T.C SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROŞİRÜRJİ KLİNİĞİ Şef V. OP. DR. TAYFUN HAKAN DENEYSEL KAFA TRAVMA MODELİNDE MONTELUKAST SODYUM UN OKSİDAN HASAR VE KAN BEYİN BARİYERİ ÜZERİNE OLAN ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. NECAT BİBER İSTANBUL-2008
I. TEŞEKKÜR Her türlü fedakarlığa katlanarak bugünlere gelmemi sağlayan aileme başta olmak üzere; nöroşirürji eğitimim süresince bilgi, birikim ve desteğini esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. M. Zafer Berkman a, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım şef yardımcım, ve Op. Dr. Tayfun Hakan a; mesleki gelişmemde katkıları olan uzman doktorlar; Doç. Dr. Kaya Kılıç, Op. Dr. Metin Orakdöğen, Op. Dr. Hakan Somay, Op. Dr. Mehmet Erşahin, Op. Dr. Hasan Çelik, Op. Dr. Aydın Aydoseli, Op. Dr. Cezmi Ç. Türk, Op. Dr. Erdoğan Ayan a; ve bir dönem birlikte çalıştığımız kliniğimiz uzman doktorları; Op. Dr. Cumhur Özdoğan, Op. Dr. Serdar Armağan, Op. Dr. Selhan Karadereler ve Op. Dr. M. A. Göğüsgeren e, tezimin bu hale gelmesinde önemli katkılarından dolayı Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji AD. da görev yapan Yrd. Doç. Dr. Hale Zerrin Toklu başta olmak üzere Prof Dr. Gül Dülger, Prof. Dr. Göksel Şener ve tüm çalışanlarına; elektron mikroskopisi incelemelerinde katkıda bulunan İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AD. Prof Dr. Seyhun Solakoğlu, Asistan Dr. Mine Gültomruk a; eğitimim süresince görev yapan hastanemiz başhekimleri, doktor ve personellerine; birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum ve herşeyimizi paylaştığımız sevgili asistan arkadaşlarıma, servisimiz ve ameliyathanemiz hemşire ve personeline teşekkür ederim. Her zaman sevgi ve desteklerini hissettiğim, sevili eşim Selgin, oğlum Kemal ve kızım Defne ye sonsuz teşekkürler. Dr. Necat BİBER I
II. İÇİNDEKİLER I) TEŞEKKÜR II) İÇİNDEKİLER III) KISALTMALAR 1. ÖZET...1 2. GİRİŞ VE AMAÇ...2 3. GENEL BİLGİLER...4 3.1. Kafa travması...4 3.1.1. Tarihçe...4 3.1.2. Deneysel kafa travması modelleri...5 3.1.3. Epidemiyoloji...8 3.1.4. Sınıflama...9 3.1.5. Travmatik Beyin Yaralanmalarında Fiziksel Mekanizmalar.11 3.1.6. Primer Beyin Yaralanmaları Tipleri...12 3.1.6.1. Skalp Laserasyonları...13 3.1.6.2. Kafa Kırıkları...13 3.1.6.3. Travmatik intrakranyal kanamalar...13 3.1.6.4. Kontüzyon ve Laserasyon...15 3.1.6.5. Diffüz Aksonal Yaralanma...16 3.1.7. Sekonder Beyin Yaralanmaları...17 3.1.7.1. Sebepleri...17 3.1.7.2. Fizyopatotoloji...18 3.2. Beyin Ödemi...22 3.2.1. Ödemin sınıflandırılması...22 3.3. Kan Beyin Bariyeri...24 3.4. Oksidan Hasar ve Savunma Mekanizmaları...25 3.4.1. Serbest radikaller ve Oksidan hasar...26 3.4.1.1. Serbest Radikallerin Fizyopatolojik Olaylardaki Rolü...28 3.4.2. Endojen Antioksidan Sistem...29 II
3.5. Sistenil Lökotrienler...30 3.6. Montelukast Sodyum...32 3.6.1. Farmakokinetik Özellikleri...32 3.6.2. Farmakolojik etkileri...33 4. GEREÇ VE YÖNTEM...35 4.1. Deney Hayvanları...35 4.2. Kafa Travması Modeli...35 4.3. Nörolojik Muayene...37 4.4. Ölçülen Parametreler...39 4.4.1. Beyin Ödemi...39 4.4.2. KBB Geçirgenliği...39 4.4.3. Oksidan Hasar Ve Savunma...42 4.4.4. MDA...42 4.4.5. GSH...43 4.4.6. MPO...44 4.4.7. Na + K + -ATPaz Tayini...46 4.4.8. Histolojik incelemeler ve perfüzyon fiksasyonu...48 4.5. İstatistiksel Değerlendirme...49 5. BULGULAR...50 5.1. Nörolojik Muayene...50 5.2. MDA ve GSH...51 5.3. MPO ve Na-K-ATPaz...52 5.4. Kan beyin bariyeri geçirgenliği...53 5.5. Histolojik incelemeler...55 6. TARTIŞMA VE SONUÇ...56 7. KAYNAKLAR...61 8. ETİK KURUL RAPORU...70 III
III. KISALTMALAR AD ANOVA AQP4 AR ATP BOS BBT CysLT DNA DTNB EB FLAP G6PD GKS GPCR g GSH GSH-Px GSSG HETAB İL ip iv KBB KİB LT MDA MPO MRG MS Atopik Dermatit Analysis of varience, varyans analizi testi Akuaporin 4 Alerjik Rinit Adenozin trifosfat Beyin Omurilik Sıvısı Bilgisayarlı Beyin Tomografi Sisteinil lökotrien Deoksiribonükleik asit Ditiyo nitro benzen Evans mavisi 5-LO aktive eden protein Glukoz 6 fosfat dehidrojenez Glasgow Koma Skalası G-proteini ile eşleşmiş spesifik reseptörler Gram Glutatyon Glutatyon peroksidaz İndirgenmiş glutatyon Hekzadesiltrimetil-amonyum bromid İnterlökin İntraperitoneal İntravenöz Kan beyin bariyeri Kafa İçi Basınç Lökotrien Malondialdehid Myeloperoksidaz Magnetik Rezonans Görüntüleme Multipl Skleroz IV
NADPH NMDA NO NO 2+ ONOO - PARP 1 PARS ROM SKA SOD SPB SSS TBA TBY TCA TNF-α VEGF Nikotinamid adenin dinükleotid N-metil-D-aspartat Nitrit Oksit Nitronyum iyonu Peroksinitrit Poli(ADP-riboz) polimeraz Poli(ADP-riboz) sentaz Reaktif oksijen metabolitleri Serebral kan akımı Süperoksit dismutaz Serebral perfüzyon basınç Santral sinir sistemi Tiyobarbitürik asit Travmatik Beyin Yaralanması Trikloroasetik asit Tümör nekroz faktör-alfa Vasküler endotelyal büyüme faktörü V
1. Özet Nöropatolojik hastalıkların temelinde serbest radikallerin aşırı miktarda üretiminin rol oynadığı gösterilmiştir. Oluşan serbest radikaller hücre yapısındaki protein, lipid ve DNA gibi hücresel elemalarda hasara neden olmaktadır. Montelukast, sisteinil lökotrien (CysLT1) reseptörlerini bloke ederek enflamasyonu baskılamaktadır. Montelukastın antienflamatuvar etkilerinin yanısıra antioksidan etkileri olduğu da ileri sürülmektedir. Bu çalışmada 1m yükseklikten 300 g ağırlık düşürülerek oluşturulan sıçanlardaki kafa travmasında montelukastın kan beyin bariyeri geçirgenliği, beyin ödemi, malondialdehid (MDA), glutatyon (GSH), miyeloperoksidaz (MPO), Na/K-ATPaz pompası, histomorfolojik ve nörolojik değişikliklere etkileri araştırılmıştır. Travma oluşturulmasından 48 saat sonra yapılan nörolojik muayenede travma grubunda muayene skorlarında kötüleşme saptanmıştır. Aynı zamanda ödemin göstergesi olarak beyin su miktarı artarken, kan beyin engeli geçirgenliği de artmıştır. Montelukast tedavisi ödeme etkisiz olmakla birlikte, kan beyin engelini korumuş, MDA ve MPO düzeylerini de anlamlı olarak düşürmüştür. Sonuç olarak, bu çalışmada montelukastın kapalı kafa travması modelinde görülen beyin hasarına karşı koruyucu etki gösterdiği bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Beyin, Beyin ödemi, Kan beyin engeli, Kapalı kafa travması, Montelukast, Na/K-ATPaz Oksidatif stress; 1
2. Giriş ve Amaç Kafa travması 1 44 yaşları arasında ölümlerin en sık sebeplerinden ve endüstrileşmiş toplumlarda 45 yaşından küçük hastalarda nörolojik hasara bağlı sekellerin başta gelen nedenidir. Asıl ölüm sebebi kafa travması ile birlikte olan primer yaralanmadır ve travma sonrası birkaç dakika veya saatler içinde gelişen sekonder yaralanma ile mortalite ve morbidite artmaktadır. Kafa travmasının akut etkilerini ya da geç sekonder hasarını azaltmak için yeni ufuklar açabilecek ve yol gösterici olacak tedavi stratejileri araştırımak için mekanik beyin yaralanmasını temsil eden hayvan modelleri geliştirilmiştir. Şiddetli kafa travmasında fokal kitle lezyonu olmaksızın travmaya sekonder yaygın beyin hasarı olabilir. Primer yaralanma, fokal veya difüz yaralanmaya neden olan çarpışma esnasında kafatasına uygulanan mekanik güçlerin sonucu iken, sekonder beyin zedelenmesi esas olarak zarar verici hareket tarafından başlatılan, resusitasyonun sırasında erken hipoksi ve hipotansiyonun ana risk faktörlerini oluşturduğu bir dizi karmaşık süreçleri temsil etmektedir. Sekonder olaylar doğal immün yanıtı, kompleman aktivasyonu ile intrakranyal kompartman içinde büyük bir konakçı enflamatuvar yanıtını aktive ederek nöroenflamasyonu başlatır. Nöroenflamasyon, kandaki lökositlerin kan beyin engelini aşarak subaraknoid boşluğa doğru geçmesine bağlıdır. Nötrofil ve diğer bağışıklık hücrelerinin aktive olması sonucu açığa çıkan proenflamatuvar sitokinler, kemokinler ve kompleman anafilatoksinler nöroenflamasyonda rol oynayan endojen mediyatörler arasında sayılabilir. Ortaya çıkan bu ikincil immün yanıt ile travmaya sekonder olarak serebral iskemi ve beyin ödemi de gelişebilir. Arişidonik asidin 5-lipooksijenaz metoboliti olan sisteinil lökotrienlerin (CysLT) iskemi, travma, tümör, multiple skleroz (MS), ensefalomyelit ve yaşlanma gibi çeşitli santral sinir sistemi (SSS) hastalıklarında üretimi artar. CysLT lerin beyinde birikimi serebral iskemide anahtar rol oynayabilir. Nötrofiller iskemik alana göç ettiğinde reaktif oksijen ürünleri, proteazlar, elastazlar, myeloperoksidaz (MPO), sitokinler ve doku zedelenmesinde yer alan çeşitli diğer sitokinleri açığa çıkarırlar. Montelukast, eozinolotik enflamasyonu bu hücrelerden enflamatuvar sitokin salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir. 2
Bu çalışmanın amacı kafa travmasının patojenezinde rol oynayan sekonder mekanizmalardan beyin ödemi, kan beyin bariyeri geçirgenliği ve oksidan hasar araştırılması ve başka modellerde (iskemi-reperfüzyon, astım gibi) antioksidan ve antienflamatuvar etkileri gösterilmiş olan montelukastın bu travma modelinde olası koruyucu etkilerinin incelenmesidir. 3
3. Genel Bilgiler 3.1. Kafa travması 3.1.1. Tarihçe Nöroşirürjinin kafa travmasının tedavi edilmesi ile başladığı düşünülmektedir. Okların sebep olduğu birleşik çökme kırıkları eski Çin hanedanlıklarından beri bilinmektedir. Travmatik pıhtıların delik açılarak boşaltıldığında iyileştiği, böylelikle hastaların yaşadığı İnkalar zamanında bulunmuştur. Hipokrat, kafa travmalarını sınıflayarak bazılarında delik açılmasını önermiştir (53). İkinci Dünya Savaşı ndan sonra kafa yaralanmalarının tedavisinde iki büyük gelişme olmuştur. Bunlar, yoğun bakım yöntemleri ile anestezist, kulak burun boğaz uzmanı ve nöroşirürjiyen gibi uzmanların hastayı birlikte multidisipliner bir yaklaşımla ele almasıdır. Böylece, şiddetli yaralanmalarda bile hastaların daha hızlı ve kolay iyileşmesi sağlanmıştır (53). Bir başka dramatik ilerleme de bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) tetkikidir. 1970 lerin ortalarında BBT in uygulamaya girmesi, yaşamı tehdit eden kanama olduğundan kuşkulanılan hastalara araştırma amaçlı açılan burr holeler açılmasına son vermiştir. BBT nin ABD de çok yaygın olması hem ılımlı hem de şiddetli kafa travmasının araştırılması ve tedavi edilmesinde erindeki eğilimleri değiştirmiştir. Bu durum sadece nöroşirürji ve yoğun bakım ünitelerinde görülenden farklı olarak kafa travmalı hastalarla hastane çapında bir organizasyonla ilgilenilmesine yol açmıştır. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), BBT de görülmeyeni görünür hale getirerek lezyonlar hakkındaki bilgimizi genişletmektedir. MRG özellikle klinik standartlara göre sadece hafif yaralı hastalarda beyin hasarının ne kadar yaygın olduğunu gösterebilmektedir. Denny-Brown ve Russell in Oxford da 2. Dünya Savaşı nın ilk yıllarında yaptıkları çalışmada travma esnasında maymunun kafası serbest olduğunda beyin hasarının daha geniş olduğunu göstermişlerdir. Daha sonra Generalli ve ark.ları da deneysel primat çalışmalarında bu çalışmaya genişleterek doğrulamışlardır. Oxford daki fizikçi Holbourn 1940 larda beynin jelatin modelleriyle deneyler yapmış ve ak 4
maddede bugün diffüz aksonal yaralanma denilen yırtılma lezyonlarını taklit etmiştir (28, 53). Philadelphia ve Glasgow daki takımların birlikte yaptıkları araştırmaların sonucu olarak insanlarda bulunan tüm lezyonlar değişen dereceler, süreler ve akselerasyon ve deselerasyon süreleri ile deneysel olarak yeniden oluşturulabilir. Sinir lifleri ve kan damarlarına etki eden, yırtılmaya neden olan kuvvetlerin çarpma veya primer hasara yol açan temel mekanizmalar oldukları konusunda artık kuşku yoktur. Bu deneyler aksonal hasarın sürekli olabileceğini göstermiştir. Bunun kalıcı bir lezyona doğru ilerleyip ilerlemeyeceği farmakolojik girişimlerle etkilenebilen faktörlere dayanabilir. Bu, başlangıçta hasarın maksimal ve geri dönüşümsüz olduğu varsayımına dayalı çarpışmaya bağlı beyin hasarı felsefesini değiştirmiştir. Ölen hastaların birçoğunda hipoksik veya iskemik beyin hasarı ve kafa içi basınç artışının olması, yoğun solunum bakımı ve diğer tıbbi önlemlerden sağlanan faydayı açıklamaktadır. Yıllarca KİB ı, steroid ilaçlar, ozmotik ajanlar, hiperventilasyon ve hipotermi ile beynin metabolik hızını düşürerek kontrol altına alınmaya çalışılmıştır. Hasta nöroşirürjikal bakım aldıktan sonra arteryel hipotansiyon ve KİB artışı epizodlarıyla sık karşılaşıldığı kesinleşmiştir. Bu epizodlar, yaralanma sonrasındaki erken evrelerde ortaya çıkan epizodlar ile birlikte, sekonder iskemik hasarın neden sık olduğunu açıklamaktadır. Artık böylesi kötü sonuçları olabildiğince çabuk tespit edip düzeltmek için monitör sistemleri kullanılmaktadır. Monitörizasyonların ve terapötik girişimlerin çoğunun riskleri olduğu bilinmektedir. Sonucun daha iyi olmasının modern yoğun bakım bileşenlerinden (sıklıkla agresif tedavi denilen) bazılarının doğruluğunu gösterip gösteremeyeceği kesin değildir. 3.1.2. Deneysel kafa travması modelleri Kafa travmasında hayvan modelleri, insandaki kafa travmasının primer ve sekonder sebeplerini araştırmak ve insan beyni mevcut sinir hasarını onarmaya yönelik çeşitli tedavi yöntemlerini geliştirmek için yapılmaktadır (19). Deneysel model seçimi araştırmanın amacına göre olmalıdır. Modellerin temel amacı nekrotik ve apitotik nöronal hücre ölümünü ortaya koymak ve travmaya sekonder gelişen davranış değişikliği, fizyolojik, metabolik, kan doku değişiklikleri, kan beyin 5
bariyeri geçirgenliği, enflamatuvar ve immunolojik cevaplar hakkında bilgi sahibi olmaktır (19). Hücre ölümünün temel sebebleri iyonik dengelerin bozulması, ortaya çıkan serbest radikaller, enflamatuar ve immunolojik cevap, ekstitatör aminoasitlerin salınması, nörotransmitter ve nöromodülatör sistemlerin bozulması olarak sayılabilir (19). Deneysel kafa travmaları, Denny-Brown Russell in çalışmalarıyla akselerasyon konküzyon ve perküsyon-konküzyon olmak üzere iki kategoriye ayırmıştır (28). Mekanik kuvvet amplitüdüne, süresine, hızına ve akselerasyonuna bağlı olarak hem dinamik hem de statik beyin travmasına neden olur. Statik modellerdeki mekanik kuvvet belirlenmiş amplitüd ve süreye sahipken, hız ve akselerasyon önemli değildir. Statik modeller doğal olarak genellikle yaralanmada yer alan morfolojik ve fonksiyonel süreçlere odaklanır. Diğer taraftan ise amplitüd, süre, hız ve akselerasyonu iyi belirlenmiş mekanik kuvvet, dinamik beyin yaralanmasına neden olur. Dinamik beyin yaralanması direkt ve indirekt beyin yaralanması olarak alt gruplara ayrılır. İndirekt dinamik beyin yaralanmasında mekanik kuvvet genellikle tüm vücuda yöneliktir, salınım basınç dalgalarının kinetik enerjisi vücudu geçerek etkilerini beyin dokusu üzerinde açığa çıkarırlar. Travmatik beyin yaralanmasının in vivo deneysel hayvan modellerinin şematik temsili aşağıdaki Şekil 1 de gösterilmiştir. 6
MEKANİK KUVVET STATİK DİNAMİK İNDİREKT DİREKT ÇARPIŞMA ÇARPMANIN OLMADIĞI BAŞ AKSELERASYONU PENETRAN YARALANMA/ DİREKT BEYİN DEFORMASYONU PENETRAN OLMAYAN YARALANMA/ ÇARPIŞMA AKSELERASYONU (Baş Hareketi) ZORLANMIŞ Lateral Sıvı Perküsyonu Kontrollü Kortikal Çarpışma Fokal Kortikal Kompresyon Yüksek Hızlı Titreşimli Hasar (Baş Hareketi) (Baş Hareketi) ZORLANMAMIŞ Yüksek Hızlı Titreşimli Hasar ZORLANMIŞ Kontrollü Kontüzyon Ağırlık Düşürme Modelleri ZORLANMAMIŞ İlkel Çarpışma Akselerasyon Modelleri Koyun türü Çarpışma Modeli ZORLANMIŞ Minyatür domuzlar Tavşanlar Sıçanlar ZORLANMAMIŞ Primatlar Şekil:1 Deneysel hayvan modellerinin şematik temsili (19) 7
Marmarou nun impakt akselerasyon modeli, diğer modellere göre uygulanması kolay, ucuz, kontrol edilebilir olması nedeniyle popülerdir. Hem apopitik hem de nekrotik hücre ölüm hasarı ortaya çıkarır. Histopatolojik yaygın bilateral nöron, akson, dentrit ve mikrovasküler hasarı oluşturur. Özellikle korpuz kallozum, internal kapsülde, optik traktusta, serebral ve serebellar pedinkülde ve beyin sapında diffüz aksonal yaralanma olur (67). İlk 4 saatte serebral kan akımında azalma ve intrakranyal basınçta artma ile sekonder otoregülasyon bozukluğu oluşur. İlk saatlerde vazojenik ödem daha sonra yaygın hücresel şişme meydana gelir. İlk 20 dakikada başlayan ve 24 saate kadar devam eden beyin ödemi oluşur. İlk 4 saatden sonra ise ödemle ilişkili olarak kan beyin bariyeri geçirgenliğinin bozulduğu gösterilmiştir (19). 3.1.3. Epidemiyoloji Kafa travmaları toplumda oldukça sık görülen önemli saglık ve sosyo-ekonomik problemlere neden olmaktadır. Travmatik beyin yaralanması (TBY) ABD de tahminen direkt ve indirekt maliyeti 56 milyar doları aşan önemli bir sakatlık nedenidir. Ayrıca adli, tıbbi ve cerrahi açılardan da önemli bir konudur (45). Kafa travmalarının epidemiyolojisi sosyo-ekonomik seviye farklılıklarına, yaş, ırk ve cinsiyete göre değişim göstermektedir. Yapılan araştırmalarda kafa travmalarında 15-25 yaş grubunun risk yüzdesinin fazla oldugu görülürken, kafa travması insidansı 25-60 yaş grubunda düsme egilimine girmekte, 60 yaşından sonra ise tekrar yükselmektedir. Kadın/erkek oranı ise 1/2-1/2.8 arasında degişmektedir. Sosyoekonomik seviyesi düşük toplumlarda kafa travması görülme oranı daha yüksektir (60). Genel travmaya bağlı ölümlerin % 50 si kafa travmasına bağlıdır. Kafa travmasına bağlı ölümlerin % 50 si hastaneye ulaşmadan gelişmekte, hastanedeki ölümlerin 2/3 ü ise ilk 24 saat içinde olmaktadır. Bu ölümlerin 1/3 ü primer beyin hasarına bağlı iken, sekonder beyin hasarına bağlı ölümlerin % 90 ı kontrol edilemeyen KİB artısı ile ilişkilidir (52). Bebekler, çocuklar ve genç erişkinler TBY açısından yüksek risk altında olsalar da 75 yaşın üstündekilerin yaralanma yüzünden hastaneye yatmaları ve ölmeleri daha olasıdır (45). 8
Son yıllarda, kafa travmalarının fizyopatolojisi hakkındaki bilgilerde artmasına, yoğun bakımdaki hasta izleme ve bakım tekniklerindeki gelişmelere bağlı olarak mortalite oranı % 20 düzeylerine kadar azalmış ve prognozda belirgin düzelmeler gözlenmiştir (50). 3.1.4. Sınıflama Kafa travmasının evrensel olarak bilinen ve kabul edilen ortak bir sınıflaması yoktur. İdeal sınıflama hangi hastaya BBT tetkiki yapılması, hangi hastanın gözleme alınması, hangi hastaya acil cerrahi girişimde bulunulması gerektiğini ve hangi hastada tehlikeli KİB artışı gelişeceğini güvenilir şekilde ön görebilecek esnekliğe sahip olmalıdır (96). Sınıflamada olması gereken bilgiler intrakranyal anormalliklerin tipi, lokalizasyonu ve büyüklüğü ile aynı zamanda kaza öyküsü, kafaya çarpmanın şiddeti, nörolojik disfonksiyonun derecesi, zamansal seyri, hastaneye gelmeden önceki hali ile ilişki olmalıdır (96). Varolan sınıflama sistemleri kategorik, matematiksel, özel amaca yönelik gruplamalar, değişkenlerin birleşimi olarak ayrılabilir. Matematiksel sınıflamalar arasında en sık evrensel olarak kabul edilen şiddetin derecesini gösteren Glasgow Koma Skalası (GKS) kullanılmaktadır (96). 9
GLASGOW KOMA SKALASI (GKS) Spontan Açık 4 GÖZ AÇMA Sözlü emirler ile açar 3 Ağrı ile açar 2 Yanıt yok 1 Sözlü emirlere uyuyor 6 Ağrılı emrleri lokalize eder 5 MOTOR Fleksör yanıt 4 YANIT Dekortike yanıt 3 Desebre yanıt 2 Yanıt yok 1 Oryante 5 VERBAL Konfüze konuşma 4 YANIT Anlamsız Kelime 3 Anlamsız ses 2 Yanıt yok 1 Tablo : 1 Glasgow koma skalası (99). Liege grubu tarafından GKS a beyin sapı refleksleri eklenmiştir. GKS-Liege Sınıflaması Beyin Sapı refleksleri Fronto-orbiküler 5 Vertiklaokülovestibüler 4 Pupiller ışık refleksi 3 Horizontal okülovestibüler 2 Okulokardiyak 1 Tablo: 2 GKS-Liege Sınıflaması (14) 10
Bu sınıflamaya göre (44): Hafif-Minör kafa travması; (% 75 80) GKS 14 15, geçici bilinç kaybı (5 dakikadan az), fokal nörolojik defisit yok. Orta kafa travması; (% 10-20) GKS 9-13, fokal nörolojik defisit +/-, bilinç kaybı (5 dak. fazla ) primer ve sekonder yaralanma eşlik eder yoğun bakım gerekebilir, sekel kalabilir. Ağır-şiddetli kafa travması; (% 10 20) GKS 5-8, komatöz, yoğun bakım gerekir, mortalite ve morbidite yüksektir, yaşayanlarda sekel vardır. Travmatik beyin yaralanmaları karmaşık bir süreç olup primer yaralanma, primer yaralanmanın gelişmesi, sekonder ve ek yaralanma ve rejenerasyonu içine alan üst üste binen fazlardan oluşur (82). Primer beyin yaralanmaları, travma anında ya travmanın direkt etkisi sonucu beyin parankiminde ya da akselerasyon ve deserelasyon kuvvetlerine bağlı uzun beyaz cevher traktuslarında meydana gelir. Beyin parankimasına olan direkt travma, beynin kemik protuberanslara çarpmasının veya beynin kemik fragmanlar ya da yabancı cisim tarafından penetrasyonu sonucu oluşur. Akselerasyon-deselerasyon kuvvetleri uzun beyaz cevher traktuslarında kopup ayrılmaya neden olarak aksonal bozulma ve sekonder hücre ölümlerine yol açarlar (32). Sekonder beyin yaralanmaları başlangıç travmasını takip eden sistemik ve intrakranyal olaylardır, primer travmaya bir yanıt olarak meydana çıkarlar ve nöronal harabiyet ile hücre ölümüne yol açarlar. Primer travma tarafından tetiklenen enflamatuvar olaylar bir dizi biomoleküler değişikliklerin bir sonucu olup mikrosirkülasyonun bozulmasına ve nöronal bütünlüğün ortadan kalkmasına yol açar. Dolayısıyla sistemik hipotansiyon, hipoksi, hiperkapni, artan intrakranyal basınç gibi sekonder yaralanmalar orijinal beyin travması ya da multipl travmalar tarafından başlatılan bir seri fizyolojik değişikliklerin biyokimyasal sonuçlarıdır (32). 3.1.5. Travmatik Beyin Yaralanmalarında Fiziksel Mekanizmalar Travmatik beyin yaralanmalarında fiziksel mekanizmalar aşağıdaki gibi sınıflandırılırlar: 11
Darbenin yüklenmesi (örn. başın solid bir cisimle belirli bir hızla çarpışması). Tepkisel yüklenme (örn. belirgin fiziksel bir temas olmaksızın ani hareket). Statik ya da hemen hemen statik yüklenme (örn. yüklenmede oluşumun hızının etkisinin belirgin olmadığı durumlar). Darbe yüklenmeleri, temas kuvvetleri ile atalet kuvvetlerinin bir bileşimidir. Atalet kuvvetleri, bir temas kuvveti olsun olmasın başın harekete geçmesi sonucu başın ivme kazandırması sonrası ortaya çıkan kuvvetlerdir. Temas kuvvetleri baş istirahat halinde, hareketsiz iken başa yüklenen darbe sonucu ortaya çıkar. Statik veya hemen hemen statik yüklenme oldukça ender olup yavaş hareket eden bir objenin rijit bir yapıda olan başı sabit bir durumda yakalaması ve tedrici sıkıştırması sonucu meydana gelir. Kafatası deformasyonuna hatta ölüme yol açabilen pek çok kommünike kırık ile karakterizedir. Temas veya atalet kuvvetleri beyin dokusunu yapısal toleransının ötesinde gererek, zorlayarak yaralanmaya yol açar. Gererek zorlama uygulayan mekanik bir kuvvetin deformasyona uğrattığı 3 temel tip doku deformasyonu mevcuttur: A) Sıkıştırıcı tarzda (doku kompresyonu) B) Gerilme tarzında (dokunun gerilmesi-esnemesi) C) Yırtılma tarzında (doku distorsiyonu) olup bir dokunun diğeri üzerinde kayması sonucu. (32) 3.1.6. Primer Beyin Yaralanmaları Tipleri Primer beyin yaralanmaları tipleri fokal (örn. kafatası kırığı, intrakranyal kanama, laserasyon, kontüzyon, penetre yaralanmalar) ya da diffüz (diffüz aksonal yaralanmalar) olabilir (32). 12
3.1.6.1. Skalp Laserasyonları Skalp laserasyonları travmanın yerini işaret ederler. Yoğun kanayabilirler. Eğer beraberinde çökme kırığı varsa intrakranyal enfeksiyon için giriş yeridir (43). 3.1.6.2. Kafatası Kırıkları Genelde yaralanma ne kadar şiddetli ise kırık olasılığı o kadar artar. Kafatası kırığı olan hastaların kafatası kırığı olmayanlara göre intrakranyal kanama olasılığı daha fazladır. Kafatası kırıkları kubbe veya kaide kırıkları olabilir. Şiddetli kafa yaralanmasında kubbe kırığı olma insidansı % 62 dir. Bunların % 17 si kaideye uzanım gösterir. Kaide ile sınırlı olanların insidansı % 4 dür (43). Şiddetli beyin travmalarına kafatası kırıkları eşlik edebilir. Kanama, kranyal sinir yaralanmalarına yol açabilir ve Kubbe kırıkları çizgisel karakterde olabilir ve sinüslere uzanabilir. Yıldızvari, kapalı veya açık kırık tarzında olabilir. Kapalı kırıklarda dış dünya ile temas yokken açık kırıklarda ise bu temas santral sinir enfeksiyonları için giriş kapısı oluşturur (32). Kırıklar, fragmanların içeri doğru yer değiştirip değiştirmediğine göre deprese ya deprese olmayan kırıklar olarak da tanımlanabilir. Basit kırıkta yalnızca bir kemik fragmanı söz konusu iken bileşik tarz kırıkda en az iki kemik fragmanı vardır. Bazal kırıklar ise genellikle dağılan kuvvetlere bağlı olarak meydana gelir ve beraberinde kranyal sinir yaralanmaları ile otore ve rinore de görülebilir. Rinore, otore ve pnömosefalinin klinik olarak, enfeksiyon açısından önemlidir. Posttravmatik epilepsi olasılığını artırır (43). 3.1.6.3. Travmatik intrakranyal Kanamalar İntrakranyal kanama özellikle kafatası kırığı olan hastalarda sık görülen komplikasyondur. Tablo 3 de görüldüğü gibi sınıflandırılabilir: 13
1-Ekstradural (epidural ) kanama Travmatik intrakranyal kanama 2-İntradural Kanama a-subdural Kanama b-intraserebral kanama c-intraventriküler kanama d-subaraknoid kanama (SAK) Tablo:3 Travmatik intrakranyal kanama sınıflaması (43). Epidural kanama tüm yaralanma tiplerinin % 2 sinde görülür. Ölümcül kafa yaralanmaların % 5-15 inde bulunur. Kırıkların % 85 inde epidural kanama vardır. Çocuklarda kırık olmasa da epidural kanama görülebilir. En sık temporal bölgede görülür (43). Epidural kanama kafatasına gelen darbe sonucu kırığa bağlı olarak, sıklıkla, dural arter ya da venlerde ve bazen de diploik venlerde oluşan laserasyonlar sonucu meydana gelir. En sık olarak da orta meningeal arterin yırtığı bu tip bir kanamaya yol açar. Arteriyel kaynaklı bir kanama sonucu oluşan kan birikimi nörolojik tablonun hızla bozulmasına neden olur. (32). Subdural kanamalar şiddetli beyin travmalarında genellikle serebral hemisferleri dural sinüslere bağlayan ve subdural boşluğu birleştiren kortikal ven veya pial arterlerin yaralanmaları ile oluşur. Yaklaşık % 13 nde başka beyin hasarına ilişkin kanıt çok yoktur. Akut, subakut ve kronik olarak tanımlanmaktadır. Mortalite yaklaşık %60-80 dir. (32, 43). İntraserebral kanamalar en sık frontal ve temporal loblarda olmak üzere derin hemisferde de görülebilir. Serebellumda daha az sıklıkla görülürler. Parankim içi kanamalar olup aşırı kortikal kontüzyonun eşlik ettiği daha büyük ve daha derin yerleşimli serebral damar yaralanmalarına sekonder gelişen laserasyon veya kontüzyon sonrası meydana gelir. 14
İntraventriküler kanamalar çok şiddetli travmatik beyin yaralanmalarının sonucunda görülür ve prognozu kötüdür (32, 43). Travmatik subaraknoidal kanama ise subaraknoid aralıktaki yüzeyel mikrodamar kanamalarıdır. Başka bir serebral patoloji eşlik etmiyorsa bu tip bir kanama benign kabul edilebilir. Serebral vazospazmı indükleyebilir. Anjiogram yapılan akut kafa yaralanması olan hastalarda sık görülen vazospazmı indükleyen faktörlerden biri olabilir (43). Ancak kan yıkım ürünleri araknoid villusları bloke ederse kommünike ve hatta mevcut kan 3. ya da 4. ventrikülü tıkarsa da nonkommünike hidrosefali oluşur (32). 3.1.6.4. Kontüzyon ve Laserasyon Beyin yüzeyinin kaidedeki kemik çıkıntıları ile temasının neden olduğu fokal bir beyin hasarıdır. Beyin dokusu içinde peteşiyel kanamalar, sıyrıklar ve ezikler bulunmaktadır, doku ve vasküler sistem yırtılmamıştır. Tanım olarak kontüzyon yüzeyinde pia-araknoid sağlamdır. Laserasyonda ise pia-araknoid yırtılmıştır (43). Frontal poller, orbital girus, silvian fissürlerin üst ve altındaki korteks, temporal poller, temporal lopların lateral ve inferior yüzeylerini etkileyen karakterisitik dağılımı vardır. Daha az sıklıkla serebellar hemisferlerin inferior yüzeyleri etkilenir (43). Kup ya da kontur-kup kontüzyonlar ise vasküler harabiyet ile doku harabiyetinin bir birleşimi sonucu oluşur. Kup kontüzyon, kafatasına direkt olarak gelen darbeye bağlı bir kuvvetin etkili olduğu bölgede, beynin deforme olup tekrar eski şeklini alması sürecinde meydana gelen negatif basıncın sonucu oluşur. Kontur-kup kontüzyon da benzer düzenek ile oluşmakla beraber darbeye bağlı kuvvetin etkili olduğu bölgenin zıt tarafında meydana gelir (32). Herniasyon kontüzyonları, temporal lob medial kısımlarının tentorium serbest kenarı ile temas ettiği alanlarda veya serebellar tonsillerin foramen magnuma temas ettiği yerde görülür. Frontal ve temporal lobdaki laserasyonlar sıklıkla intraserebral kanama ve subdural kanama ile ilişkilidir (43). 15
3.1.6.5. Diffüz Aksonal Yaralanma Diffüz aksonal yaralanma beynin beyaz cevherinde oluşan geniş kapsamlı, jeneralize harabiyettir. Yüksek hıza bağlı akserelasyon ve deserelasyon esnasında başın lateral hareketlerine bağlı olarak falks ve tentoriyumdaki aşırı esneme bu tip yaralanmaya yol açabilir (42). Diffüz aksonal yaralanma iskemi sonucu da meydana gelebilir. Travmayı takip eden bir kaç gün içerisinde, şişen aksoplazmaya ait amorfbelirgin bir şekle sahip olmayan ve retraksiyon topları olarak adlandırılan beyaz cevher içerisine dağılmış aksonal parçalanmalar, diffüz aksonal yaralanmaların karakteristik özellikleri olarak, primer beyin travmasında görülürler. Bu lezyonların dağılımının sentrum semiovaleden beyin sapına doğru olması, travmayı oluşturan ve giderek artan akselerasyon veya deselerasyonun mekanizmasının belirgin bir göstergesi olarak darbenin etkisinin merkeze doğru yaklaşan karakterde olduğunu düşündürür (32). Travmaya bağlı olarak meydana gelen beyindeki hareket bir aksonal yanıtın meydana çıkmasını tetiklemekte ve birbirini takip eden olaylar başlangıçdan itibaren tam ve en son şeklini alarak değil, aksine 6 saate kadar varan bir süreç içinde oluşmaktadır (65, 69). Bu olaylar aksolemmanın katlanması ve aksoplasmik akımın kesilmesi ve de akson halen canlılığını, devamlılığını korurken herhangi bir devrede aksonda lokalize şişme ile karakterizedir. Sürecin devamı halinde aksondaki ayrılmayı distalde Wallerian dejenerasyonu takip eder. Bu nedenle, travmayı takip eden ilk bir kaç saat içerisinde, en azından, bazen diffüz aksonal yaralanma tablosunu düzeltebilmek mümkün olabilir. Fokal ve polar kontüzyonunu oluşturan süreç, beyin nekrozunu da meydana getirmek üzere saatlerce devam eder (32). Sitotoksik işlemler serbest oksijen radikallerinin özellikle yüksek reaktif hidroksil radikal tarzında salınımı, hücre zarlarının lipid peroksidasyonu, iyon kanallarının kalsiyum akımına açılması, sitokinlerin salınımı ve serbest yağ asitlerinin vazokontrüksiyon ve iskemiye neden olabilen aşırı vazoreaktif maddelere dönüştüren metabolik değişikliklere uğraması şeklinde özetlenebilir (32, 65). 16
Diffüz aksonal yaralanma Gennarelli ve ark. tarafından 3 dereceye ayrılmıştır: İlkinde lezyon, başlıca, serebral hemisferlerin parasagital beyaz cevherinde iken ikincisinde ek olarak korpus kallozumda da görülür. Üçüncü derecede ise bunlara serebral pedinküllerdeki fokal lezyonlar da eşlik eder (37). Diffüz aksonal yaralanmada BBT başlangıçda % 50 80 inde normaldir. Başlangıç karakteristik bulgular korpus kallozum ve beyin sapında gri-beyaz cevher bileşim bölgesinde küçük peteşiyel kanamalardır. Daha sonra çekilen BBT de ödem veya atrofi gözlenebilir. Yırtılma-ayrılma yaralanmalarının olduğu bölgelere işaret eden küçük, fokal, düşük dansiteli alanlar görülebilir. Serebral hemisferlerde 2 cm den küçük tek ya da multipl intraparankimal hemorajiler, intraventriküler hemoraji, korpus kallozumda hemoraji, 3. ventrikül komşuluğunda 2 cm in altında fokal küçük kanama odakları, beyi sapı kanaması ile karakterizedir. Diffüz aksonal yaralanmada en sık gözlenen MRG bulguları ise korpus kallozumun spleniumunda veya beyaz cevherde temporal ya da parietal kortikomedüller kavşakda multifokal anormal sinyaller (T2 ağırlıklı imajlarda parlak) ve dorsolateral rostral midbrain ve korona radiata da dâhil olmak üzere diğer bölgelerde sıklıkla anormal sinyaller ile nonspesifik atrofik değişikliklerdir. (32). 3.1.7. Sekonder Beyin Yaralanmaları 3.1.7.1. Sebepleri Sekonder beyin yaralanmaları primer travmanın etkileriyle daha ileri hücresel harabiyetler sonucunda oluşur. Primer travmayı takiben saatler ya da günler içinde meydana gelir. Hemen, daima, bütünüyle iskemik tipte olup % 80 in üzerinde fatal seyreder (42). Travmatize beyni sekonder olarak etkileyen sistemik olaylar hipoksemi, arteriyel hipotansiyon, hiperkapni, şiddetli hipokapni, ateş, hiponatremi, anemi, diffüz intravasküler koagülopatidir. İntrakranyal olaylar ise kanama 17
(ekstradural, subdural, intraparankimal), beyin şişmesi-ödemi, intrakranyal hipertansiyon, serebral vazospazm, intrakranyal enfeksiyon, epilepsidir. Sekonder beyin harabiyetinde major üç neden olarak hipoksi % 30 (PaO 2 < 65 mmhg), hipotansiyon % 13 (sistolik kan basıncı < 90 mmhg ) ve anemi % 12 (hematokrit < % 30 ) bulunmuştur (32). 3.1.7.2. Fizyopatotoloji Travmatik beyin yaralanması sonrasında serebral yaralanamanın ilk evreleri direkt doku hasarı ile serebral kan akımı (SKA) ve metabolizmanının regülasyonunun bozulması ile karakterizedir. Bu iskemi benzeri model anaerobik glikolize bağlı laktik asit birikimi, membran permeabilitesinin artması ve sonuçta ödem oluşumuna yol açar. Anaerobik metabolizma hücrenin enerji durumunu devam ettirmesi için yetersiz olduğundan adenozin trifosfat (ATP) depoları boşalır ve enerjiye bağlı membran iyon pompaları bozulur (71). Fizyopatolojik kaskadın ikinci basamağı eksitatör nörotransmitterlerin (glutamat, aspartat) fazla salınımı, N-metil-D-aspartat, α-amino-3- hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionat ve voltaja bağımlı Ca +2 ve Na + kanallarının aktivasyonuyla birlikte terminal membran depolarizasyonu ile karakterizedir. Sonuçta Ca +2 ve Na + içakımı kendi kendini tüketen (katabolik) intrasellüler süreçlerin başlamasına yol açar. Ca +2 lipit peroksidazlar, proteazlar ve fosfolipazları aktive ederek serbest yağ asitlerinin ve serbest radikallerin intrasellüler konsantrasyonunu arttırır (76). Kaspazlar (ICE benzeri proteinler), translokazlar ve endonükleazların aktivasyonu biyolojik membranlar ve nükleozomal deoksiribonükleik asit (DNA) da (DNA fragmantasyonu ve DNA tamirinin inhibisyonu) ileri yapısal değişiklikleri başlatır. Bu olaylar birlikte vasküler ve sellüler yapıların membran parçalanmasına ve sonunda programlanmış hücre ölümüne (apoptozis) yol açar (105). Laboratuvar hayvanları ve insanlardaki çalışmalar ile TBY nin SKA üzerindeki etkilerini araştırılmıştır. TBY sonrası çok erken evrelerden geç evrelere kadar belirli bir zaman aralığında SKA nı değerlendirmek için 133 Xe sintilasyon saptaması, 133 Xe BBT, sabit xenon BBT ve 15 O 2 pozitron emisyon BBT kullanılarak gerçekleştirilen birçok araştırma fokal veya global serebral iskeminin sıklıkla ortaya çıktığını göstermiştir (15, 22, 51, 77). 18
Toplam iskemik beyin hacmi ortalama % 10 dan az olabilir. Serebral iskemi, ölüm veya vejetatif durum ile ilişkilidir (22, 51, 77). Serebral hipoperfüzyonun sıklıkla kötü sonuç ile ilişkili olması TBY ve iskemik inmenin aynı temel mekanizmaları paylaştığını akla getirmektedir. Bu varsayım bir yere kadar doğru olsa da bu iki primer yaralanma tipi arasında ana farklılıklar vardır. Örneğin, geri dönüşümsüz doku hasarının gelişmesi için SKA eşiği TBY li hastalarda 15 ml/100g/dak iken iskemik inmeli hastalarda 5 8,5 ml/100g/dak dır (24). Serebral iskemi esas olarak metabolik stres ve iyonik karmaşaya yol açarken, kafa travmasında buna ilaveten beyin dokusu yırtılma güçlerine maruz kalır, nöron hücre gövdeleri, astrositler ve mikrogliada ardışık yapısal yaralanma ve serebral mikrovasküler ve endotel hücre hasarı olur (16, 29, 84). Mekanik yer değiştirme sonucu morfolojik yaralanma (örn. vasküler distorsiyon), otoregülasyonun bozulunca hipotansiyon, nitrik oksit veya kolinerjik nörotransmitterlerin yetersizliği ve prostaglandinin indüklediği vazokonstriksiyonun artması posttravmatik iskeminin mekanizmaların içinde yer alır (3, 29, 105). Travmatik beyin yaralanması olan hastalarda yaralanmanın erken evrelerinde serebral hiperperfüzyon (>55 ml/100g/dak. ) gelişebilir. Benzer şekilde posttravmatik iskemiyi hemen hiperemi izleyebilir. (58, 70) SKA ndaki artışlar serebral kan hacminde artış ve bunun sonucunda KİB artış ile birlikte vazoparaliziye neden olur. Bu durum metabolik gereksinim ötesinde iskemi kadar zararlı görünmektedir (57). Hem serebral iskemi hem de hiperemi SKA ve serebral metabolizma arasında uyumsuzluk demektir. Örneğin, metabolik hız normal veya yüksekken akımın düşük olması iskemik bir durum olup, metabolik hız normal veya düşükken SKA nın yüksek olması halinde serebral hiperemi olur. (58, 105). Herhangi bir zamanda yeterli SKA sağlanmasında serebrovasküler otoregülasyon ve CO - 2 tepkisi önemli mekanizmalardır. Her ikisi de serebral perfüzyon basıncı (SPB) ve KİB ın devam ettirilmesinin temelidir. Bu düzenleyici mekanizmaların bozulmaları halinde sekonder beyin hasarı riski artar (1). Travmatik beyin yaralanmasından sonra hastaların çoğunda SKA otoregülasyonu bozulmuştur veya ortadan kalkmıştır. SKA otoregülasyonu travmadan 19
hemen sonra ya da daha sonra, geçici veye sürekli olarak bozulabilir. SKA otoregülasyonundaki bozulma hasarın şiddetinden etkilenmez ( 29). - Serebrovasküler CO 2 tepkisi (yani, hipo- veya hiperkapniye yanıt olarak serebrovasküler konstriksiyon veya dilatasyon) serebral kan akımı otoregülasyonu ile karşılaştırıldığında daha güçlü bir etkidir. Şiddetli beyin yaralanması oaln hastalarda travmadan sonraki erken evrelerde CO - 2 tepkisi azalmıştır. Hiperemik durumlarda KİB tedavisinin hedefi olarak bu fizyolojik prensibin gösterildiği diğer hastaların çoğunda CO 2 - tepkisi sağlamdır veya artmıştır (61). Serebral metabolizma (serebral oksijen ve glukoz tüketimi) ve serebral enerji durumu (fosfokreatin ve ATP nin dokudaki konsantrasyonu veya indirekt olarak laktat/piruvat oranı) sıklıkla TBY den sonra azalır (24, 40). Metabolik bozulmanın hızı primer sebebin şiddetine bağlıdır. Metabolik disfonksiyonu olmayan veya çok az olanlarla karşılaştırıldığında metabolik hızları düşük olan hastalarda sonuçlar daha kötüdür. Travma sonrasında serebral metabolizmada azalma solunum hızının ve ATP üretiminde azalma, mevcut nikotinik koenzim havuzunda ve intramitokondriyal Ca 2+ yükünde azalma ile mitokondriyal disfonksiyona yol açan primer nedene bağlıdır (98, 103). Metabolik bozulmayı düzeltme girişimi olarak hiperoksi kullanımı tutarsız sonuçlar ortaya çıkarır (66). Serebral metabolik gereksinimdeki azalmalar SKA nda azalma ile ilişkili olabilir veya olmayabilir (24). Alternatif bir fizyopatolojik olay olarak glukoz hipermetabolizması olabilir. Bunu geçici de olsa ardışık nöroeksitasyonlar ile birlikte SKA daki artışların yeterince karşılayamadığı (eş zamanlı) masif transmembran iyon içakımları yönetir. Bu tip akım metabolizmasındaki eşleşmeme sekonder iskemik sebeplerin gelişimini destekler. Travmatik beyin yaralanması beyine gelen oksijen ve serebral oksijen tüketimi arasındaki dengesizlik ile karakterizedir. Bu uyumsuzluğu çok sayıda vasküler ve hemodinamik mekanizma indüklemekteyse de kesin son nokta beyin dokusu hipoksisidir. Travmatik beyin yaralanması olan hastalarda doku hipoksisinin insidansı, süresi ve genişliği sonucun kötü olması ile uyumludur. Beyinde oksijen yoksunluğu ardından sekonder beyin hasarı SPB veya KİB normal olsa bile ortaya çıkabilir. Beyin dokusu oksijen basıncı parametresini KİB veya SPB kılavuzluğundaki tedavi algoritmaları ile 20
birleştiren klinik protokoller oksijen taşınması ve oksijen ihtiyacı arasındaki etkileşim hakkında önemli bilgiler sağlamış, tedavi kişiye göre kritik beyin dokusu oksijenasyonuna dayandırıldığında sonuçların iyileştiğini göstermiştir (54, 97). Travmatik beyin yaralanması iskemik reperfüzyon yaralanması ile benzerlikler gösteren karmaşık bir immünolojik/enflamatuvar doku yanıtı yelpazesine neden olur. Hem primer hem de sekonder nedenler proenflamatuvar sitokinler, prostaglandinler, serbest radikaller ve kompleman dahil olmak üzere hücresel mediyatör salınımını aktive eder. Bu süreçler kemokinleri ve adezyon moleküllerini indükler ve sonrasında immün ve glial hücreleri paralel ve sinerjik olarak harekete geçirir (64, 79). Aktive polimorfonükleer lökositler adezyon moleküllerinin aracılığı ile hem defektif hem de sağlam endotel hücre tabakalarına yapışır. Bu hücreler makrofajlar ve T-hücre lenfositlerinin yanı sıra yaralı dokuya sızarlar (109). Bu enflamatuvar süreçle yanıt olarak yaralı ve komşu doku yok edilir, saatler, günler ve haftalar içinde astrositler mikrofilamantler ve nötrofinler üreterek skar dokusu sentez ederler. Yaralanmadan sonraki saatler içinde tümör nekroz faktörü, interlökin-1-β ve interlökin-6 gibi proenflamatuvar enzimlerin miktarı artar. Doku hasarının ilerlemesi direkt olarak nörotoksik mediyatörlerin salınımına veya indirekt olarak nitrik oksit ve sitokinlerin salınımına bağlıdır. Vazokonstriktörlerin biraz daha salınması (prostaglandinler ve lökotrienler), lökosit ve trombosit adezyonu ile mikrovasküler yapının obliterasyonu ve ödem oluşumu doku perfüzyonunu daha da azaltır ve ardından sekonder beyin hasarını şiddetlendirir (105). Travmatik beyin yaralanmasından sonra iki farklı hücre ölümü tipi görülebilir: nekroz ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü). Nekroz, eksitatör amino asid nörotransmitterlerin aşırı salınımı ile birlikte şiddetli mekanik veya iskemik/hipoksik doku hasarına ve metabolik yetmezliğe yanıt olarak ortaya çıkar. Sonrasında fosfolipazlar, proteazlar ve lipid peroksidazlar biyolojik membranları otolize uğratır. Sonuçta ortaya çıkan hücre artığı antijen olarak algılanır ve enflamatuvar süreçler tarafından arkada skar dokusu kalacak şekilde ortadan kaldırılır. Apoptoza uğrayan hücreler travmadan hemen sonraki dönemde fizyolojik membran potansiyeli sağlayan yeterli ATP üretimi ile morfolojik olarak sağlamdırlar. Apoptoz primer nedenden saatler veya günler sonra görülebilir hale gelir. Fosfatidilserin 21
translokasyonu nükler membranların parçalanması, kromatin kondansasyonu ve DNA parçalanması ile birlikte membran bütünlüğünün farklı, ilerleyici şekilde bozulmasını başlatır. Yoğunlaşmış intrasellüler materyalden türeyen çok küçük partiküller (apoptotik cisimler) eksitotoksik mekanizmalar ile küçülmekte olan hücreden temizlenir. Apoptozun doğası için genelde enerji kaynağına ve doğal olarak var olan pro- ve antiapoptotik proteinler arasında dengesizliğe ihtiyaç vardır. Programlanmış hücre ölümünün en önemli mediyatörlerinin interlökin dönüştürücü enzim ailesinin spesifik proteazlarını temsil eden kaspazların ardışık aktivasyon ve deaktivasyonu olduğu saptanmıştır. (31). Apoptozun klinik anlamlılığı hücresel yıkımın geç başlangıcına, terapötik girişimler açısından da gerçekçi fırsat pencerelerinin açılması imkânını sunulmasına bağlıdır. 3.2. Beyin Ödemi Travma, beyin tümörü, toksik, anoksik, metabolik ve enfeksiyon kaynaklı olabilen beyin ödemi, morbidite ve mortaliteyi olumsuz yönde etkileyen bir durumdur. Beynin sıvı hacmindeki bu artış, kafa içi basıncı artırmanın yanı sıra perfüzyon ve oksijenasyonun bozulmasına neden olur. Diğer organlardan farklı olarak beyin, su içeriğinin artışına çok daha duyarlıdır ve beyin ödemi yaşamı tehdit eden bir durumdur (59). 3.2.1. Ödemin sınıflandırılması Beyin ödemi sınıflandırması ilk kez 1967 de yapılmıştır. Buna göre vazojenik ve sitotoksik olmak üzere iki tip ödem mevcuttur. 1975 de bu sınıflamaya hidrosefalik hastalarda gözlenen interstisyel ödem ve osmotik dengenin bozulmasından kaynaklanan ozmotik ödem de eklenmiştir (102). Ozmotik ödemde özellikle sodyum (Na + ) gibi elektrolitlerin dengesindeki bozulma ve hücre içine su girişindeki artış söz konusudur. Hidrosefalik/ interstisyel ödemde beyin-omurilik sıvısının akışında sorun vardır. Vazojenik ve sitotoksik ödem oluşumunda ise birçok faktörün rolü vardır. Bunlar arasında glutamat, NO, araşidonik asit ve metabolitleri, histamin, kininler, interlökinler, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), laktat, serbest oksijen radikalleri, potasyum (K + ), hidrojen (H + ) ve kalsiyum (Ca 2+ ) sayılabilir. Ödem sınıflandırması ve bu ödem tiplerinin özellikleri, oluşum mekanizmaları Tablo 4 de özetlenmiştir (100). 22
Neden Vazojenik Sitotoksik Ozmotik Interstisyel KBB hasarı, İskemi, Anoksi, Metabolik Obstriktif Akut: travma, İntoksikasyon bozukluk: hidrosefali inme, hemoraji, Diyaliz, arteriyel Dehidratasyon, hipertansiyon Diyabetik koma Kronik: Tümör, apse, ensefalit Oluşumu Doku hasarı sonucu kapiller endotel hücrelerinin geçirgenlik artışı 1. Hücre zarında Na/K geçirgenliğinde artış 2. Na/K-ATPaz pompasında bozukluk 3. Osmotik maddelerin alımında artma Ozmotik gradient (plazma doku) Beyinomurilik sıvısının geri emilimi ya da efluksunun bozulması Geçirgenlik Artar Değişmez Değişmez Değişmez Ödem sıvısının özelliği Proteinden zengin Protein yok Elektrolitten zengin Protein yok Elektrolit oranı çok yüksek veya çok düşük Normal beyin omurilik sıvısı Morfoloji Interstisyel boşlukta genişleme, hücreler şişmez; çoğunlukla beyaz madde etkilenir, sekonder olarak astrositlerde şişme gözlenir. Hücreler şişer; interstisyel boşluk azalır Hücreler şişer; interstisyel boşluk azalır Sıvı hücreler arasıdır; Interstisyel boşlukta genişleme Tablo:4 Ödem sınıflandırması (59, 100, 102) 23
Son TBY çalışmalarının sonuçları bu yaralanmalarda hakim olan ödem tipinin hücresel ödem olduğunu göstermiştir. Bu sonuçları başka araştırmalar doğrulamıştır (102). Travmatik beyin yaralanmasında iyonik disfonksiyon olduğu ve mekanik zarar ile eş zamanlı olarak ortaya çıkan depolarizasyon sonucunda ekstrasellüler K + un geçici süre ile arttığı kanıtlanmıştır. Bu iyonik homeostaz kaybına beraberinde sodyum hareketi eşlik etmelidir (102). Travmatik beyin yaralanmasının mekanik deformasyon, nörotransmitter salınımı mitokondri disfonksiyonu ve membran depolarizasyonu normal iyon gradiyentlerinde değişikliğe neden olabilecek olaylar kaskadını tetiklediği düşünülmektedir. Mekanik deformasyon ile eksitatuvar amino asidler salınır ve membran depolarizasyonu iyonların elektrokimyasal gradiyentlerinden aşağıya doğru hareketine izin veren ligand kapılı iyon kanallarını aktive edebilir. İyon akımı ve travma sonucu membran depolarizasyonu voltaja duyarlı iyon kanallarını tetikleyebilir, sonrasında iyon hareketine başka yollar sağlar. Bu iyonik bozukluklar ekstrasellüler K + da artış, beraberinde ekstrasellüler Na +, Ca +2 ve Cl - da azalma ile belirlenir. İyonik homeostazın yeniden sağlanması Na + -K + adenozin trifosfataz, Na + /K + /2Cl - cotransporter, Na + -H + transporter Na + -Ca +2 değiştiricisi gibi enerjiye bağlı co- ve counter (birlikte ve karşılıklı) işlemler veya vasküler ya da BOS kompartmanına basit sürüklenme yolu ile olabilir. Beyin yaralanmasına eşlik eden iyonik hareketteki net dengenin ekstrasellüler boşluklardan hücrelerin içine katyon hareketine neden olduğundan kuşkulanmak mantıklıdır. Na + ve Ca +2 hareketini elektronötraliteyi korumak için pasif olarak Cl - ve bunu da izoozmotik olarak su takip eder. Devam ederse bu iyonik bozukluklar KİB artışının esas katılımcısı olduğu gösterilen hücre şişmesi ve sitoksik ödeme neden olabilir (68). 3.3. Kan Beyin Bariyeri Kan beyin bariyeri (KBB) beyindeki vasküler endotel hücrelerinin oluşturduğu bir yapıdır. Endotel, astroglia, perisit hücreleri ve bazal laminanın oluşturduğu bu sistem dolaşımdaki maddelerin beyne geçmesini kısıtlar. Astrositlerin glial ayakları ve perisit adı verilen ve endotel hücrelerinin büyümesini kontrol eden kontraktil hücreler bazal laminaya tutunan serebral endotel hücrelerini sıkıca sararlar. Bunlarla birlikte sıkı 24
bağlantıları olan tek sıra hücreler KBB ni oluşturmaktadır. Pinositik veziküllerin eksikliği ve pencere bulunmaması da geçişi kısıtlamaktadır (27), Sıkı bağlantılar paraselüler geçişi kısıtlar. Ancak lipofil bileşikler çözünerek ya da difüzyonla geçebilir. Polar bileşikler ise özel taşıyıcılarla taşınır. KBB nde 20 den fazla spesifik taşıyıcı pompanın varlığı saptanmıştır (95). Beynin yaklaşık % 1 inde KBB nin bulunmadığı bazı bölgeler vardır. Sirkümventriküler organlarda (medyan eminens, area postrema, subfornikal organ, subkomissural organ, hipofiz bezi, nörohipofiz ve organum vasculosum) KBB yoktur (95). 3.4. Travma sonrası Oksidan Hasar ve Savunma Mekanizmaları Travmatik beyin yaralanması primer ve sekonder olarak özellikle glutamat olmak üzere eksitatör amino asit nörotransmitterlerin masif salınımı ile ilişkilidir (17, 83). Ekstrasellüler glutamattaki bu fazlalık nöronları ve astrositleri etkiler, iyonotropik ve metabotropik glutamat reseptörlerinin aşırı uyarımının ardından Ca +2, Na + ve K + akımlarına neden olur. Bu olaylar kan beyin bariyerinin yıkılması, Na + / K + - ATPaz aktivitesini ve sonrasında metabolik ihtiyacı arttıran iyonik gradiyentleri kompanse etmeye yönelik hücre girişimi dahil katabolik süreçleri tetiklese de hücre ile eşleşmeyen kötü akım-metabolizması döngüsü oluştururlar. (29, 75). Oksidatif stres travmatik beyin yaralanmasına yanıt olarak reaktif oksijen türlerinin (oksijen serbest radikalleri ve süperoksidler, hidrojen peroksit, nitrik oksit ve peroksinitrit dahil ilişkili varlıklar) oluşumu ile bağlantılıdır. Eksitotoksisite ve endojen antioksidan sistemin (süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve katalaz) tükenmesine bağlı olarak reaktif oksijen türlerinin aşırı üretimi hücresel ve vasküler yapıların peroksidasyonu, protein oksidasyonu, DNA parçalanması ve mitokondriyal elektron transport zincirinin inhibisyonunu indükler. Bu mekanizmaların hemen hücre ölümüne katılımı yeterli ise de oksidatif stres enflamatuvar süreçler ile erken veya geç apoptotik programları indükler (7, 20, 92). 25
3.4.1. Serbest radikaller ve Oksidan hasar Serbest radikal, eşlenmemiş elektron içeren atom veya moleküldür. Genelde elektronlar atom veya molekülde eşlenik olarak bulunmaları nedeniyle molekül stabildir ve reaktif değildir. Ancak moleküle bir elektron ilavesi ya da bir elektron kaybı onu kararsız ve reaktif hale getirir. Tablo 5: Başlıca reaktif oksijen metabolitleri ve yarılanma ömürleri Radikal Sembol 37 ºC de yarılanma ömrü (saniye) Alkoksil radikali RO 1x10-6 Hidroksil radikali OH 1x10-9 Lipit peroksid ROOH >102 Moleküler oksijen O2 >10 Peroksil radikali ROO 1x10-2 Singlet oksijen 1 O2 1x10-6 Süperoksit anyon radikali O2 1x10-6 Organizmanın aldığı O 2 in % 95 i enerji oluşumunda kullanılırken, % 5 den fazlası da reaktif oksijen metabolitlerine, yani bir başka deyişle oksijen türevi radikallere dönüşür. O 2 -, oksijen (O 2 ) molekülüne bir elektron ilavesi ile oluşur ve serbest radikal hasarına karşı koruyucu antioksidan bir enzim olan ve oksidan hasar oluşumu ile birlikte artan süperoksit dismutaz (SOD) aracılığı ile H 2 O 2 ye indirgenir. e - O 2 -------------- O 2 - SOD 2 O 2 - + 2H + ------------------------ H 2 O 2 + O 2 H 2 O 2 eşlenmemiş elektron içermediği için tek başına radikal değildir. H 2 O 2 in metabolizması hücre içinde birkaç şekilde olabilir: 1- H 2 O 2, katalaz veya glutatyon peroksidaz (GSH-Px) tarafından toksik olmayan ürünlere (su ve indirgenmiş glutatyon, GSSG) dönüşür; o da NADPH (nikotinamidadenindinükleotidfosfat) ile birleşerek glutatyon (GSH) oluşturur. 26