ADH salgılanmasında baskın etki ön hipotalamusta yer alan supraoptik çekirdek yakınındaki osmoreseptörler aracılığıyla gerçekleşir.

DİABETES İNSİPİTUS

ADH FİZYOLOJİSİ ADH yapımı ve salgılanması ön hipotalamusta yer alan supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerde bulunan nöronların kontrolü altındadır ADH önce proprossefizin denilen bir öncü şeklinde nörosellüler granüllerde paketlenir. Bu paketten ayrılan vazopressin nörofizin2 bileşkesi,supraoptik ve paraventriküler hücrelerin aracılığıyla infundibulum ve arka hipofize taşınırlar. Mikroveziküllerde depolanır,nörohipofizyal nöronların depolarizasyonu ile salınır.

ADH salgılanmasında baskın etki ön hipotalamusta yer alan supraoptik çekirdek yakınındaki osmoreseptörler aracılığıyla gerçekleşir. Fizyolojik koşullarda plazma ozmolalitesi 275-290mOsmol/kg arasında tutulur. Ozmoresptörler,kan hacmi ve kan basıncından da etkilenirler. Plazma ozmolalitesi ve ADH derişimi arasında doğrusal bir ilişki vardır ve ozmolalitedeki her %1 lik artış için ADH düzeyi 1pg/ml yükselir.

Ozmoreseptörlerin ozmolar değişiklere duyarlılığı hipoglisemi ve hiperglisemide artmaktadır. Hipergliseminin susuzluk hissi ve ADH sekresyonunu uyarması sadece diabetes mellitusta görülür. Bu da ozmoreseptör hücrelerinin glukoz tutmasının insüline bağımlı olduğunu göstermektedir.

Kan hacmi ve kan basıncındaki değişikliklere ADH yanıtı ozmotik uyarıya kıyasla çok daha yavaştır. Ancak akut kan kaybı,senkop veya şok gibi durumlarda hem vazopressör etkisini gösterdiği hemde pıhtılaşma mekanizmalarını uyardığı düzeylere yükselir. Baroreseptör sinyallerinin çoğu 10. ve 9. sinirleri ile beyin sapındaki NTS ye iletilir. Ayağa kalkma ile ADH salgılanmasının artması baroreseptörler aracılığıyla sağlanmaktadır.

Baroreseptörlerin fizyolojik koşullarda su metabolizması üzerindeki etkisi sınırlıdır,fakat efektif kan hacmini azaldığı konjestif kalp yetmezliği,nefrotik sendrom gibi durumlarda ADH salgısının artmasına neden olur ve su zehirlenmesi riskini artırır. Nikotin,morfin,diüretikler,katekolaminler ve prostaglandinler ADH üzerindeki etkisini baroreseptörler aracılığıyla gerçekleştirirler.

Ağrı,egzersiz,soğuk ve stres gibi çevresel faktörler de ADH sekresyonunu artırmaktadır. Stres ve hipoglisemide görülen ACTH artışı büyük ölçüde ADH tarafından sağlanmaktadır ve CRH sadece izin verici rol oynamaktadır.

ADH biyoloji etkisini iki grup reseptör aracılığıyla gerçekleştirir. V1 reseptörü fosfolipaz C ile ilişkilidir ve inositol fosfat döngüsünü arttırarak Ca hc içine girişini arttırır. V2 reseptörü ise G proteini aracılığıyla adenilat siklaz ile ilişkilendirilmiştir ve ADH özellikle V2 için özgüldür. V2 reseptör geni x kromozomu üzerinde klonlanmıştır ve bu gen 370 aa den oluşan bir transmembran proteini kodlamaktadır.

RESEPTÖR RESEPTÖRÜN BULUNDUĞ DOKU FONKSİYON V1(V1a) Mezenter arter düz kası VC V3(V1b) Hipofiz bezi CRH ı potansiyalize ederek ACTH salınımının artışı V2 Böbrek Toplayıcı sistemde aquaporin 2 nin artışı ile antidiürez,kalın asendan lupta NaCl reabsorbsiyon artışı

ADH ana hedef organı böbreklerdir. Toplayıcı kanallar ve distal tübüllere etki ederek suya geçirgenliği arttırır. Burada toplama kanallarının bazal yüzeyindeki reseptörlere etkileyerek adenilat siklazı ve dolayısıyla camp sentezini uyarır.bunun sonucunda permeabilitenin artması ve suyun difüzyonu gerçekleşir. Böylece renal tübül lümenindeki suyun çoğu geri emilirken elektrolitlerin çoğu idrarla atılır ve ADH sekresyonunu uyarmış olan hiperozmolalite düzeltilmiş olur.

ADH eksikliğinde veya direncinde,toplayıcı kanallar ve distal kortikal nefron suya geçirgen değildir ve suyun hipertonik meduller interstisyuma geçişi mümkün olmaz. Bu duruma diabetes insipitus denir.

Dİ ADH eksikliğine bağlı ise santral;hedef doku cevapsızlığına bağlı ise nefrojenik Dİ söz edilir. Birincil olay aşırı su içme ise primer polidipsi denir.

Diabetes İnsipitus Nedenleri o Santral Dİ A-Ailesel 1-otozomal dominant 2-otozomal resesif (çok nadir) 3-X e bağlı resesif (çok nadir) 4-DİDMOAD sendromu (Dİ,DM,optik atrofi,sağırlık) B-Serebral malformasyonlar Orta hat beyin gelişim kusurları ile birlikte (septooptik displazi gibi)multipl hipofiz hormon yetersizliği

C-Edinsel 1- travma(beyin ameliyatı,kafa travması) 2-tümör(kraniofaringioma,germinoma ve optik gliom gibi) 3-idiopatik 4-hipoksik iskemik beyin hasarı 5-Lenfositik nörohipofizitis 6-granuloma(tuberkuloz,sarkoidoz,histiositoz) 7-enfeksiyonlar(konjenital CMV ve toksoplazma enfeksiyonu,ensefalit,menenjit)

o Nefrojenik Dİ A-ailesel 1-X e bağlı resesif (vazopressin V2 reseptör gen kusuru) 2-otozomal resesif(akuaporin gen kusuru) V2 reseptörünün genetik kusuru X e bağlı resesif geçiş gösterirken; AQP2kusuru ise otozomal resesif veya dominant olarak kalıtılır. Konjenital NDİ hastaların %90 ı hastalığın X2 e bağlı resesif tipine sahip erkeklerdir ve V2 resep kodlayan gen kusurludur.

B-Edinsel 1- ilaçlar(amfoterisin B, aminoglikozid,demeklosiklin,difenilhidantoin, furosemid,izofosfamid,kolşisin,lityum,metisilin, metoksifloran,nikotin,rifampin,sisplatin, vinblastin) 2-elektrolit bozuklukları(hipokalemi,hiperkalsemi, hiperkalsiüri)

3-Sistemik hastalıklar Amiloidoz Böbrek yetmezliği Fanconi sendromu Obstrüktif üropati Renal tubuler asidoz Sarkoidoz Orak hc anemi Sjögren sendromu Sarkoma

o Primer polidipsi A-dürtüsel(kompulsif) veya alışkanlığa bağlı B-psikolojik sorunlarla birlikte C- hipotalamik hasar veya işlev bozukluğuna ikincil

Poliüri-polidipsinin ayırıcı tanısı Çocuklarda patolojik poliüri ve polidipsi (>2L/m2/24 saat ) nedenleri ayırt etmek güç olabilir. Hastalar poliüri polidipsi farkedilmeden önce,kliniklere dehidratasyon,ateş ve konvulsiyon tablosuyla başvurabilirler. Dİ,nedeni belli olmayan ateş ve büyüme gelişme geriliği ayırıcı tanısında hatırlanmalıdır. Polüri ve polidipsi ile birlikte nistagmus varsa olası tanı septooptik displazi

Dehidratasyon ve hipovoleminin derecesine bağlı olarak hipernatremi,hiperkloremi,prerenal azotemi,hiperürisemi ve asidoz görülebilir.bu tablo rehidratasyonla düzelir. idrar Na ve Cl düzeyi hipernatremiye rağmen normalin altındadır. Erken tanı konamayan çocuklarda fonksiyonel hidronefroz gelişebilir.

Zamanlanmış idrar hacmine göre hesaplanan diürez 1L/m2/günün altındaysa (1.4ml/kg/saat)Dİ olasılığı yoktur. Poliüri (veya polidipsi) bu sınırın üstündeyse DM,elektrolit ve mineral dengesizlikleri ve KBY ekarte edilmelidir.

Diabetes insipitus düşünülen hastalarda ;plazma sodyum,potasyum,klor,bikarbonat,üre,kreatinin,kalsiyum,fosfat Glukoz, Plazama ozmolalitesi Kcft Tam kan sayımı periferik yayma Gerekiyorsa konjenital enfeksiyonlar için serolojik testler İdrarda;idrar ozmolalitesi,idrar tetkiki ve mikroskobisi

TANI TESTLERİ Plazma ve idrar osmolalitesi İdrar dansitesi Susuzluk testi Vazopressin testi ADH ölçümü

Diabetes insipitus? İdrar osmolaritesi>300mosm/kg Total di ekarte İdrar osmolaritesi<300mosm/kg plazma osmolritesi ölçülür plazma ozmolaritesi>300mosm/kg total diabetes insipitus Plazma ozmolaritesi <300mOsm/kg Su kısıtlama testi yapılır İdrar osmolaritesi <300mOsm/kg total diabetes insipitus İdrar osmolaritesi >300mOsm/kg total diabetes insipitus ekarte Vazopressin test (0.5IU/kg) idrar osmolaritesi 1 saat sonra Artış %50 den fazla ise total santral diabete insipitus Artış %50 den az ise nefrojenik diabetes insipitus

Serum ozmolalitesi 300mOsm/kg H2O üzerinde olmasına rağmen idrar ozmolalitesi 600mOsm/kg H2O altında ise Dİ kuvvetle muhtemeldir. patolojik poliüri ve polidipsi varsa Dİ tanısı koymak ve santral ve nefrojenik nedenlerin ayırımını yapabilmek için su kısıtlama testi yapılır.

SUSUZLUK TESTİ Serum osmolalitesi <295mosm/kg ise ve kesinlikle doktor gözetimi altında yapılmalıdır. 12-18 saat boyunca sıvı alımı kısıtlanır. Saatlik ağırlık,vital bulgu takibi yapılmalıdır. İdrar çıkarıldıkça miktarı ve dansitesi ölçülür. Plazma ve idrar ozmolalitesi her 2 saatte bir ölçülür. %3 den fazla kilo kaybı,taşikardi ile birlikte hipotansiyon olursa test sonlandırılmalıdır.

Su kısıtlama testi KE Hastanın plazma Na konsantrasyonu normal değilse Bb yetmezliği Kontrol edilmemiş DM Hipovolemide Tedavi edilmemiş tiroid ve adrenal hormon yetmezliğinde

Son örnekler alındıktan sonra hastaya 10-20qg intranazal DDAVP (desmopressin) verilir. 1-2 saat sonra idrar ve plazma ozmolalitesi ile idrar yoğunluğu ve plazma Na konsantrasyonuna bakılır.

Normal insanlarda serum osmol 300m Osm/kg H2O üzerine çıktığında idrar osmol 600 mosm /kg H2Oüzerine yükselir. İdrar ozmolalaitesi izlemde iki kez bu değerin veya bir kez 1000 mosm/kg H2O nun üzerine çıkan hastalarda Dİ kesin olarak ekarte edilebilir. Dİ hastalarında hiperozmolal seruma rağmen idrar ozmolalitesi 200-300 mosm/kg dan daha yüksek değildir.

Primer polidipsili hastalarda sürekli su içmeye ikincil kısmi NDİ geliştiği için idrar osmlolalitesi 600 mosm/kg H2O üzerine çıkmaz. Desmopressin verildikten sonra 1. ve 2. saatte idrar ozmolalitesinde %50 den fazla artış olması tam santral Dİ;%50 den az yanıt olması tam NDİ lehinedir.

Bu sınır hastaların büyük bölümünü ayırmakla birlikte;küçük bir grup hastada santral Dİ olduğu halde,ddavp verildikten sonra idrar ozmolalitesindeki artış%50 den az olabilir. Bu durum poliürinin uzun süre devam ettiği olgularda renal medulla tonisitesinin ve konsantrasyon kapasitesinin azalmasına bağlıdır.kısmi yanıt alınan hastalarda 6 saat izlem önerilir.bu izlem sırasında ozmolalite artışının %50 den yüksek değerlere ulaşması yine santral Dİ lehinedir.

Santral Dİ Nefrojenik Dİ Psikojenik polidipsi Plazma osmolalitesi İdrar ozmolalitesi Susuzluk sırasında idrar ozmolalitesi Vazopressin sonrası idrar osmolalitesi değişmez değişmez değişmez Plazma vazopressin N/

Yardımcı testler ve bulgular Bazal konumda plazma ADH konsantrasyonu 2pg/ml nin üzerindeyse ve test boyunca eş zamanlı plazma ozmolalitesi ve Na konsantasyonu ile uygunsuz şekilde yüksek seyrediyorsa ve yine idrar ozmolalitesi ile kıyaslandığında yüksek tarafta ise hastada kısmi NDİ vardır.

Bazal konumda plazma ADH konsantrasyonu 1pg/ml nin altındaysa ve test boyunca eş zamanlı plazma ozmolalitesi veya Na konsantrasyonu ile uygunsuz şekilde düşk seyrediyorsa ve yine idrar konsantrasyonu ile kıyaslandığında düşük tarafta ise hastada kısmi santral Dİ vardır.

Bazal konumda plazma ADH konsantrasyonu 1pg/ml nin altındaysa ve test boyunca eş zamanlı plazma ozmolalitesi veya Na konsantrasyonu ile uygun sınırlarda seyrediyorsa ve yine idrar konsantrasyonu ile kıyaslandığında normal ise hastada primer polidipsi vardır.

MR ile arka hipofizde parlak sinyal artışının saptanması primer polidipsiyi desteklerken ;bu sinyalin görülmemesi veya soluk yada küçük olmasınörojenik veya NDİ tanısını destekler Santral Dİ tanısı konulan bütün hastalarda intrakraniyal patolojilerin araştırılması için MR çekilmesi zorunludur. Ayrıca santral Dİ tanısı konulan hastalara tümör belirteçlerinden alfa fetoprotein,hcg bakılmalıdır.

Cerrahi sonrası trifazik yanıt görülebilir İlk faz 12-48 saat süren geçici Dİ fazı (normal vazopressin sekres engelleyen lokal ödem sonucu) İkinci faz uygunsuz ADH sendromu ile birlikte,10 gün(ölen nöronlardan kontrolsüzce salınan vazopressin sonucu) Kalıcı Dİ fazı (nöronların %99 unun hasar görmesi sonucu)

TEDAVİ Santral Dİ tedavisi eksik olan ADH ın yerine konması ile yapılır.bu amaçla kullanılan DDAVP nazal yolla 2.5-10qg /g olarak verilir. DDAVP nin oral dozu,nazal dozdan 20 kat yüksektir. Subkutan veya intravenöz dozu ise nazal dozdan 10-15 kat daha düşüktür.

Tedavide amaç,hastanı gece uykusunun bölünmesini engellemek serum Na düzeyini normal sınırlarda tutmak ve su zehirlenmesine de yol açmamaktır. Su zehirlenmesinden korunmak için,ilaç dozunun diürezin tekrar başlamasından sonra verilmesi önerilebilir.

NDİ tedavisinde kullanılan tiazid grubu diüretikler,sodyum geri emilini nefronun toplama kanallarından daha proksimaline kaydırarak etki etmektedir. Böylece distal tübüllere ulaşan yük azalacağı için solüt yükü azalacağı için atılması gereken serbest su miktarı da azalacaktır.bu amaçla kullanılan hidroklorotiazid dozu 1.6-3.3 mg/kg/gündür.

Bir diğer tedavi seçeneği yalnız veya hidroklortiazid ile kombine olarak verilebilen prostoglandin inhibitörleridir. İndometazin 1-3 mg/kg dozunda PG lerin proksimal tübüllerdeki sodyum ve suyun geri emilimini azaltıcı etkisini ortadan kaldırarak etki etmektedir. Nefrotoksik olduğu unutulmamalı ve bb fonksiyon testleri izlenmelidir.

Uygunsuz ADH sendromu Düşük serum ozmolalitesine rağmen ADH düzeyinin fizyolojik açıdan uygun olmayan şekilde yüksek bulunduğu bir klinik durumdur. Hiponatreminin ayırıcı tanısı içinde yer alır.

Etyoloji A-intratorasik patolojiler Bronşial karsinon,mediastinel neoplazmlar Pnömoni Akut solunun yetersizliği Obstrüktif akciğer hastalığı Pozitif basınçlı ventilasyon B-intrakranial patolojiler Hidrosefali,travma,hemoroji Ensefalit,menenjit Demiyelizan hastalıklar Spinal kord lezyonları psikoz

C-ilaçlar ADH amplifikasyonu(klorpropamid) Klofibrat,karbamazepin Kemoterapötik ajanlar Nikotin,fenotiazin,trisiklik antidepresanlar

Uygunsuz ADH sendromu tanısı konan hasta kural olarak normovolemiktir ve dehidrate veya ödemli hastada ilk planda düşünülmemelidir.

tedavi Tedavide öncellikle altta yatan nedenin ortadan kaldırılması gerekir. Hastalarda alığı çıkardığı takibi yapılmalı yakında izlenmeli ve klinik bulgulara göre sıvı kısıtlamasına gidilmelidir. Özellikle beyin ödemi olan hastalarda,günlük sıvı alımı 900ml/m2 kadar kısıtlanabilir.

Akut gelişen ve beyin ödemi veya konvulsiyona neden olan klinik tabloda 3-5ml/kg %3 NaCl+1-2mg/kg furosemid intravenöz yolla 1 saat içinde verilebilir. ADH inhibitörü difenilhidantoin Uygunsuz adh sendromu tanısı alan bir hastadaantikonvülsan ilaç tercihinde difenilhidantoinin bu özelliği hatırlanmalı ve adh etkisini arttıraan karbamazepinden kaçınılmalıdır. Adh inhibisyonu yaptığı bilinen oral üre ise preparat olarakbulunmamaktadır.

2009 MAYIS ENDOKRİN 87. Aşağıdakilerden hangisi miyotonik distrofi tip 1 de görülmez? A) Diabetes mellitus C) Diabetes insipidus E) Gecikmiş puberte B) Hipotiroidizm D) Erken puberte

2009 MAYIS ENDOKRİN 87. Aşağıdakilerden hangisi miyotonik distrofi tip 1 de görülmez? A) Diabetes mellitus C) Diabetes insipidus E) Gecikmiş puberte B) Hipotiroidizm D) Erken puberte

95.Aşağıdakilerden hangisi aquaporin-2 gen mutasyonu olan olgularda beklenen bir bulgudur? A)Serum sodyumunun düşük olması B)İdrar dansitesinin yüksek olması C)ADH ye yanıt alınmaması D)Davranış ve bellek bozukluğunun olmaması E)X e bağlı kalıtım görülmesi 2011 temmuz

95.Aşağıdakilerden hangisi aquaporin-2 gen mutasyonu olan olgularda beklenen bir bulgudur? A)Serum sodyumunun düşük olması B)İdrar dansitesinin yüksek olması C)ADH ye yanıt alınmaması D)Davranış ve bellek bozukluğunun olmaması E)X e bağlı kalıtım görülmesi C2011 temmuz

97.Serum sodyum düzeyi 128 meq/l, idrar osmolalitesi 450 mosm/kg, idrar sodyum düzeyi 60 meq/l ve ürik asit düzeyi 1.8 mg/dl olan bir hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? A)Serebral tuz kaybı B)Uygunsuz ADH sendromu C)Primer tuz kaybı D)Santral diabetes insipidus E)Primer polidipsi 2011 temmuz

97.Serum sodyum düzeyi 128 meq/l, idrar osmolalitesi 450 mosm/kg, idrar sodyum düzeyi 60 meq/l ve ürik asit düzeyi 1.8 mg/dl olan bir hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? A)Serebral tuz kaybı B)Uygunsuz ADH sendromu C)Primer tuz kaybı D)Santral diabetes insipidus E)Primer polidipsi 2011 temmuz