Diyabetik Hastalardaki Kardiyovasküler Etkilenimler

Transkript

1 Diyabetik Hastalardaki Kardiyovasküler Etkilenimler Prof. Dr. Rıfat R EMRAL Ankara Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıklar kları Bilim Dalı 23 da Tüm T m Dünyada D Diyabet Prevalansı 23 da 438 milyon diyabet hastası IDF Diabetes Atlas, 4 th ed. International Diabetes Foundation, 29

2 TURDEP SONUÇLARI Diyabet ve IGT; kadınlarda, Kuzey, Batı ve Güney Anadolu da, kentsel bölgede yaşayanlarda daha sık görülmektedir Yaş Diyabet (%) BGT (%) n= n= ,79 TOPLAM,7 2,3 8,5 15,2 2,8 2,9 7,2 1 / ,4 5,2 16,2 24,9 32,9 36,9 6,7 1 / Satman İ, Yilmaz MT and TURDEP Group DIABETES CARE, VOLUME 25, NUMBER 9, SEPTEMBER 22 2.Satman İ , 32. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi TURDEP-I(1997) v.s.turdep-ii(21) Diyabet prevalansındaki değişim TURDEP-II de (TURDEP-I e) standardize DM: %9 artış!... Genel %13.7 (%95 GA ), Erkek % 12.4, Kadın %14.6 Satman İ ve TURDEP-II Çalışma Grubu. 32. TEMH Kongresi Ekim 21, Antalya

3 Diyabet hafif bir hastalık k DEĞİ ĞİLDİR! Diyabetik Retinopati Çalışma çağındaki erişkinlerde başta gelen körlük nedeni 1 Diyabetik Nefropati Son Dönem Böbrek Hastalığının başta gelen nedeni 2 İnme kardiyovasküler ve inme mortalitesinde 2-4 kat artış 3 Kardiyovasküler Hastalık 8/1 diyabetik hasta KV olay nedeniyle ölmekte 4 Diyabetik Nöropati Non-travmatik alt ekstremite amputasyonlarının başta gelen nedeni 5 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 23; 26 (Suppl. 1):S99 S12; 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 23; 26 (Suppl.1):S94 S98; 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 199; 12: ; 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997; 5 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 23; 26 (Suppl. 1):S78 S79 Tip 2 Diyabette Major Patofizyolojik Defektler Adacık hücre disfonksiyonu Glukagon (alfa hücresi) Hepatik glukoz çıkımı Karaciğer Pancreas İnsulin (beta hücfresi) Hyperglycemia İnsulin direnci Kas ve yağ dokusuna glukoz alınımı Karaciğer Kas Yağ dokusu Lippincott Williams & Wilkins; 25: Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 24;36: Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:

4 İnsulin dirençli kişilerde ilerde tip 2 diyabete progresyon insulin sekresyonundaki yetersizliğin in sonucudur 5 4 İnsulin sekresyonu (insulin cevabı mu/l) Diyabet BGT Normal kompanse insulin direnci Normal Normal İnsulin duyarlılığı (glukoz ihtiyacı mg/kg/min) Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;14: Tip 2 diyabetin doğal seyri Makrovas rovasküler komplikasyonlar Mikrovas rovasküler komplik omplikasyonlar β-hücre fonksiyonu İnsulin direnci Plazma glukozu Önleme Tedavi 1 1 Yıl Tanı BGT/BAG Tip 2 diyabet DeFronzo RA. Med Clin N Am 24; 88:

5 Diyabette Kardiyovasküler Mortalite Yüksektir OASIS ÇALIŞMASI Mortalite Gelişim Hızı Diyabet + / KVH + Diyabet + / KVH - Diyabet - / KVH + Diyabet - / KVH - RR = 2.88 ( ) RR=1.99 ( ) RR=1.71 ( ) RR= Aylar Malmberg K, et al. Circulation 2;12: Myokard infarktüsü riski tip 2 diyabette artmış ıştır 7 * Fatal or non-fatal myokard infarktüsü riski (%) Önceden myokard infarktüsü geçirmeyeneler Önceden myokard infarktüsü geçirenler * Diyabeti olmayan vakalar Tip 2 diyabetik vakalar n = 1, *P <.1 vs. öncesinde MI olmayan P <.1 vs. diyabeti olmayan Haffner SM. N Engl J Med 1998; 339:

6 Kardiyovasküler Hastalıklar Neden Önemli? Halen tüm t m dünyada d en önemli ölüm m nedeni kardiyovasküler ölümlerdir Kardiyovasküler hastalıklar yalnız z mortaliteyi değil aynı zamanda morbiditeyi de artırırlar rlar Bu hastalıklar kların n başı şında koroner ve serebrovasküler hastalıklar ile periferik arter hastalıklar kları gelmektedir Diyabet, KKH Riskini Artırmaktad rmaktadır Diyabetik hastalarda kardiyovasküler mortalite oranı %8 dir. Hiperlipidemi, diyabetik hastalarda KKH, SVH ve PAH riskini diyabetik olmayan hastalara göre g 2-44 kat artırmaktad rmaktadır. r. Diabetes Abstract Book, 61. Scientific Sessions, 21 Aguilar-Salinas, Atherosclerosis 2, 152;

7 Kardiyovasküler Hastalıklar Açısından Risk Faktörleri Hiperglisemi Hipertansiyon Hiperlipidemi Sigara kullanımı Erkek cinsiyet Sedanter hayat Hiperhomosisteinemi INTER-HEART Çalışması: MI için i in Değiştirilebilir Risk Faktörleri Apo B/Apo A1 3,25 Sigara 2,87 Psikososyal Faktörler 2,67 DM 2,37 Hipertansiyon 1,91,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Yusuf S et al. Lancet. 24;364:

8 HİPERGLİSEMİ ve KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR Hiperglisemi, diyabetik mikroanjiopatinin ana nedenidir. Diyabetik makroanjiopatideki etkisi olayı hızlandırmaktır. r. Kan şekeri sıkıs regülasyonu diyabetik makroanjiopati gelişimini imini durdurmaz (fakat yavaşlatabilir). DCCT, UKPDS, İSKANDİNAVYA KALB, MRFIT ÇALIŞMALARI, kan şekeri düzeyi d ile KVH riskinin pozitif ilişkisini göstermiştir. Açlık k glisemisinden çok post-prandial prandial gliseminin aterojenik olduğu gösterilmiştir tir (UKPDS, DECODE) Sıkı kan şekeri düşürülmesi d ile HbA1c de %1 azalma sağlanarak makroanjiopatik tüm t m oluşumlarda umlarda %21, Akut A Miykard İnfarktüsü gelişiminde iminde %18 azalma sağlanm lanmıştır r (UKPDS) DCCT Research Group. N Engl J Med ;329: Stamler J İnsulin therapy in type 2 diabetes; Diabetes Care. 23;16:43 UKPDS Group. Lancet ;352: Saatteki Kan Glukozu, Açlık A k Kan Şekerinden Bağı ğımsız z Kardiyovasküler Risk Faktörüdür DECODE Study Group. Lancet 1999;354:

9 FUNAGATA DİYABET ÇALIŞMASI Bozulmuş Glukoz Toleransı Kardiyovasküler Risk Faktörüdür 1. Kümülatif Kardiyovasküler Sağkalım Normal Normal.94 IGT (2 hr PG 14-2).92 IFG (FPG ) DM (2 hr PG >2) DM (FPG >126) Year Year 1. Tominaga M, Diabetes Care, 1999; 22:92-4. Erken Faz İnsulin Salınımının Kaybı, Yemek Sırasında Glukoz Pikleriyle Sonuçlanır 3 Akut glukoz toksisitesi Plazma glukozu (mg/dl) 2 1 Kronik Glukoz toksisitesi Glukoz pikleri Açlık Kan Glukozu Total Glisemik Kontrol Normal Riddle MC, Diabetes Care, 199;13: Süre (saat)

10 Öğün Sonrası Oluşan Hipergliseminin Damar Duvarına Etkisi Öğün Hiperglisemi Hiperlipidemi Oksidatif Stres Ceriello A. Diabetes Metab Res Rev 2; 16: Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;4:S43 S49. Damar endoteli üzerinde artan stres Ateroskleroz 2. saat kan glukozuna göre diyabetiklerin nispi mortalite riski (DSÖ) Mortalite 2. saat glukoz 21 mg/dl APG ye göre düzeltilmiş 2. saat plazma glukozu 21 mg/dl KVH 1.55 ( ) 1.4 ( ) KAH 1.64 ( ) 1.56 ( ) İnme 1.74 ( ) 1.29 ( ) Tüm nedenler 1.92 ( ) 1.73 ( ) Yaş,merkez, cinsiyet, kolesterol, BKİ, SKB, sigara kullanıma göre düzeltilmiştir.

11 Diyabet, KKH Risk EşdeE değeridireridir NCEP ATP II kılavuzunda KKH için i in bir risk faktörü olarak değerlendirilen erlendirilen diyabet, NCEP ATP III kılavuzunda KKH risk eşdeğerieri olarak kabul edilmiştir. JAMA 21; Komplikasyonların Önlenmesi Erken-faz insulin salınımının düzeltilmesi Pikler Hiperglisemi İnsulin sensitivitesinin artırılması Sürekli Akut toksisite Hiperinsulinemi Kronik toksisite Doku hasarı Diyabetik komplikasyonlar Ceriello A. Diabetic Medicine 1998;15:

12 UKPDS : Tip 2 DM Epidemiyolo olojik Verisi 1 hasta yılı başına uyarlanmış insidans 8% Myokard infarktüsü 7% Mikrovasküler komplikasyonlar 6% 5% 4% 3% 2% 1% % Ortanca A1C (%) Stratton IM, et al. BMJ. 2;321: UKPDS Gözlemsel Çalışma: : HbA 1c deki Azalma Diyabet ile İlişkili Komplikasyonları Azaltır HbA 1c de Her %1 azalma AZALAN RİSK* Hastalıkla ilişkili ölümler %21 %1 Miyokard infarktüsü Mikrovasküler komplikasyonlar Periferik vasküler hastalık %14 %37 %43 UKPDS = UK Prospective Diabetes Study (İngiltere Prospektif Diyabet Çalışması) *p<.1. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2;321:

13 Çoklu ilaç kombinasyonları ile erken yoğun tedavi KV komplikasyonlar açısından a fayda sağlamaktad lamaktadır Herhangi Bir Kardiyovasküler Olayın Kümülatif İnsidansı (%) p<.1 Konvansiyonel tedavi Yoğun tedavi Takip yılları Risk taşıyan sayı Yoğun tedavi Konvansiyonel tedavi Gaede et al. NEJM 28; 358: Daha erken glukoz kontrolünün n pozitif etkisi Mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarda uzun vadeli azalmalar sağlar RRR* UKPDS nin sonunda RRR* takibin sonunda (medyan 8.5 yıl) %16 p=.52 %15 p=.1 %25 p=.99 %24 p=.1 %6 p=.44 %13 p=.7 %12 p=.3 %9 p=.4 Miyokard enfarktüsü Mikrovasküler hastalık Ölüm (herhangi bir nedenle) Herhangi bir sonlanım noktası *RRR: konvansiyonel tedaviye karşı yoğun tedaviye ilişkin nispi risk azalması Holman et al (UKPDS 8). NEJM 28; 359:

14 DM ve HT birlikteliği HT T ve diyabet: Sık k rastlanan birliktelik; yaklaşı şık k %2-6 diyabetlide HT var Tip 2 diyabette, HT metabolik sendromun bir parças ası Tip 1 diyabette, HT diyabetik nefropatinin başlad ladığının n işaretii Diyabette HT mortaliteyi kat artırmaktad rmaktadır Son klinik çalışmalar yoğun HT tedavisinin hem MV hem de mv komplikasyonlar likasyonları azalttığı ığını göstermektedir Hedef DKB (mmhg) Diyabet Alt grubu Olgu sayısı Ulaşılan SKB (mmhg) Ulaşılan = 6 ay sonunda tüm kan basıncı değerlerinin ortalaması Ulaşılan DKB (mmhg) Major Kardiyovasküler olay* 1 olgu-yıl P < % *tüm m Mİ, M, tüm t m inmeler ve tüm t m diğer KVH ölüm nedenleri Hansson L, Lancet. 1998;351:

15 Hedef KB ı 13/8 mmhg JNC 7 AACE HT guidelines, Endocr Pract. 26;12(no2), Hedef KB ı 12/75 ciddi proteinüri ri varsa AACE HT guidelines, Endocr Pract. 26;12(no2), Diyabet abetik Hastalarda Normal LDL-K Düzeyleri Gözden G Kaçabilir! abilir! Küçük, yoğun LDL-K partikülleri leri daha aterojeni eniktir Diyabet yok Diyabet var LDL partikülleri Apolipoprotein B LDL-K LDL partikülleri Normal LDL-K düzeyi Daha Düşük KKH riski Normal LDL-K düzeyi, ancak: LDL partikül sayısı Apolipoprotein B yoğunluğu Daha Yüksek Chahil TJ, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 26;35:491 51; Walldius G, Jungner I. Eur Heart J. 25;26: den uyarlanmıştır

16 (%) KKH olan diyabetik hastalarda kolesterol emilimi artmış ıştır r! Kolesterol Emilimi Kolesterol Sentezi 25 p<.5 (mg/kg/gün) NS KKH (+) KKH (-) KKH (+) KKH (-) KKH (+): n=7, Total Kol: 6.1±.33 (mmol) KKH (-): n=6, Total Kol: 6.25±.27 (mmol) Gylling H, Miettinen TA: Atherosclerosis 1996; 126: Artmış insulin direnci, artmış KVH riskiyle ilişkilidir : San Antonio Heart Study HOMA-IR ve 8-yıllık kardiyovasküler durumların gelişim riskiyle ilişkisi Kuantil 5 HOMA IR Kuantil 4 Kuantil 3 Kuantil KVH açısından Odds ratio (95% CI) P =.185 Hanley AJ, et al. Diabetes Care 22; 25:

17 İntensif glisemi kontrolünün n diyabet komplikasyonlarına na etkisi: Major klinik çalışmalar DCCT/EDIC 1,2 (T1DM) UKPDS 3,4 (T2DM) ACCORD 5 (T2DM) ADVANCE 6 (T2DM) VADT 7 (T2DM) Başlangıç çalışması Uzatılmış izlem Mikrovas rovasküler Verisi yok Kardiyovasküler hastalık Mortalite te 1 DCCT. N Engl J Med 1993;329: DCCT/EDIC study. N Engl J Med 25;353: UKPDS Group. Lancet 1998;352: Holman R, et al. N Engl J Med 28;359: ACCORD Study Group. N Engl J Med 28;358: ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 28;358: Duckworth W, et al. N Engl J Med 29;36: Tip 2 Diyabetik Hastalarda Yoğun Glisemik Kontrolün n Makrovasküler Komplikasyonlara Etkisi HbA1c: standart vs yoğun VADT 1 (n=17) ACCORD 2 (n=1,25) ADVANCE 3 (n=11,14) 8.4 vs vs vs 6.5 Primer sonlanım Ölümcül l olmayan MI, inme KV ölüm KKY için i in hospitalizasyon Revaskülarizasyon Ölümcül l olmayan MI inme KV ölüm Ölümcül l olmayan MI inme KV ölüm Primer sonlanım için in tehlike oranı* (95% CI) Mortalite için in tehlike oranı* (95% CI) *P=.4 * Hazard ratio.87 ( ).9 ( ).94 ( ) 1.65 ( ) 1.22 ( ) *.93 ( ) 1 Duckworth W, et al. Presented at EASD Annual Meeting, 28; 2 The ACCORD Study Group NEJM 28;358: ; 3 The ADVANCE Collaborative Group NEJM 28,358:

18 ACCORD, ADVANCE ve VADT Çalışmalarında Ciddi Hipoglisemik Atak YüzdeleriY ACCORD 1 VADT 2 ADVANCE 3 % P<.1 StandardIntensive Per 1 patients per year P<.1 StandardIntensive Per 1 patients per year,8,7,6,5,4,3,2,1 P<.1 StandardIntensive 1 The ACCORD Study Group NEJM 28;358: ; 2 Duckworth W, et al. NEJM 29;36: ; 3 The ADVANCE Collaborative Group NEJM 28,358: Meta-analiz analiz yoğun glisemik kontrolun kardiyovasküler faydaları olduğunu unu göstermektedirg Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü olasılığı Yoğun tedavi Çalışma boyutunun Standart tedavi Katılımcılar Olaylar ağırlığı UKPDS 371/ /141 %21.8 PROactive 265/ /144 %18. ADVANCE 5571/ /156 %21 VADT 892/899 64/78 %9.4 ACCORD 5128/ /235 %28.9 İhtimaller oranı (% 95 GA) İhtimaller oranı (%95 GA).78 (.62.98).83 ( ).98 ( ).81 ( ).78 (.64.95) Genel 17,267/15, /754 %1..83 (.75.93) Yoğun tedavi daha iyi Standart tedavi daha iyi Ray et al. Lancet 29; 373:

19 Meta-analiz analiz yoğun glisemik kontrolun kardiyovasküler faydaları olduğunu unu göstermektedirg Koroner kalp hastalığı olasılığı Yoğun tedavi Çalışma boyutunun Standart tedavi Katılımcılar Olaylar ağırlığı UKPDS 371/ /259 %8.6 PROactive 265/ /22 %2.2 ADVANCE 5571/ /337 %36.5 VADT 892/899 77/9 %9. ACCORD 5128/ /248 %25.7 İhtimaller oranı (% 95 GA) İhtimaller oranı (% 95 GA).75 ( ).81 (.65 1.).92 ( ).85 ( ).82 (.68.99) Genel 17267/ /1136 %1..85 (.77.93) Yoğun tedavi daha iyi Standart tedavi daha iyi Ray et al. Lancet 29; 373: Metformin monoterapisi sülfonilürelere ve kombine tedavilere göre tüm nedenli ölüm riskini azaltmaktadır Mikrovasküler Miyokard infarktüsü İnme Olay geçiren hasta oranı (%) Konvansiyonel (n=411) Metformin (n=342) İntensif (n=951) Sülfonilüre+Metformin (n=256) Sülfonilüre (n=259) UKPDS Group, Lancet, 1998; Randomizasyon sonrası zaman (yıl)

20 Metformin Tip 2 Diyabette Kardiyak Olayları ve Buna Bağlı Ölümleri Azaltır Kardiyak Olay Koroner Ölümler P=.1 P= İnsidans (1 / 1 hasta yılı) % Azalma % Azalma Konvansiyonel Metformin Tedavi Konvansiyonel Tedavi Metformin SONUÇ Diabetes Mellitus = Kardiovasküler hastalık Diyabete sık s k eşlik e eden HT, Dislipidemi gibi komorbiditeler KVH riskini artırmaktad rmaktadır Diyabetiklerde KVH risk azaltımı iyi glisemik regülasyonla başlar Diyabetiklerde istenen kan basınc ncı ve lipid değerleri erleri non-diyabetiklerden farklıdır Diyabetiklerde KVH risk azaltımı multifaktöriyel yaklaşı şımla sağlanabilir KVH dan korunmada en etkin, en ucuz ve en iyi önlem hiç Diyabetik olmamaktır!

21 Sabrınız ve İlginiz İçin Teşekkür Ederim