İNTEGRATİF TIP DERGİSİ TURKISH JOURNAL OF INTEGRATIVE MEDICINE REVIEW / DERLEME Yücel Kurt 1, Nuray Yücel Polat 2, Salih Ürper 3, Sedat Yıldız 4, Ümmü Gül Yıldız 5, Sevilay Eriş 6 1 Isparta Devlet Hastanesi, Kulak Burun Boğaz Hastalıkları, Isparta 2 Aktif Yaşam Fizik Tedavi Ve Rehabiltasyon Merkezi, Fiziksel Tıp Ve Rehabilitasyon, Mersin 3 Özel İstanbul Hastanesi, Fiziksel Tıp Ve Rehabilitasyon, Van 4 Eğirdir Kemik Eklem Hastalıkları Tedavi Ve Rehabilitasyon Hastanesi, Fiziksel Tıp Ve Rehabilitasyon, Isparta 5 Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları Ve Doğum Anabilim Dalı, Isparta 6 Tarsus Medical Park Hastanesi, Fiziksel Tıp Ve Rehabilitasyon, Mersin BİFOSFONATLARLA İLİŞKİLİ ÇENE KEMİĞİ OSTEONEKROZUNDA OZON TERAPİ Özet Bifosfonatlar multiple myelom, solid tümörlerin kemik metastazı, malign hiperkalsemi ve osteoporozda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu derleme bifosfonatlarla ilişkili çene kemiği osteonekrozu vakalarında ozon tedavisinin yeri paylaşılmıştır. Integr Tıp Derg. 2013;1(2):6-10. Anahtar kelimeler: Bifosfonat, çene, osteonekroz, ozon terapi BISPHOSPHONATE-RELATED OSTEONECROSIS OF THE JAW AND OZONE THERAPY Abstract Bisphosphonates are widely used for treatment of multiple myeloma, bone metastasis of solid tumors, malignant hypercalcaemia and osteoporosis. In this review possible effects of ozone therapy in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw are shared. Turk J Integr Med. 2013;1(2):6-10. Keywords: Bisphosphonate, jaw, osteonecrosis, ozone therapy Bifosfonatlarla ilişkili çene kemiği osteonekrozunda ozon terapi. Integr Tıp Derg. 2013;1(2):6-10. Yazışma Adresi: Isparta Devlet Hastanesi, Kulak Burun Boğaz Servisi, Isparta Türkiye E posta: yucelkurt00@gmail.com Kabul/Yayın Tarihi: 28 Haziran 2013
Çene kemiği osteonekrozu nedenleri sıklıkla radyoterapi, kronik osteomiyelit ve herpes zoster enfeksiyonları ile ilişkili olarak oluşur (1). Literatürde metastatik meme kanseri tedavisinde kemoterapi sırasında bifosfonat kullanımına bağlı olarak gelişen ilk vakalar Wang ve arkadaşlarının 2003 yılında yayınladığı 3 vakalık seride bildirilmiştir (2). Bifosfonatların kullanıldığı durumlar Tablo 1`de özetlenmiştir. Tablo 1. Bifosfonatların kullanıldığı durumlar Hastalıklar Multiple myelom Prostat kanseri kemik metastazı Meme kanseri kemik metastazı Paget hastalığı Fibröz displazi Osteogenezis imperfekta Ankilozan spondilit Bifosfonatlar nitrojen içeriklerine göre alkilbifosfonatlar ve aminobifosfonatlar olmak üzere başlıca iki gruptan oluşmaktadır. En sık kullanılan bifosfonat grubu moleküller alendronat, risedronat, zoledronat, ibandronat, pamidronat, tiludronat ve etidronatdır. Aminobifosfonatların kemik rezorpsiyonunu engelleyici etkinlikteki rolü saptandıktan sonra kullanım yaygınlaşmış, fakat yüksek kemik döngüsü nedeniyle özellikle çene osteonekroz oluşturduğu bildirilmiştir. Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu baş boyun bölgesinden radyoterapi görmemiş, bifosfonat kullanmış veya kullanmakta olan, normalde mukozayla örtülü olması gerektiği halde en az 6-8 hafta açıkta kalmış kemik lezyonları olarak tanımlanır (3). Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Derneği`nin bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu evrelerine göre risk kategori önerileri ve bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu sınıflamasına göre tedavi stratejileri sırasıyla Tablo 2 ve 3`de özetlenmiştir (3,4). 2
Tablo 2. Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Derneği`nin bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu evrelerine göre risk kategori önerileri Evre Evre 0 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Bulgu Klinik olarak nekrotik kemik yok, nonspesifik klinik bulgular ve semptomlar var Klinik olarak enfeksiyon bulgusu olmadan, asemptomatik hastalarda ekspoze ve nekrotik kemik var Pürülan drenaj olmadan, ekspoze kemik bölgesinde eritem ve ağrı bulguları ile seyreden enfekte ekspoze nekrotik kemik var Ağrı olan hastalarda nekrotik ve açığa çıkmış kemik, aşağıdaki klinik bulgulardan birinin veya daha fazlasının varlığı; alveolar kemik alanının dışında ekspoze ve nekrotik kemiğin genişlemesi (mandibulanın alt sınırı, ramus, maksillar sinüs ve maksillanın zigomatik çıkıntısı) sonucu patolojik fraktür oluşması; ekstra-oral fistül; oroantral ve/veya oronazal bağlantı; veya mandibulanın alt sınırı veya sinüs tabanında osteolizisin genişlemesi Tablo 3. Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu sınıflamasına göre tedavi stratejileri Evre Evre 0 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Tedavi Stratejisi Tedavi endikasyonu bulunmamaktadır. Ağız hijyeni eğitimi gerekmektedir Antibakteriyel ağız gargarası, klinik takip, ağız hijyeni eğitimi ve devam eden bifosfonat tedavi endikasyonlarının gözden geçirilmesi Geniş spektrumlu antibiyotiklerle semptomatik tedavi, antibakteriyal gargara, ağrı kesiciler ve yumuşak doku travmasını engellemek için yüzeyel debridman Antibakteriyal ağız gargarası, antibiyotik tedavisi ve ağrı kesici, enfeksiyon ve ağrının giderilmesi için cerrahi debriman veya rezeksiyon Kılavuzlarda belirtilen bu tedavi yaklaşımlarından nekrotik alanın cerrahi olarak çıkarılması bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu vakalarında en sık kullanılan yöntem olarak görülmekle birlikte bazı yayınlarda ozon terapi uygulamaları da tanımlanmıştır (5-. Agrillo ve arkadaşları cerrahi tedaviye ilave olarak lokal minör küretaj, pre, intra ve postoperatif ozon uygulamasını içeren ozon terapi seanslarını uygulamışlardır. Bu çalışmanın sonunda bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu tedavisinde ozon kullanımının endojen antioksidan sistemi koruyabileceği veya uyarabileceği, dolaşımı arttırabileceği, hemoglobin oranını ve kırmızı kan hücresi konasntrasyonunu arttırabileceği ve retikülohisteosit sistemini stimüle edebileceği bildirilmiştir. Çene damarları gibi küçük çaplı 3
damarların ve kapillerlerin üzerinde bu etkilerin daha belirgin olacağı ve ozon uygulaması ile vasküler ağın zenginleşeceği vurgulanmıştır (5). Multiple myelomlu hastalarda bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu tedavisinde mevcut uygulamaların yeterli olmadığını belirten araştırmacılar 12 multiple myelom hastasında 15 gün antibiyotik tedavisi, cerrahi ve ozon terapi kombinasyonunun etkilerini raporlayarak ozonun biyolojik etkilerinin bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu için bir tedavi seçeneği olabileceğini bildirmişlerdir (6). Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu vakalarının büyük çoğunluğu oral kavitedaki bir cerrrahi sonrası gecikmiş veya başarısız olmuş iyileşme sürecinin sonunda gelişir. Pirofosfat analoğu kullananlarda oral cerrahilerin çene avasküler nekrozunda önemli bir tetikleyici olduğu bilinmektedir (7). Agrillo ve arkadaşları 33 hastalık bir seride antibiyotik ve antifungal tedavilere ilave olarak 8 seans pre ve post-operatif ozon terapi sonuçlarını bildirmişler ve ozon terapinin cerrahi ve farmakolojik tedavinin etkinliğini arttırdığı, semptomların tamamen yok olduğu ve tam iyileşmenin sağlandığı sonucuna ulaşmışlardır (8). Bu etkilerin hücre proliferasyonunun uyarılması ve yumuşak doku iyileşmesinin artması yoluyla olduğu düşünülmektedir (9). Bevacizumab, bifosfonat ve denosumab içeren kanser tedavisi alan hastalarda gelişen çene kemik nekrozu vakalarında 10 kez medikal ozondan elde edilmiş yağ süspansiyonlarının 10 dakika uygulanması durumunda mukuzal lezyonların düzeldiği, hiçbir hastanın cerrahiye ihtiyaç duymadığı ve hiçbir yan etkinin gözlenmediği bildirilmiştir (10). Son olarak bifosfonat kullanımına bağlı gelişen kemik nekrozu olan 131 vakanın ozon terapi ile tedavi edildiği ve 5 yıllık deneyimlerin paylaşıldığı bir çalışmada olumlu sonuçlar özetlenerek mevcut tedavi kılavuzlarında minimal invaziv cerrahi, antibiyotikler ve antimikotik tedavilere ek olarak ozon terapinin de bir rejenerasyon faktörü olarak dikkate alınması gerektiği vurgulanmıştır (11). Kaynaklar 1. Agrillo A, Filiaci F, Ramieri V, Riccardi E, Quarato D, Rinna C, Gennaro P, Cascino F, Mitro V, Ungari C. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): 5 year experience in the treatment of 131 cases with ozone therapy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(12):1741-7. 2. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61(9):1104-7. 4
3. Doğan Onur Ö, Sofuyev N. Çenelerde Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen osteonekrozdan korunma ve tedavi yöntemleri. İstanbul Diş Hekimleri Odası Dergisi. 2011. 4. Migliorati CA, Woo SB, Hewson I, Barasch A, Elting LS, Spijkervet FK, Brennan MT; Bisphosphonate Osteonecrosis Section, Oral Care Study Group, Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)/International Society of Oral Oncology (ISOO). A systematic review of bisphosphonate osteonecrosis (BON) in cancer. Support Care Cancer. 2010;18(8):1099-106. 5. Agrillo A, Petrucci MT, Tedaldi M, Mustazza MC, Marino SM, Gallucci C, Iannetti G. New therapeutic protocol in the treatment of avascular necrosis of the jaws. J Craniofac Surg. 2006;17(6):1080-3. 6. Petrucci MT, Gallucci C, Agrillo A, Mustazza MC, Foà R. Role of ozone therapy in the treatment of osteonecrosis of the jaws in multiple myeloma patients. Haematologica. 2007;92(9):1289-90. 7. Agrillo A, Sassano P, Rinna C, Priore P, Iannetti G. Ozone therapy in extractive surgery on patients treated with bisphosphonates. J Craniofac Surg. 2007;18(5):1068-70. 8. Agrillo A, Ungari C, Filiaci F, Priore P, Iannetti G. Ozone therapy in the treatment of avascular bisphosphonate-related jaw osteonecrosis. J Craniofac Surg. 2007;18(5):1071-5. 9. Vescovi P, Nammour S. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ) therapy. A critical review. Minerva Stomatol. 2010;59(4):181-203, 204-13. 10. Ripamonti CI, Cislaghi E, Mariani L, Maniezzo M. Efficacy and safety of medical ozone (O(3)) delivered in oil suspension applications for the treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: Preliminary results of a phase I-II study. Oral Oncol. 2011;47(3):185-90. 11. Agrillo A, Filiaci F, Ramieri V, Riccardi E, Quarato D, Rinna C, Gennaro P, Cascino F, Mitro V, Ungari C. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): 5 year experience in the treatment of 131 cases with ozone therapy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(12):1741-7. 5