Tip 2 Diyabet Tedavisinde Glitazonlar (Thiazolidinedionlar ) ve Güvenilirlik Dr. Mücahit Özyazar İ.Ü. CTF. İç Hastalıkları Endokrinoloji, Metabolizma Hastalıkları Ve Diyabet Bilim Dalı.
Tip 2 diyabet de üçlü otorite ( tip 2 diyabet fizyopatoloji) Bozulmuş insülin sekresyonu Azalmış insülin duyarlığı. İnsülin direnci Artmış hepatik glukoz üretimi HİPERGLİSEMİ Bozulmuş glikojen sentezi Azalmış glukoz uptake Azalmış insülin duyarlığı. İnsülin direnci.
ADA-EASD 2016: Glitazon lar Glitazon
Tp 2 diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlarda hangi özelliklerin önde olması beklenir? Fizyopatoloji üzerine olumlu etki yapması Hipoglisemi yapmadan sürdürülebilir kan şekeri düşüklüğü Kardiyovasküler komplikasyonları artırmaması, bilakis bu komplikasyonlara olumlu etki yapması
Glitazonlar: PPRɣ nukleus transkripsiyon faktörlerine bağlanarak etki ederler: PPAR gama agonistidirler Gen ekspresyonuna neden olan transkripsiyon faktörleridir Hepatik ve periferik insülin duyarlılığını GLUT 1 ve GLUT 4 ekspresyonunu artar Hepatik glukoz çıkışını Glukoneognezisi azaltır Hiperglisemiyi azaltır Glisemik etkileri yavaş, haftalar-aylar içerisinde görülür. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972
Glitazonlar: Pioglitazon HbA1c de % 1.0-1.6 azalma Açlık plazma glukozunda ortalama 40 mg/dl azalma PiK plazma glukozunda ortalama 55 mg/dl azalma görülmüş(diabetes 2008;57(9)2288-95) 15,30,45 mg/gün, tek doz CYP 2C8 ve CYP 3A4 metabolize olur, safra ile atılır. Hipoglisemi yapmaz, genellikle iyi tolere edilirler.
N: 58 tip 2, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü 26 hft. çalışma. Pioglitazon İnsülin duyarlılığını artırır 1. Miyazaki Y et al. Diabetes Care 2002;25;517-523
Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü 16 hft. çalışma. Pioglitazon beta hücre fonksiyonunu korur PİO. Plasebo 1.Hamdy O et al. ADA 65th Scientific Meetings 2005 592-P 2. Leiter LA. Diabetic Med 2005;22:963-972 3. Matthews D. Diabetes Obes Metab 2001;3:S28-S33
Change in HbA1c (%) Pioglitazon ile kararlı bir glisemik kontrol sağlandı 1 0 Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) PERISCOPE (n=178) RECORD (n=301) PIO Chicago (n=232) Tan (n=249) -1 PIO PIO PIO PIO -2 0 1 2 3 4 5 6 TIME (years)
Tip 2 diyabet. Makrovasküler parametrelerde bozulma. Leptin FFA IL-6 Pioglitazonun pleiotropik olumlu etkileri Resistin TNFalfa Angiotensinogen PAI-1 Adiponectin
Pioglitazon: Metabolik etkileri Lipidlerde olumlu etkiler: Trigliserid de %20 düşme, HDL de orta derecede artış, LDL boyut ve sayısında düzelmeler. Makrovasküler etkileri: Karotis intima media kalınlığında azalma Endotel fonksiyonlarında düzelme Kan basıncında düşme Fibrinolitik ve koagülasyon faktörlerinde düzelme Koroner stentlerde restenozu yavaşlatabileceği gösterilmiştir. Goldberg RB, et al. A comparison of lipid and glycemic affects of pioglitazone and rosiglitazone in pts with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes care. 2005;28:1547-54.
Lipid depolanması Adiposit hiperplazi Lipotoksite azalır
PiOGLiTAZON ADiPOSiT FARKLILAŞMASINA OLUMLU ETKi SAĞLAR Pre-adiposit küçük adiposit doku pioglitazon büyük adiposit doku Serbest yağ asitleri IL-6 insülin direnci Serbest yağ asitleri IL-6 insülin direnci
PiOGLiTAZON VISSERAL YAĞLANMAYI AZALTIR Başlangıç 16 hafta süreyle Pioglitazon Subkutanöz yağ alanı: 144.3 cm 2 Visseral yağ alanı: 140.0 cm 2 Vücut ağırlığı: 67.4 kg FPG: 184 mg/dl HbA 1c : 7.3% Subcutaneous Fat Area: 204.7 cm 2 Visceral Fat Area: 105.1 cm 2 Body Weight: 69.2 kg FPG: 117 mg/dl HbA 1c : 6.5% Adapted from Miyazaki et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(6):2784-2791.
INSULIN SIGNAL TRANSDUCTION SYSTEM IN T2DM HUMANS: EFFECT OF TZDs Insulin Receptor Plasma Membrane GLUT 4 IRS-1 p85 p 110 Akt Shc TZDs PI-3-Kinase + Inflammation Cell Growth & Proliferation Atherosclerosis + Artery Mandarino, DeFronzo et al JCI 105:311-20, 2000; Diabetes 52:1943-50, 2003
Glitazon ( Pioglitazon) güvenilirliği 1. Diyabet ten korunma 2. Kardiyovasküler risk faktörleri 3. Sıvı retansiyonu 4. Kilo alımı 5. Hipoglisemi 6. Kemik kırıkları 7. Mesane kanseri
Diyabet gelişme hızının yüksek olduğu IGT li bireylerde Prospektif randomize,kontrollü çalışmalar
Pioglitazonun vasküler etkileri ile ilgili çalışmalar PROactive (2005):Glisemik kontrol ve olası KVH koruyucu PERISCOPE (2008): KVH risk faktörlerinde düzelme, ateroskleroz progresyonunda glimepiride göre önleyici CHICAGO (2006): Karotis intima-media (CIMT) progresyonunda glimepiride göre önemli düzelme PIPOD (2006): CIMT progres. azalmayı gösterdi DİĞER ÇALIŞMALAR*: PTCA yapılan hastalarda restenoz oranlarında önemli azalma gösterildi. *Riche DM, et al. Thiazolidinedion and risc of repead target vessel revascularization following percutaneous coronary intervention: A meta-analyses. Diabetes Care 2007;30:384-8
PROACTIVE CALISMASI TASARIMI Çalışmaya alınmıyanlar: Koroner ve periferal revaskülarizasyon planlıyanlar Klas II veya daha fazla kalp yetersizliği olanlar Ayakta iskemik ülser,gangren,diyalizde olanlar ALT değeri normalden 2.5 misli daha fazla olanlar
Pioglitazon ölüm, MI ve inme riskini / Olum, plaseboya MI ve Inme göre azaltır
Pioglitazon tekrarlıyan MI riskini azaltır
Pioglitazon tekrarlıyan inme riskini azaltır
Pioglitazon akut koroner sendromun ortaya çıkışını azaltır
Pioglitazonun Yararlı Etkilerine Katkıda Bulunduğu Düşünülen Muhtemel Faktörler HbA 1c -0.5% HDL-C +8.9% Kan basıncı -3 mmhg ı LDL / HDL -5.3% Trigliserid -13.2% PROactive study group, Lancet 2005;366:1279-89
Glitazon kullananlarda sıvı retansiyonu ödem Glitazonların hangi mekanizmayla sıvı retansiyonuna katkıda bulunduğu tartışmalıdır. Multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir Çalışmaların çoğu bu etkinin böbrekte tubüler sodyum ve su geri emiliminin artışı sonucu olduğunu söylemektedir Bazı çalışmalar PPAR ɣ agonistlerinin epitelyal Na + kanalını ( ENaC) doğrudan ya da serum ve glukokortikoid-regülasyonlu kinaz-1 aracığıyla aktive ederek toplayıcı kanalda Na+ geri emilimini stimüle ettiğini söylemektedir
Glitazonların sebep olduğu sıvı birikiminden korunma Glitazon tedavisinde olan hastaların % 5-10 nu ödeme maruz kalır ve diyastolik disfonksiyon ve sıvı birikmesi nedeniyle bu hastaların ancak % 1 ine kalp yetersizliği oluşmaktadır Sıvı birikimi distal toplayıcı kanallara etki eden diüretiklerle (aldakton, spironolaktone, triamteren) ve glitazon doz azaltılması ile tedavi edilmesi önerilir ( kar-zarar ilişkisine bak) Ödem çözülmezse gitazon tedavisine son verilir.
Pioglitazon ve kemik kırıkları MEZENKİMAL KÖK HÜCRE PİO PİO ADİPOSİTLER ARTAR OSTEOBLAST DİFERANSİYASYONU AZALIR KEMİK FORMASYONU AZALIR OSTEOBLASTOSİS İNHİBİSYONU
BONE FRACTURES IN PATIENTS WITH T2DM TREATED WITH PIOGLITAZONE Tedavi süresi 3.5 yıl Number Women Men Pioglitazone 8,100 2.6% 1.3% Comparator 7,400 1.7% 1.5% Difference +0.9% - 0.2% Pioglitazone ile tedavi edilen erkeklerde kırık riski artmadı Kadınların büyük kısmında kırıklar ön kol,eller,bilekler,ayaklar,fibula,tibia,ayak bileğinde görüldü,omurga ve kalçada görülmedi
Pioglitazon tedavisi Mesane kanseri??
JAMA 2015
Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis. Levin D, Diabetologia. 2015 Mar;58(3):493-504 - Pioglitazone has a dubious bladder cancer risk but an undoubted cardiovascular benefit. Ryder RE. Diabet Med. 2015 Mar;32(3):305-13. A retrospective study on finding correlation of pioglitazone and incidences of bladder cancer in the Indian population. Balaji V, Seshiah V, Ashtalakshmi G, Ramanan SG, Janarthinakani M. - Indian J Endocrinol Metab. 2014 May;18(3):425-7. A review on thiazolidinediones and bladder cancer in human studies. Tseng CH. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2014;32(1):1-45. +
Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. BMJ. 2016 Mar 30;352:i1541. + Diabetes Pharmacotherapies and Bladder Cancer: A Medicare Epidemiologic Study. Mackenzie TA, Zaha R, Smith J, Karagas MR, Morden NE. Diabetes Ther. 2016 Mar;7(1):61-73. No strong association is found between pioglitazone and bladder cancer. Wise J. - BMJ. 2015 Jul 21;351
ADA & EASD 2012 Mevcut glukoz düşürücü ajanların tip 2 diyabet hastalarında bireysel tedavi seçimine rehberlik edebilecek özellikleri Pioglitazon son zamanlarda mesane kanserinde olası bir risk artışı ile ilişkilendirilmiştir. Reference: Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.
Reference: Inzucchi SE et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-149. ADA & EASD 2015 UPDATE ABD ve Avrupa da mevcut glukoz düşürücü ajanların tip 2 diyabet hastalarında bireysel tedavi seçimine rehberlik edebilecek özellikleri Özellikle pioglitazon olmak üzere tiyazolidindionların mesane kanseri ile ilişkili olduğu hakkındaki önceki endişeler, sonraki kanıtlarla giderilmiştir.
SONUÇ
Kazanç İnsülin sensitivtesini (kas-yağ ve karaciğer)artırır Glisemik kontrol sağlar ve devamlılık gösterir (hipoglisemi yapmadan sürdürülebilir kontrol) Beta Hücre fonksiyonlarını iyileştirir Plazma FFA ni azaltır ( Lipotoksisite düzelir) Beta hücrelerinden toksik lipid metabolitlerinin ( FA, CoA,DAG,Ceramides)atılımını sağlar ( lipotoksite düzelir)
Ateroskleroz gelişimini geriletir (Endotelyal disf. Iyilestirir, karotis IMT azaltır) KV risk faktörlerini iyileştirir(hdl, TG, inflamasyon, microalbuminuri) SYA azaltır, Visseral yağlanmayi azaltır KV riskleri azaltır (ölüm, MI, inme) NASH KC hasarını azaltır Diyabet» prevansiyonunda en güçlü etki: %72
ZARAR Kilo alımı ( insülin ve sulfonilüreleren farksız.subkutan yağlanma vardır) Periferik ödem ( kalp yetersizliği olanlarda kullanma) Postmenapozal kadınlarda periferik kemik kırık riski( osteoporoz riski varsa kullanma) Mesane ca ( çok çelişkili bilgiler var)