KHT sonrası CMV enfeksiyonu Olgu sunumu Dr. Özgür Cartı 25.03.2012
Olgu (H.K.) 16/12 aylık kız. 3/12 aylıkken ateş, ishal, emmede azalma yakınması ile başvuru. Tanı: Familyal Hemofagositik lenfohistiyositoz.
HLH 2004 protokolü ile sağaltım. Kök hücre transplantasyonu için; Anne ve baba doku tipi uyumlu değil. Kardeş yok. Akraba dışı verici taraması. Akraba evliliği nedeniyle diğer aile bireyleri taraması.
İdame tedavinin 39. haftasında ilk reaktivasyon. Reindüksiyon. Anneanne yüksek rezolüsyonlu doku tipi analizi ile 10/10 uyumlu.
Hazırlık tetkikleri sırasında; Ateş Takipne, taşikardi Hepatomegali (13 cm), splenomegali (12 cm) Pansitopeni Transaminaz yüksekliği Trigliserit ve ferritin yüksekliği HLH 2. reaktivasyonu
KHT öncesi tetkikler Hemogram Hb: 6,2 g/dl, WBC: 1410/mm³ Biyokimya AST: 151 IU/lt T.Protein: 5,1 gr/dl T.Bil: 3,7 mg/dl LDH: 676 IU/lt Ferritin: 7735 ng/ml BFT normal plt: 28000/mm³ ANS: 760/mm³ ALT: 192 IU/lt Albumin: 2,3 gr/dl D.Bil: 2,5 mg/dl TG: 266 mg/dl Fibrinojen: 184 mg/dl
Enfeksiyon belirteçleri HBsAg: (-) AntiHBs: 204 Anti HCV: (-) EBV IgM: (-) EBV IgG: (+) CMV IgM (-) CMV IgG: (+) Anti HIV (-) Parvovirus IgM (-) Parvovirus IgG (+) Toksoplazma IgM (-) Toksoplazma IgG (-) HBV DNA: (-) HCV RNA: (-) EBV DNA: (-) CMV DNA: (-) CMV seropozitif alıcı
Donör tetkikleri 39 yaş, Anneanne Hemogram/biyokimya normal HBsAg: (-) AntiHBs: (-) Anti HCV: (-) EBV IgM: (-) EBV IgG: (-) CMV IgM: (-) CMV IgG: (+) Toksoplazma IgM (-) Toksoplazma IgG (+) Anti HIV (-), Anti HCV (-) CMV seropozitif donör
Hazırlama rejimi Myeloablatif hazırlama rejimi Busulfan 4 mg/kg/gün, 4 gün VP-16 10 mg/kg/gün, 3 gün Siklofosfamid 60 mg/kg/gün, 2 gün GVHD profilaksisi Anti-timosit globulin 10 mg/kg/gün, 3 gün Siklosporin 6 mg/kg/gün Prednisolon 1 mg/kg/gün 0/+21. gün
VOD profilaksisi Defibrotide 25 mg/kg/gün, -7 den itibaren Antiviral profilaksi Asiklovir 1500 mg/m²/gün
Kök hücre kaynağı: Periferik kök hücre. 5,85 x 11⁸/kg çekirdekli hücre 7,25 x 10⁶/kg CD34 (+)
İzlem Transplant öncesi aktif HLH; Dekzametazon 10 mg/m²/gün. IVIG 1 gr/kg. Ateş nedeniyle geniş spektrumlu antibiyoterapi ve ampirik antifungal sağaltım.
+10. günde lökosit engraftmanı. +18. günde trombosit engraftmanı.
+14. günde İzlem Ateş piklerinde azalma. Transaminaz - bilirubin düzeylerinde gerileme. (AST: 81, ALT: 156, T. Bil: 0.7, D.Bil: 0.3) Akut faz reaktanlarında gerileme. Karaciğer ve dalak büyüklüğünde değişiklik yok.
+21. günde Sekretuar diare. 20-25 bez/gün, 20 ml/kg/g Aralıklı kanlı dışkılama. Gaita mikroskopisi: özellik yok Gaita adenovirus Gaita enterovirus saptanmadı. Gaita rotavirus Gaita kültüründe üreme olmadı.
+21. günde Aralıklı ateş. CRP 2.9 mg/dl 13 mg/dl Kültürlerinde üreme yok Galaktomannan Aj negatif Batın US: karaciğer ve dalakta fokal lezyon yok
Donör anneanne, Steroidin azaltılıyor olması Kan CSA düzeyi etkin olmaması Akut GVHD Cilt tutulumu yok Karaciğer: bilirubin ve transaminazlar normal İshal (sekretuar, 20 ml/kg/g)
Ayırıcı tanı Enfeksiyon? Bakteriyel? Fungal? Viral? EBV DNA negatif +14. gün 250 kopya/ml +17. gün 285 kopya/ml +21.gün 748 kopya/ml CMV DNA titrasyonunda giderek artış CMV reaktivasyonu Gansiklovir.
+25.gün Bilirubin düzeyleri - kolestaz testlerinde artış. T. Bilirubin: 5.86 mg/dl D.Bilirubin: 4.9 mg/dl ALP: 1123 IU/lt GGT: 1057 IU/lt AST: 100 IU/lt ALT: 65 IU/lt İshal 25-30 bez/gün stage 3 KC tutulumu stage 3 GİS tutulumu
Akut GVHD tedavisi; Metil Prednisolon 1mg/kg/gün. Siklosporin IV doz uygulaması. GIS Endoskopisi; Özefajit, pangastrit, bulbit, duodenit. Patoloji: Antrum ve korpusta gastrit mukozada ödem, apoptoz bulbus ve duedonumda villuslarda küntleşme PO budenosid tedavisi.
+31.günde Gansiklovir altında CMV DNA gerileme. (529 kopya/ml 154 kopya/ml) Gövde ve saçlı deride maküler döküntü. (vücut yüzeyinin >%50) stage 3 cilt tutulumu
Stage 3 cilt tutulumu Stage 3 KC tutulumu Stage 3 GIS tutulumu Grade 3 agvhd Akut GVHD Tedavi modifikasyonu Metil prednisolon 2 mg/kg/gün. (döküntüde artış, kolestaz testlerinde düzelme olmaması nedeniyle) Mikofenolat mofetil (MMF) başlandı. Siklosporin devam.
İzlemde ishal sayı ve miktarında azalma KC testlerinde düzelme yok Akut GVHD tedavi modifikasyonu Takrolimus başlandı. MMF Budenosid Steroid Siklosporin kesildi.
CMV reaktivasyonu nedeniyle gansiklovir tedavisi alan hastada tedavinin 23.gününde CMV DNA 2 kez negatif görüldü. Gansiklovir tek doz olarak devam. (1x 5 mg/kg/g)
+61. gün Kolestaz testlerinde yeniden artış, İshal 5-7 bez/güne geriledi. Steroid dozunun tekrar 2 mg/kg/güne çıkılması ile KC tutulumu bulgularında gerileme. Hastada kateter ilişkili enfeksiyon nedeniyle antibiyoterapi ve kateterin çıkarılması.
+ 71. gün Yoğun immunsupresif tedavi alan hastada profilaktik Gansiklovir tedavisi sürmekteyken CMV DNA tekrar pozitif (2067 kopya/ml) Gansiklovir tedavisi 2x5 mg/kg/g (5 gün) Ayaktan izlemde valgansiklovir tedavisi ile devam.(po - 2 dozda)
+94. günde Valgansiklovir tedavisinin 18. gününde CMV DNA negatif. CMV DNA üç negatif değer sonrası valgansiklovir kesildi. Asiklovir profilaksisi ile devam.
+142.günde Sonuç Tedavi: Asiklovir (profilaksi) Takrolimus MMF Prednisolon (azaltılıyor) PO Budenosid CMV DNA negatif İshal yok Kolestaz testleri yüksek
KHT sonrası CMV enfeksiyonu Allojeneik kök hücre nakli yapılan hastalarda CMV enfeksiyonu önemli bir komplikasyon. Akraba dışı ve kordon kanı transplantasyonu gibi ağır immunsupresif durumlarda CMV pozitifliği prognozu olumsuz etkilemekte. Relaps dışı mortalite olumsuz yönde etkilemekte. Boeckh, Blood. 2004 Boeckh, J Clin Invest. 2011
Kök hücre kaynağı Hazırlama rejimi Hastalığın ciddiyeti Reaktivasyon zamanını etkilemekte.
Nakil sonrası erken ve geç dönemde multiorgan hastalığına neden olmakta. CMV pnömonisi (en ciddi) Gastrointestinal hastalık (öz. kolit) Özefajit Hepatit Retinit Ensefalit Ateş ve sitopeni
CMV immunsupresif etki yaparak; İnvaziv bakteriyel enfeksiyonlar İnvaziv fungal enfeksiyonlar GVHD için yatkınlık oluşturur. Boeckh, Hematology 2011
Primer CMV enfeksiyonunun önlenmesi Transplant öncesinde alıcı ve vericide CMV serolojisi bakılmalı. ECİL-4, 2011
Alıcı CMV seronegatif ise ; Donör seçimi Seronegatif donör seçilmeli. (CMV enf riski %3) Kan ürünü CMV negatif verici Lökosit azaltılmış, filtre edilmiş ürün (lökosit<5x10⁶)
Alıcı seropozitif ise; Donör seçimi tartışmalı. Son çalışmalar CMV seronegatif donör ile CMV seropozitif hastalarda hem tekrarlayan CMV reaktivasyonu hem de CMV hastalığı riski olduğunu göstermekte. Donörün CMV serolojik durumunun donör seçiminde dikkate alınması ile ilgili farklı görüşler var. IV IG kullanımı önerilmemekte.
Alıcı seronegatif, donör seropozitif ise; Kök hücre ürünü ile CMV geçişi %20-30 Standart ya da hiper immunglobulin kullanımı önerilmemekte. Antiviral profilaksi primer CMV enfeksiyon riskini azaltabilmekte. Ancak mevcut stratejilerin hiçbiri primer CMV enfeksiyonu riskini ortadan kaldırmaz. Risk gözönünde bulundurularak seropozitif hastadaki önlem stratejileri uygulanmalıdır.
Tanı CMV enfeksiyonu Antijenemi tayini (pp65 aj) DNA m RNA sensitif, viral yük ölçümü
CMV hastalığı CMV hastalığı ile uyumlu semptom ve bulguların varlığı, Tutulan dokuda CMV nin gösterilmesi ile hastalık tanısı konmakta. Hızlı kültür Direk floresan antikor testi DNA hibridizasyon Sitoloji
Kesin CMV hastalık tanısı için doku ve sıvılarda CMV DNA düzeyi? Moleküler methodların nasıl kullanılacağı ile ilgili konsensus yok Yüksek sensitivite Yüksek negatif prediktif değer Hastalığı ekarte ettirebilir.
Gastrointestinal hastalık Pnömoni için Klinik tablo varlığında BAL veya dokuda yüksek viral yük hastalıkla ilişkilendirilebilir. Düşük ya da orta düzey tanı için tartışmalı Ensefalit için PCR kullanışlı tanısal method.
1- profilaksi 2- preemptif tedavi Antiviral stratejiler Pollack, Biol Blood Marrow Transplant. 2011
Antiviral profilaksi Yüksek doz asiklovir CMV enfeksiyonu ve olası hastalık riskini azaltmakta. Preemptif tedavi ihtiyacını %50 azaltmakta. Asiklovir/ valasiklovir anti-cmv profilaksi için kullanılabilmekte (B1). Fakat viral monitorizasyonla birlikte kullanılmalı (A1).
Gansiklovir profilaksisi CMV hastalığının önlenmesi için etkili bir strateji, CMV hastalığı açısından yüksek riskli hasta grubunda kullanılabilmekte (B1) (akraba dışı, HLA uyumsuzluğu, kordon kanı) Valgansiklovir profilaksisi ile ilgili bilgi yok
Preemptif antiviral tedavi CMV enfeksiyonu yönetiminde yüksek etkinliğe sahip. Hastalık başlangıcından önce kanda CMV varlığı gösterilmekte. Düzenli viral monitorizasyon yapılıyor olması. Boeckh, Hematology 2011
Preemptif tedavi genellikle pp65 antijenemi, CMV DNA veya mrna tespiti sonrasında başlatılmakta. CMV DNA için geçerli ve standardize edilmiş bir eşik değer yok.
CMV virüsünün ikilenme zamanı 1-2 gün gibi kısa, Ağır immun baskılanmış hastalarda çok hızlı çoğalabileceği unutulmamalı. Başlangıç viral yükü veya pik değer yüksek hastalarda CMV organ tutulumu olma olasılığı yüksek.
Preemptif tedavide kullanılan ilaçlar Gansiklovir Foskarnet Valgansiklovir Tedavi süresi en az 2 hafta (tercihen 3 hf) ve viral yük 2 kez negatif görülene kadar devam edilmeli. İlk 3 haftada nüks olabilmekte 4 hafta kadar idame verilebilir.
İlk 3 ay CMV izlemi ve preemptif tedavi sürdürülmeli. Geç CMV enfeksiyonu (%4-15) 4-12. aylarda İlk 3 ayda enf/hastalık CD4 T hücre düşükse CMV özgü T hücre immunitesi yoksa GVHD varsa Ürüne T hücre deplesyonu yapıldıysa Anti-T hücre ajan kullanıldıysa (ATG) Kök hücre kaynağı Kordon kanı ise