin ve suşun duyarlı olduğu başka bir ajanlayapılan kombine tedavilerdir. ASYE tedavisinde kullanılan yeni antibakteriyel ajanlar Dirençli gram-pozitif patojenlere karşı etkili ve mükemmel güvenlik profili sunan bazı yeni grup ilaçlar geliştirilmiştir. Bunlar; oksazolidinonlar, ketolidler ve streptograminlerdir. Oksazolidinonlar; sentetik, dar spektrumlu yeni bir ilaç grubudur. İlk piyasaya çıkan üyesi linezolid ve diğer üyesi eperezolid dir. Bakteriyel spektrumları gram-pozitif ve gramnegatif anaeropları kapsar ancak gram-negatif aeroplara etkileri yoktur. Ancak MRSA, vankomisine duyarlılığı azalmış stafilokoklar, penisilin ve makrolidlere dirençli pnömokoklar ve vankomisine dirençli enterokoklar gibi dirençli organizmaların hepsi bu ajanlara duyarlıdır. Oksazolidinonların tek bir etki mekanizması vardır. Protein sentezinin ilk basamağını inhibe ederler ve mevcut olan diğer antibakteriyel gruplarla çapraz direnç oluşturmazlar. Bazı türlere (enterokolar) karşı bakteriyostatik etki gösterirken diğerlerine (pnömokoklar) karşı bakterisidal etkilidirler. Linezolidin biyoyararlanımı %100 dür. Oral ve İV veriliş sonrası konsantrasyon zaman eğrileri benzerdir. Bu özellikleri ilacı normal olarak absorbe edebilecek hastalarda oral olarak başlanmasına izin verir. Ek olarak bu ilaçlar İV den orale geçiş içinde uygundur. İnsanlarda günde iki kez verilmesiyle gram-pozitif patojenler için MIC 90 değerlerini geçen kan konsantrasyonlarına ulaşılabilir. Linezolid akciğer dokusuna ve epiteliyali örten sıvıya mükemmel penetre olurlar ve daha da önemlisi farmakokinetik özellikleri yaştan etkilenmez. İlacın hem renal hem de böbrek dışı eliminasyonu olduğundan dolayı orta ve ileri düzeyde karaciğer ve böbrek hastalığı olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hastane kö-

kenli pnömonisi olan hastalarda vankomisin ve aztreonam kombinasyonu ile linezolid i klinik ve mikrobiyolojik olarak karşılaştırılmış ve mikrobiyolojik eradikasyon, klinik iyileşme oranları ve güvenilirlik açısından benzer bulunmuştur. Diğer kontrollü klinik çalışmalarda linezolid in TKP ye olduğu kadar komplike ve komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile vankomisine dirençli enterokoklarla meydana gelen enfeksiyonlarda da etkili ve güvenilir olduğu belirtilmiştir. Oksazolidinonlar genelde iyi tolere edilirler. En sık görülen yan etkiler gastrointestinal rahatsızlıklar (bulantı, ishal), baş ağrısı ve cilt döküntüleridir. Faz-III klinik çalışmalarda en ciddi yan etki olarak linezolid verilen hastaların %2-4 ünde trombositopeni rapor edilmiştir. İn vitro testlerde linezolid in çok zayıf ve geriye dönüşümlü olarak MAO inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Ancak enzim inhibisyonu klinik çalışmalarla ortaya konamamıştır. Yine de ürün bilgisinde linezolid tedavisi sırasında tiramin içeren gıdalardan çok fazla tüketilmemesi önerilmektedir. Ek olarak bu ilaç potansiyel olarak adrenerjik ve serotoninerjik ilaçlarla etkileşebilir. Epinefrin ve dopaminin pressör etkilerini reversibl olarak güçlendirebilirler. Beraberinde serotoninerjik ajanların verildiği hastalarda kognitif fonksiyonlarda bozulma ve hiperpreksi ile kendini gösteren serotonin sendromu riski vardır. Her ne kadar TKP ve nozokomiyal pnömonilerin ampirik tedavisinde linezolid FDA tarafından yeni onay almıştır. Oksazolidinonlar ilaç direncine yol açmamak için ilaca dirençli grampozitif organizmalarla meydana gelen ASYE nin tedavisinde ikinci basamak olarak kullanılmalıdır. Ek olarak yaşlılarda bu ilaçların etkinliğini ve güvenilirliklerini ortaya koymak için spesifik klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Ketolidler, makrolidlerden derive edilen bu grup makrolid rezistansı probleminin üstesinden gelmiştir. Telitromisin, makrolide dirençli gram-pozitif koklara, penisiline dirençli pnömokoklara, H.influenza, M.catarrhalis ve atipik respiratuar bakteriyel patojenlere karşı potenttir. Bu ajanın ilaç etkileşimlerine eğilimi az ve çapraz direnç gelişimine karşı dirençlidir. Telitromisin akciğer dokusuna ve sıvılarına hızla penetre olur ve serum seviyelerinde saptanan değerlerin üstüne çıkar. Yaşlı hastalarda ve karaciğer bozukluğu olanlarda doz azaltımı gerekmez. Uluslar arası ve çok merkezli çalışmada amoksisilin, klaritromisin ve trovafloksasin, telitromisin ile karşılaştırılmış ve tüm tedavilerin klinik ve bakteriyolojik başarı oranının yüksek olduğu (%90 ın üzeri) saptanmıştır. Ketolidler, ASYE nin ampirik tedavisinde yaşlılarda, özellikle makrolidlere direnç saptanan ülkelerde kullanılabilirler. Streptograminler: kuinupristin/dalfopristin, streptogramin A ve B nin 30:70 karışımı ilk enjektabl streptogramin derivesidir. Bu ilaç kombinasyonu protein sentezini peptid zincir formasyonu oluşumunu engelleyerek önler. En sık direnç hedef ribozomlardaki yapısal farklılıklar şeklinde oluşur. Fakat bu kombinasyona nadiren direnç gelişir, çünkü multipl nokta mutasyon gerekir. Son zamanlarda ilaç-effluks ve enzimatik inaktivasyonunda direnç mekanizması olabileceği tanımlanmıştır. Kuinupristin/dalfopristin spektrumu; multi-drug dirençli gram-pozitif aerobik bakteriler, MRSA, koagülaz-negatif S.aureus, vankomisin dirençli E.faeciumm, penisilin veya eritromisine dirençli S.pneumonia yı da kapsar. Çok merkezli, prospektif randomize bir çalışmada nozokomiyal pnömonisi olan ve aztreonam kullanan hastalarda vankomisin kadar etkili olduğu bulunmuştur. Fakat bu kombinasyonun MRSA ya etkisinin belirlenmesi için ileri çalışmalar gerekmektedir. Kuinupristin/dalfopristin karaciğerden metabolize olup, majör metabolitleri fekal yolla atılmasına rağmen karaciğer ve renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarla ilgili herhangi bir öneri yoktur. Streotogramin kombinasyonu iyi tolere edilir. En sık yan etkisi infüzyon yerindeki reaksiyon (ağrı, ödem, inflamasyon), tromboflebit, serum bilirübin, karaciğer enzimlerinde artış, miyalji, artraljidir. Bu zamana kadar yaşlı hastalar konusunda herhangi bir veri olmadığı için dikkatli olunmalıdır. Sonuç olarak, yaşlı popülasyonun hızla artması, pnömoninin bu popülasyonda ciddi seyretmesi ve sıklıkla bakteriyolojik tanının mümkün olmaması nedeniyle hekimlerin ve araştırmacıların pnömoni ve ampirik antibakteriyel tedavi yaklaşım üzerine daha dikkatle eğilmeleri gerekmektedir. Tanı atipik yakınmalarla başvuran hastalarda özellikle zorlaşmaktadır. Şiddetin belirlenmesi uygun tedavi ve prognozu belirlemede anahtar rol oynamaktadır. Zamanında, uygun ampirik antibiyotik tedavisi, hastaneye yatış ve mortaliteyi azaltmak, klinik gidişi düzeltmek için sıklıkla gereklidir.