T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ AİLE HEKİMLİĞİ ANA BİLİM DALI ANKARA İLİNDEKİ AİLE SAĞLIĞI MERKEZLERİNDE HİZMET VEREN KLİNİSYENLERİN GEBELİKTE TİROİD HASTALIKLARI VE İYOT SUPPLEMENTASYONU KONUSUNDAKİ BİLGİ, TUTUM VE DAVRANIŞLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Araş. Gör. Dr. Öznur AYDOĞDU Tez Danışmanı: Doç. Dr. Altuğ KUT ANKARA 2012
TEŞEKKÜR; Uzmanlık eğitimimiz süresince bizlere her türlü desteği sağlayan Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı Başkanı, sayın hocam, Prof. Dr. Rengin ERDAL a, engin bilgisi ve sabrıyla meslek hayatıma büyük katkılarda bulunan, tez danışmanım sayın hocam, Doç. Dr. Altuğ KUT a, Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı Yardımcısı Yrd. Doç. Cihangir ÖZCAN a, sevgisi ve ilgisiyle çalışma ortamımızı aile ortamına çeviren, bilgisi ve deneyimiyle asistanlığımda ve tez çalışmamda yol göstericim olan Aile Hekimliği Öğretim Üyesi Uzm. Dr. Yasemin ÇETİNEL e; Kadın Hastalıkları ve Doğum Öğretim Üyesi Doç. Dr. Polat DURSUN a; birlikte çalıştığım tüm meslektaşlarıma, özellikle Başkent Üniversitesi Yenikent Vural Baylan Diyaliz Merkezi ve Poliklinikleri çalışanlarına; Zorlu öğrencilik ve asistanlık yıllarımızı beraber geçirdiğimiz, benden hiçbir zaman dostluğunu esirgemeyen Op. Dr. Aydın KESKİN ve Dr. Özlem BIÇAK a; Tüm hayatım boyunca inanç ve destekleriyle yanımda olan babam Nihat AYDOĞDU, annem Salihe AYDOĞDU, sevgili kardeşlerim Özlem DÜNDAR, Ayşegül KARAKUŞ ve değerli eşlerine, aramıza katılmasıyla bizleri çok mutlu eden yeğenim Egemen DÜNDAR a, Çok sevdiğim ülkemde mutlu ve özgür bir şekilde yaşamamı sağlayan M. Kemal ATATÜRK e, topraklarımız için can vermiş tüm şehitlerimize ve ailelerine saygı ile teşekkür ederim. Dr. Öznur AYDOĞDU TEMMUZ 2012
İÇİNDEKİLER SAYFA İÇİNDEKİLER i KISALTMALAR iii ÖZET iv SUMMARY v 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Tiroid bezi ve fonksiyonları 3 2.1.1. Tiroid Bezinin Embriyolojisi 3 2.1.2. Tiroid Bezinin Anatomisi 3 2.1.3. Tiroid Bezinin Histolojisi 3 2.1.4. Tiroid Bezinin Fizyolojisi 3 2.1.5. Tiroid Hormon Biyosentezi 5 2.1.6. Tiroid Hormonlarının Transportu ve Metabolizması 6 2.1.7. Tiroid Hormonlarının Etki Mekanizması ve Fizyolojik Etkileri 7 2.1.7.1. Karbonhidrat Metabolizmasına Etkisi 7 2.1.7.2. Yağ Metabolizmasına Etkisi 7 2.1.7.3. Vitamin Metabolizmasına Etkisi 8 2.1.7.4. Bazal Metabolizma Üzerine Etkisi ve Vücut Ağırlığına Etkisi 8 2.1.7.5. Sempatik Sinir Sistemi ve Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkisi 8 2.1.7.6.Solunum Sistemine Etkisi 8 2.1.7.7.Gastrointestinal Kanala Etkisi 9 2.1.7.8. Sinir Sistemine Etkisi 9 2.1.7.9. Kas ve Kemik Sistemi Üzerine Etkisi 9 2.1.7.10. Hemapoetik Etkiler 9 2.1.7.11. Diğer Endokrin Bezlere Etkisi 9 2.1.7.12. Seksüel Fonksiyonlara Etkisi 9 2.1.7.13. Büyüme Gelişme Üzerine Etkileri 10 2.2. İyot 10 i
2.2.1. İyot Metabolizması 10 2.2.1.1. İyot Uptake i (Tutulumu) 10 2.2.1.2. İyodun Oksidasyonu ve Organifikasyonu 12 2.2.1.2.1. Tiroglobulin (Tg) 12 2.2.1.2.2. Tiroid Peroksidaz 12 2.2.1.3. İyodotironin Sentezi 13 2.3. Gebelik ve Tiroid 13 2.3.1. Gebelikte Tiroid Bezinde Meydana Gelen Değişiklikler 13 2.3.2. Gebelikte Tiroid Fonksiyonlarında Meydana Gelen Değişiklikler 13 2.3.3. Gebelikte Tiroid Hastalıkları 17 2.3.3.1. Gebelikte Hipertiroidizm 17 2.3.3.2. Gebelikte Hipotiroidizm 18 2.3.3.3. Gebelikte Ötiroid Otoimmün Hastalık 20 2.4. Gebelik ve İyot Eksikliği Sorunu 21 3. YÖNTEM 30 4. BULGULAR 33 5. TARTIŞMA 46 6. SONUÇLAR 50 7. ÖNERİLER 50 8. KAYNAKLAR 51 9. EK 1 59 ii
KISALTMALAR ASM BBS DSÖ IDD UNICEF ICCIDD Tg MİT DİT I - I 2 TSH TBG TBPA TRH TPO FT 3 FT 4 TT 3 TT 4 H 2 0 2 hcg KI KIO 3 UIC TGP : Aile Sağlığı Merkezi : Birinci basamak sağlık kuruluşları : Dünya Sağlık Örgütü/ World Health Organization (WHO) : İyot Eksikliği Hastalıkları (Iodine Deficiency Disorders) : Birleşmiş Milletler Çocuk Fonu / The United Nations Children s Fund : İyot Eksikliği Hastalıklarını Kontrol için Uluslararası Konsey : Tiroglobulin : Monoiyodotirozin : Diiyodotirozin : İyodür iyonu : Okside iyot : Tiroid Stimüle edici Hormon : Tiroid Bağlayıcı Globülin : Tiroid Bağlayıcı Prealbümin : Tirotropin Serbestleştirici Hormon : Tiroid Peroksidaz : Serbest Triiodotironin : Serbest Tiroksin : Total Triiodotironin : Total Tiroksin Hidrojen Peroksit : Human koryonik gonadotropin : Potasyum İyodür : Potasyum İyodat : Üriner iyot konsantrasyonu : Total guatr prevalansı iii
ÖZET Bu tez çalışmasında Ankara ilindeki Aile Sağlığı Merkezlerinde hizmet veren aile hekimliği uzmanları ve aile hekimi sertifikalı pratisyen hekimlerin, gebelerde tiroid hastalıkları ve iyot supplementasyonu konusunda bilgi, tutum ve davranışlarını değerlendirmek amaçlanmıştır. Ankara ilindeki birinci basamak sağlık kuruluşlarında hizmet veren, 102 aile hekimliği uzmanından 93 ü ve randomizasyon yöntemiyle seçilen 100 pratisyen hekim çalışmaya dâhil edilmiştir. Çalışmaya katılmayı kabul eden hekimlere, önceden hazırlanmış anket formundaki sorular yüz yüze görüşme yöntemi kullanılarak uygulamış, hekimlerin gebelerde tiroid hastalıkları ve iyot suplementasyonu konusundaki bilgi, tutum ve davranışları değerlendirilmiştir. Ülkemizde 2004 yılı itibariyle gerçekleştirilen Sağlıkta Dönüşüm Programı kapsamında gebelik öncesi ve sonrası bakım hizmetleri birinci basamak sağlık kuruluşlarında görev yapan aile hekimliği uzmanları ve aile hekimi sertifikalı pratisyen hekimlerce verilmektedir. Önlenebilir zekâ geriliğinin en önemli nedeni olan iyot eksikliği ve neden olduğu tiroid hastalıklarının uygun ve etkin yaklaşımlarla önlenmesinde Aile Sağlığı Merkezlerinde çalışan hekimlere büyük sorumluluk düşmektedir. Bu çalışmada, Aile Sağlığı Merkezlerinde hizmet veren hekimlerin, özellikle pratisyen hekimlerin, gebelikteki tiroid hastalıklarına yaklaşım ve iyot supplemenetasyonu konularında önemli bilgi eksikliği olduğu, gebelere yeterli iyot desteğinde bulunmadıkları saptanmıştır. Aile Sağlığı Merkezlerinde görev yapan hekimlerin, özellikle pratisyen hekimlerin, gebelere iyot desteği ve tiroid hastalığı tanısı olan gebe takibi konularındaki bilgi eksikliği hizmet içi ve uzmanlık sonrası eğitimler ile giderilmelidir. Ayrıca toplumun iyotlu tuz kullanımı konusunda aydınlatılmasına gereken özen gösterilmelidir. Anahtar kelimeler: gebelik, iyot, tuz, tiroid, hipotiroidi, guatr. iv
SUMMARY The aim of this thesis is to evaluate the knowledge, attitude and behaviour of family physicians and general practitioners having certificate on family practice, who works in primary health care services in Ankara, toward iodine supplementation and thyroid disease in pregnant women. 102 family physicians servers in primer health services in Ankara and randomly choosen 100 general practitioners were included to the study. Physicans who agreed to participate in the study were asked questions of a previously prepared in order to measure their konowledge, behaviour and attitudes toward iodine supplementation and thyroid disease in pregnancy.. According to the Health Transformation Programme held in 2004 in Turkey, prepregnancy and postnatal health care services are provided in primary health services by family physicians and general practitioners who have a family practice certificate. Doctors working in primary health care services have great responsibility to prevent the avoidable cause of mental retardation caused by iodine deficiency and thyroid diseases with appropriate and effective approaches. This study aims to lead family physicians and general practitioners to provide iodine support during pregnancy and follow up the pregnant who is diagnosed with thyroid diseases. As a result, family physicians and general practitioners having certificate on family practice who works in primary health services don t have enough information about providing iodine support during pregnancy and thyroid diseas in pregnancy. Family physicians have more information than general practitioners. Postgraduate training and in service training should be organized and lack of information eliminated. Key words: pregnancy, iodine, salt, hypothyroidism, goiter v
ANKARA İLİNDEKİ AİLE SAĞLIĞI MERKEZLERİNDE HİZMET VEREN KLİNİSYENLERİN GEBELİKTE TİROİD HASTALIKLARI VE İYOT SUPPLEMENTASYONU KONUSUNDAKİ BİLGİ, TUTUM VE DAVRANIŞLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ 1. GİRİŞ ve AMAÇ Gebelik öncesi ve gebelik sırasında görülen tiroid hastalıklarının tanınması ve erken tedavi edilmesi hem anne hem bebek için oldukça önemlidir (1). Tiroid hastalıkları, özellikle hipotiroidi, doğurganlık çağındaki kadınlar ve gebelerde fertilitede azalma, anemi, preeklampsi, ablasyo plasenta, artmış abortus insidansı, postpartum kanama gibi risklere neden olurken, bebekte geri dönüşümü mümkün olmayan psiko-nörolojik hastalıklara ve mental reterdasyonun en önemli nedeni kretenizme yol açmaktadır (2). Gebelikte hipotiroidinin en sık nedeni iyot eksikliğidir. Bugün dünyada 800 milyon-1 milyar kişi iyot eksikliği açısından risk altındadır (3). Ülkemizde 1994 yılında İyot yetersizliği hastalıklarının önlenmesi ve tuzun iyotlanması programı başlatılmış ve 9 Temmuz 1998 tarih ve 23397 sayılı Resmi Gazete yayımı ile sofra tuzlarının iyotlu üretilmesi zorunlu hale getirilmiştir (4). Global Scorecard 2010 verilerine göre, Türkiye de yürütülen çalışmalar sonucunda, iyotlu tuz kullanım sıklığının 2003 2008 yılları arasında %69, idrardaki medyan iyot düzeyinin ise 75 μg/l düzeyinde seyrettiği, öte yandan 100 μg/l nin altında idrar iyot düzeyine sahip popülâsyon oranının %61 olduğu açıklanmıştır. Bu durumda Türkiye de iyot alımının hâlen yeterli olmadığını göstermektedir (5). Yaşamın değişik dönemlerinde iyot ihtiyacının değişmesine bağlı olarak önerilen iyot alım miktarı değişiklik göstermektedir. Gebeliğin erken dönemlerinde tiroid hormon üretimi tamamen maternal orijinlidir. Gebelikte artmış maternal hormon ihtiyacını karşılayabilmek için bir takım metabolik değişiklikler olur ve iyot ihtiyacı artmaktadır (6,7). World Health Organization (WHO), The United Nations Children s Fund (UNICEF) ve International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD), gebelik ve laktasyon boyunca günde 250 µg, 2 yaşın altındaki çocuklarda ise günde 90 µg iyot alımını önermektedir (8). 1
İyot eksikliğine bağlı olarak gelişen tiroid hastalıkları iyot supplementasyonu ile önlenebilir. İntratiroidal tiroid havuzunun dolması ve dengenin sağlanması için iyot takviyesine gebelik öncesi başlanmalıdır (9). Prenatal dönemde supplementasyon amacıyla kullanılan vitaminlerin büyük çoğunluğu iyot içermediğinden, özellikle iyot içeren preperatların kullanılması sağlanmalıdır (10). Ülkemizde 2004 yılı itibariyle başlatılan Sağlıkta Dönüşüm Programı kapsamında hayata geçirilen aile hekimliği uygulaması ile anne adayına gebelik, doğum ve loğusalık dönemlerinde, gerek hastalıktan korunma ve bakım, gerek tedavi olma bağlamında gereksinim duyacağı tüm sağlık hizmetleri, birinci basamak sağlık kuruluşlarında görev yapan aile hekimleri tarafından sunulmaktadır. Ülkemizde yeterli sayıda aile hekimi uzmanı olmaması nedeniyle Sağlık Bakanlığı tarafından düzenlenen kısa süreli eğitim ve sertifika programları ile pratisyen hekimler, Aile Sağlığı Merkezlerinde aile hekimi olarak görevlendirilmişlerdir. Çalışmamızda, doğum öncesi ve doğum sonrası bakım hizmetlerini vermekle yükümlü Aile Sağlığı Merkezlerinde görev yapan hekimlerin gebelikte tiroid hastalıkları ve iyot supplementasyonu konusundaki bilgi, tutum ve davranışlarını değerlendirerek; bu konuda aile hekimliği uzmanları için uzmanlık sonrası eğitim, aile hekimi sertifikalı pratisyen hekimler için de hizmet içi eğitim ihtiyacını belirleyerek daha kaliteli ve nitelikli sağlık hizmet sunumu amaçlanmıştır. 2
2. GENEL BİLGİLER 2. 1. Tiroid Bezi ve Fonksiyonları 2.1.1. Tiroid Bezinin Embriyolojisi Tiroid bezinin embriyolojik gelişimi birinci ayda dil kökünden doğan tiro-glossal kanaldan kaynaklanır. Glandın kökeni Foramen Cecum olarak dil kökünde belirlidir. Buradan doğan kanal aşağı doğru yürüyerek tiroid glandını oluşturur (11). 2.1.2. Tiroid Bezinin Anatomisi Tiroid bezi anatomik olarak boynun önünde, at nalı şeklinde iki yan lobu ve bunları birleştiren bir istmusu bulunan bir iç salgı bezidir. Tiroid istmusunun üst kenarı krikoid kıkırdağının hemen altında, tiroid lobları ise tiroid kıkırdağının alt bölümüne yapışmıştır. Normal bireylerde tiroid bezinin ağırlığı 10-20 gramdır. Her lobun uzunluğu 2,5-4 cm, kalınlığı 1-1,5 cm ve genişliği 1,5-2 cm dir. Tiroid bezi kan damarlarından zengindir. Başlıca arterleri eksternal karotid arterden çıkan süperior tiroid ve tiroservikal turunkustan çıkan inferior tiroid arterlerdir. Venöz drenaj süperior, lateral ve inferior tiroid venler ile olur. Tiroide olan kan akım hızı ortalama 5 ml/gr/dak dır. Tiroid bezinin lenfatik drenaj da fazladır. Tiroidin innervasyonu servikal ganglionlardan çıkan sempatik ve vagustan çıkan parasempatik sinirlerle olur (11). 2.1.3. Tiroid Bezinin Histolojisi Histolojik olarak tiroid bezi, etrafı tek sıra epitel ile çevrili, lümeni hematoksilen-eozin ile boyanmada pembe görünen ve kolloid adı verilen protein yapısında madde ile dolu folliküllerden oluşur. Follikül çapı ortalama 200 mikrometredir. Epitel hücresinin şekli, bez aktif olduğuda kolumnar iken, bez inaktif olduğunda düzdür. Follikül hücreleri Tg (tiroglobulin) sentezlerler. Tg follikül hücresi yüzeyindeki mikrovillüsler aracılığıyla follikül boşluğuna verilir ve kolloid içinde depolanır (11). 2.1.4. Tiroid Bezinin Fizyolojisi Tiroid bezi folliküler hücrelerinden tiroksin ve triiyodotironin hormonları salgılanır. Ayrıca parafolliküler hücrelerden de kalsiyum metabolizmasında etkili olan kalsitonin salgılanmaktadır. 3
T ve T genel anlamda bazal metabolizmayı düzenleyen hormonlardır. Hücre içinde 3 4 bulunan nükleus reseptörlerine bağlanarak protein yapımını regüle ederler. Ayrıca mitokondrilerde oksidasyon olaylarını hızlandırırlar, hücre zarı yapısında yer alan enzimlerin aktivitesini kontrol etmek gibi diğer fonksiyonları da vardır. Bu bağlamda tiroid hormonları yaşam için mutlak gereklidirler (12). T ve T salınımı anterior hipofizden salgılanan tiroid 3 4 stimüle edici hormonun kontrolü altındadır. TSH; T ve T salınımını uyarırken, kandaki T ve 3 4 3 T artışı hipofizden TSH salınımını suprese eder (negatif feed-back). TSH nın salınımı ise 4 hipotalamustan salgılanan TRH nın (tirotropin salgılatıcı hormon) kontrolü altındadır. Tiroksin ve triiyodotironin salınımının artmasıyla metabolizma hızı % 60-100 oranında artabilir. Salgının ortadan kalkması ise metabolizma hızını normalin % 40 altına düşürür (13,14). Tiroid hormonlarının oluşumu eksojen iyot alımına bağımlıdır. İyot tiroid bezi follikül hücreleri tarafından aktif transport sistemi ile tutulduktan sonra okside olarak tiroglobulin içerisinde tirozin ile birleşir. Tirozine bir iyot bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT), iki iyot bağlanması ile diiyodotirozin (DIT) oluşur. İki DIT eşlendiğinde T 4, bir MIT ile bir DIT eşlendiğinde T 3 meydana gelir. Tiroid hormonları tiroglobuline (Tg) bağlı olarak follikül içindeki kolloidde depolanır. Bu depo vücudun 1-3 aylık ihtiyacını karşılamaya yeterlidir. T 3 ve T 4 tiroglobulinden ayrılarak serbest hormon şeklinde kana salgılanırlar. Salgılanan hormonlar plazma proteinlerine bağlanırlar. Bu proteinler; Tiroksin Bağlayan Globulin, Tiroksin Bağlayan Prealbümin ve albümindir. Hormonlara bağlanma eğilimi en yüksek olan TBG dir. T 4 ün TBG e bağlanması T 3 e göre daha kuvvetlidir. TBG varolan hormon miktarının 2/3 ünü bağlar, 1/4 ü tiroksin bağlayan prealbumine (TBPA), 1/10 kadarı da albumine bağlanır. Plazmadaki tiroid hormonlarının % 0,02 si serbest haldedir ve bunlar fizyolojik olarak aktif fraksiyonu oluşturur. Tiroid bezinden salgılanan hormonun % 90 ı T 4, % 10 u ise T 3 tür. Bununla birlikte tiroksinin önemli bir bölümü (% 75-85) kanda triiyodotironine çevrilir (T 4 ün T 3 e deiyodinasyonu). Bu çevrilme çok önemlidir çünkü T 3 plazmada 10-20 kat daha az miktarda bulunsa da T 4 ten dört kat daha aktiftir. T 3 ün yarılanma ömrü bir gün iken T 4 ün yedi gündür. Tiroid hormonları hedef hücreye pasif 4
diffüzyonla veya ATP bağımlı aktif transportla geçer. Daha sonra iç mitokondrial membrandaki veya hücre çekirdeğindeki tiroid hormon reseptörlerine bağlanarak etkilerini başlatırlar (13,14). Çekirdekteki tiroid 6 hormon reseptörü c-erb-a onkogeni ile homolog olan bir reseptör ailesine aittir. Tiroid hormonu reseptör etkileşmesi sonucunda hücre çekirdeğinde RNA polimerazın etkinliğinde artış gözlenir. DNA nın RNA ya kopyalanması sonucu protein sentezi, onu izleyen enzim ve hücre etkinliği artar. Mitokondriyal reseptörle etkileşme enerji metabolizmasının düzenlenmesini doğrudan, protein sentezini dolaylı yoldan etkilemektedir. Tiroid hormonları hücre zarındaki Na/K ATPaz ı doğrudan uyarır, Na+ ve K+ taşınmasını ve oksijen kullanımını artırır. Tiroid hormonunun metabolik süreçler içerisindeki birçok etkisi, RNA oluşumunun ve onu takip eden protein sentezinin artmasına neden olan çekirdek reseptörlerinin aktivasyonu ile meydana gelmektedir (13,14). 2.1.5. Tiroid Hormon Biyosentezi Tiroid hormonları; tiroksin (T 4 ), triiodotironin (T 3 ) ve revers T 3 (rt 3 ) olup, rt 3 metabolik olarak inaktif formdur. Bu hormonlar tiroglobulin (Tg) molekülü içinde sentez edilirler. Tiroid hormonları, biyolojik etkinlik için bir iz element olan iyot gereksinimleri yönünden özgündür. Dünyanın çoğu bölgesinde, iyot toprakta çok az bulunur ve dolayısı ile gıdalardaki düzeyi düşüktür. Bu kilit elementi yakalama, tutma ve bunu organik bileşikler içine yerleştirmeye uygun hale çevirme için karmaşık bir mekanizma evrime uğratılmıştır (15). Tiroide hormon sentezi için gerekli olan iyodun büyük kısmı yiyeceklerle ve su ile alınır. Hızlı bir şekilde gastrointestinal sistemden emilerek ekstrasellüler sıvıya geçer. Tiroid hormonlarının sentez ve sekresyonunun ilk aşamasında, tiroid hücreleri iyodu plazmadan aktif transportla alırlar. Bu olayda tiroid hücre membranında bulunan Na/I symporter denilen bir protein görev yapar. Tiroid bezine giren iyot, tiroid peroksidaz enzimi ile oksidasyona uğrar ve foliküler lümene salınır. Okside iyot, folikül hücresince sentezlenip foliküler lümene salınan, glukoprotein yapısında bir molekül olan Tg in üzerindeki tirozil rezidülerine baglanır. Tg deki tirozil grupları iyodinize edildikten sonra oluşan ve aktif olmayan Monoiyodotirozin (MIT) ve 5
Diiyodotirozin (DIT) molekülleri, Tg molekülü üzerinde, yine tiroid peroksidaz enzimi tarafından eşlenerek (coupling) aktif hormonlar olan T 3 ve T 4 sentezlenir (16). Hormonların salgılanmasından önce folliküler lümende depolanmış olan Tg endositoz yolu ile hücre içine alınır. Sonra lizozom ile birleştikten sonra proteazlar ile Tg hidrolize uğrar. Açığa çıkan T 3 ve T 4 dolaşıma salınır. Dolaşımdaki T 4 ün tamamı, T 3 ün %20 si bu şekilde sentezlenir. T 3 büyük oranda dolaşımda, karaciğer ve böbrek gibi dokularda deiyodinaz enzimleri ile T4 ten sentezlenir. Tiroid hormonlarının sentezi sırasında oluşan MIT ve DIT deki iyot, intratiroidal deiyodinazlar tarafından ayrılır ve daha sonra tekrar hormon sentezinde kullanılır (16). 2.1.6. Tiroid Hormonlarının Transportu ve Metabolizması: Sağlıklı bireylerde tiroid bezinden salgılanan T 4 miktarı 80ng/gün, T3 ise 6ng/gün dür. Ancak T4 ün periferik organlarda deiyodinasyonu, T 3 düzeyini %80 oranında arttırır (17). T 4 ün T 3 e dönüşümü deiyodinaz enzimleriyle, öncelikle karaciğer ve böbrekte gerçekleşir. Tiroid hormonları kana verildikten hemen sonra özel taşıyıcı proteinlere bağlanırlar. Bu bağlanma küçük fraksiyonlar halinde bulunan hormonun öncelikle böbrekten kaybını önler. Ayrıca bağlı hormon rezervi, yedek depo görevi yapar. Serbest hormonun kanda gereksinme oranında bulunması sağlanır. Tiroid hormonlarının bağlandığı proteinler karaciğerde yapılırlar. Bunlar; tiroksin bağlayıcı globülin (TBG), tiroksin bağlayıcı prealbümin (TBPA) ve serum albüminidir. TBG ;%75 T 4, %50 T 3 taşıyabilir. TBPA; T 4 e karşı afinitesi düşük proteindir, %20 oranında T4 taşır, T3 ü taşımaz. Serum albuminin tiroid hormonlarına karşı afinitesi oldukça düşüktür. Bağlı hormonun dolaşımdaki yarı ömrü T 4 için bir hafta, T 3 için 1-3 gün olarak belirlenmiştir. Albumin kandaki total T 4 ün sadece %10 unu taşır. Tiroid bezinin hormon sentezlemesi, depolaması ve salgılaması hipotalamus-hipofiz tiroid bezi ekseni içinde sıkı kontrol altındadır. Tetikleme olayı, tirotropin serbestleştirici hormon (TRH) sentezi ile başlar. Hipofiz sapının median eminans bölgesinde portal sisteme katılan TRH, hipofiz ön lobunda TRH reseptörlerini taşıyan hücreleri uyarır. Hipofiz hücrelerinin salgıladıkları TSH dolaşım yoluyla tiroid bezine ulaştığında endokrin bez aktive 6
olur, T 3 ve T 4 salgılanır. Bu noktadan itibaren hormonların (-) feed back etkisi başlar. Tiroid hormonları hipofiz bezini etkiler, TSH sentez ve salgısı baskılanır. TSH salgısının azalmasıyla birlikte, TRH nın da azaldığı görülür. Fetüste hipotalamus, hipofiz, tiroid ekseni gebeliğin 12-16 haftalık süreçleri içinde tamamlanır. Fötal tiroid fonksiyonları maternal fonksiyonlardan bağımsızdır. Fisher ve arkadaşları maternal TSH nın önemli oranda plasentayı geçebildiğini ve fetüste tiroid bezini geliştirdiğini saptamışlardır (18). 2.1.7. Tiroid Hormonlarının Etki Mekanizması ve Fizyolojik Etkileri Tiroid hormonları hücre zarından geçer ve çekirdekteki reseptörlere T 3 kuvvetli, T 4 daha zayıf olarak bağlanır. Daha sonra tiroid hormon-reseptör kompleksi DNA ya bağlanır ve spesifik genlerin ekspresyonunu arttırır. Sonuçta oluşan mrna çeşitli enzimlerin ortaya çıkmasına neden olur. T 3, T4 e göre plazma proteinlerine daha az bağlandığı ve reseptörlere afinitesi daha çok olduğu için etkisi daha çoktur. Tiroid hormonları metabolik olarak aktif dokuların oksijen tüketimini arttırır. İstisna olan dokular, erişkin beyni, testisler, uterus, lenf nodülleri, dalak ve adenohipofizdir. T 4, muhtemelen TSH sekresyonunu inhibe etmesinden ötürü, adenohipofizin oksijen tüketimini azaltır (19). 2.1.7.1. Karbonhidrat Metabolizmasına Etkisi Tiroid hormonları, karbonhidrat metabolizmasının her aşamasını sitümüle eder. Gastrointestinal kanaldan glikoz absorbsiyonunu arttırır. Glikoliz ve glikojenolizi arttırır. Glikozun hücreler tarafından kullanımını arttırır. İnsülin düzeyinin artışına yol açar (14,19). 2.1.7.2. Yağ Metabolizmasına Etkisi Tiroid hormonları, yağ dokusunu mobilize ederek kanda serbest yağ asitlerinin artışına neden olur. Aynı zamanda serbest yağ asitlerinin hücreler tarafından kullanılmasını sağlar. Karaciğerde LDL reseptör sayısını arttırarak kan kolesterol seviyesinin azalmasına neden olur. Kolesterol dışında kan fosfolipid ve trigliserid seviyesini azaltır. Ayrıca beta-lipoprotein degradasyonunu artırır. Buna karşılık tiroid salgısının azalması kolesterol, fosfolipid ve trigliserid konsantrasyonlarını artırır ve karaciğer yağlanmasına yol açar (14, 19, 20). 7
2.1.7.3. Vitamin Metabolizmasına Etkisi Tiroid hormonları birçok enzim miktarını ve aktivitesini arttırdığı için, hipertiroidide bu enzimlerde kofaktör olarak rol alan vitaminlerde eksiklik görülür. Hipotiroidizmde ise enzim miktarı ve aktivitesi azaldığından, vitamin ihtiyacı da azalır (19). 2.1.7.4. Bazal Metabolizma Üzerine Etkisi ve Vücut Ağırlığına Etkisi Tiroid hormonu beyin, retina, dalak, testis, akciğer, uterus, adenohipofiz dışında vücudun büyük kısmında metabolizma hızını arttırır. Tiroid hormonu iştah artışı yapmasına karşın vücut ağırlığında azalmaya neden olur. Tiroid hormonu azlığında iştah azlığına rağmen kilo artışı olur (14,19). 2.1.7.5. Sempatik Sinir Sistemi ve Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkisi Tiroid hormonları bazı dokuların (kalp ve iskelet kası, yağ dokusu, lenfositler vs.) katekolaminlere olan hassasiyetini ve etkilerini artırmaktadır. Bunu, bu dokulardaki katekolamin reseptörlerini artırarak gerçekleştirirler. Tiroid hormonlarının etkisiyle kalpteki beta reseptör sayısı artarak kalbin kontraktilite hızında ve kuvvetinde artışa yol açar. Tersine çok aşırı artan tiroid hormonları protein katabolizmasına bağlı olarak ve kalp hızının artması sonucu diastolik zamanın azalmasının etkisiyle kalp fonksiyonlarının bozulmasına yol açar. Tiroid hormonları sistolik basıncın yükselmesine, diastolik basıncın azalmasına neden olarak nabız basıncının artışına yol açar. Tiroid hormonlarının artışıyla doku metabolizmasının yükselmesi sonucu, oksijen tüketimi ve metabolik son ürünler artar. Bunun sonucunda dokulara giden kan akımı hızlanır ve artan vücut ısısını azaltmak için vazodilatasyon olur. Vazodilatasyonun etkisiyle intravasküler ortamdaki kan akımı artar. Özellikle derideki kan akım hızı, ısı kaybının sağlanması için artmaktadır (14). Tiroid hormonunun azaldığı durumlarda ise, katekolamin reseptörleri ve kalpteki beta reseptör sayısı azaldığından, kalbin kontraktilite hızı azalır, sistolik basınç azalırken diastolik basınç artar. Doku metabolizması azaldığından, oksijen tüketimi azalır, dokulara giden kan akımı yavaşlayarak vücut ısısı azalır (11,14). 2.1.7.6. Solunum Sistemine Etkisi Tiroid hormonu, metabolizma artışı sonucu oksijen tüketimini ve karbondioksit üretimini artırır. Bunların sonucunda solunum frekans ve derinliği artar (11,14). 8
2.1.7.7. Gastrointestinal Kanala Etkisi Tiroid hormonları iştah, sindirim sekresyonlarının ve motilitenin artışına neden olur. Diyare görülebilir. Ancak tiroid hormonlarının azalmaları halinde motilitede azalma ve dolayısıyla konstipasyon görülür (11,14). 2.1.7.8. Sinir Sistemine Etkisi Tiroid hormonları ileri derecede sinirlilik, anksiyete, aşırı endişe veya paronaya gibi psiko nörotik davranışlara sebep olurken, hipotiroidide ise aşırı uyku hali karakteristiktir ve depresyona meyil olabilir (14). 2.1.7.9. Kas ve Kemik Sistemi Üzerine Etkisi Tiroid hormonlarındaki aşırı artış protein katabolizmasında artışa neden olarak kas kuvvetsizliğine ve ince kas tremoruna neden olur (14). 2.1.7.10. Hemapoetik Etkiler Yüksek tiroid hormon düzeylerinde artmış oksijen ihtiyacını karşılamak amacı ile eritropoezde artış görülür. Ayrıca 2-3 difosfogliserat miktarı da artarak dokulara oksijen verilmesi kolaylaşır. Bunun tersi olarak, hipotiroidide eritropoezde azalma olur ve anemi görülebilir (20). 2.1.7.11. Diğer Endokrin Bezlere Etkisi Diğer endokrin bezlerin sekresyonunda artışa yol açar. Kortizol yapımı ve klirensi tiroid hormonlarının etkisi ile artar, fakat plazma kortizol düzeyleri değişmez. Ayrıca PTH (paratiroit hormon) etkisinde artma, prolaktin düzeyinde artma olabilir (14). 2.1.7.12. Seksüel Fonksiyonlara Etkisi Hipotiroidizm, her iki cinste de impotans, libido azalması, oligomenore, amenore, polimenore gibi bozukluklara yol açar. Fertilite azalmış ve düşük insidansı artmıştır. Prolaktin düzeylerindeki orta derecede artış galaktoreye yol açtığı gibi, libido azlığı ve infertiliteye katkıda bulunur (14). 9
2.1.7. 13. Büyüme Gelişme Üzerine Etkileri Tiroid hormonları postnatal dönemin ilk birkaç yılında beynin büyüme ve gelişmesini sağlar. Tiroid hormonlarının büyümeyi artıran etkisi protein sentezini artırmasına bağlıdır (14) 2.2. İyot İyot; siyah, solit ve aktif bir element olup, Gay Lussac tarafından 1812 yılında tanımlanmıştır. İoeides Yunancada mor renkli anlamına gelir. Yer kabuğunda oldukça nadir bulunan bir elementtir. Kaya, toprak, mineral, deniz suyu ve yer altı su kaynaklarında bulunmaktadır. En fazla koyu renkli yosunlarda bulunur. İyotun suda erirliği çok azdır ancak organik eriticilerde çözülür. Atom ağırlığı 126,9 olan iyot, Elementler Tablosunun VII grubundadır. 117 den 138 e kadar izotopu vardır. Stabil izotopu I 127 dir. En önemli inorganik iyot hidrojen iyodür olup renksizdir (21). 2.2.1. İyot Metabolizması 2.2.1.1. İyot Uptake i (Tutulumu) Günlük iyot gereksiniminin %90 ı gıdalardan, %10 u içme suyundan sağlanır. Gıdalardaki iyodun yaklaşık %50 si emilmektedir. Emilim, mide ve bağırsaklarda olur ve bir saatte tamamlanır. İyot, plazmada inorganik iyot halinde, 0,1-0,5 µ g / d l düzeyinde bulunur (22).Fakat dolaşımda uzun süre kalamazlar. Çünkü böbreklerin iyodür iyonları için plazma klerensi çok yüksektir (dakikada 35 mg). İlk birkaç gün içinde sindirilen iyodürün, beşte dördü normal olarak idrarla atılır, kalan beşte biri ise seçici olarak tiroid bezi hücreleri tarafından kandan alınarak tiroit hormonlarının sentezi için kullanılır (23). Vücutta sentezi için iyot gereksinimi olan tek hormon tiroid hormonudur. Tiroid hormonlarının oluşumda ilk aşama oral alınan iyotun serum proteinlerine, özellikle albümine bağlanarak iyodürler halinde ekstrasellüler sıvıdan tiroid bezi hücreleri ve foliküllere taşınmasıdır. Tiroid hücrelerinin bazal membranı, iyodürü hücre içine taşıyan özel bir yeteneğe sahiptir. Buna iyot tutulması denir (23). İyot tutulumu bir membran proteini olan sodyum iyot symporter (NIS veya SLC5A) tarafından gerçekleştirilir (24). NIS, tiroid foliküler hücrelerinin bazolateral membranında eksprese edilir. Ancak, tiroid bezi dışında tükürük bezi, süt veren meme bezi, gastrik mukoza, koroid pleksus, sitotrofoblastlar ve sinsityotrofoblastlar gibi diğer iyot konsantre eden 10
hücrelerde de bulunabilir (25, 26). İyot transportu aktif bir süreçtir ve sodyum gradyentinin varlığına bağlıdır. İki sodyum atomu tiroid foliküler hücrelerinin bazolateral membranından dışarı çıkarken bir iyot atomu hücre içine girer. NIS ın iyot afinitesi bromür veya klorür gibi iyonlardan daha yüksektir. NIS gen transkripsiyonu, tiroid stimulan hormon (TSH) tarafından arttırılır. TSH, sodyum iyot symporter proteinin yarı ömrünü uzatır ve proteini hücre zarına hedef gösterir. Normal tiroid fonksiyonu için bu iyot transport mekanizması gereklidir. Bu mekanizmanın yokluğunun, büyük miktarlarda inorganik iyot sağlanmadıkça, konjenital hipotiroidi ve guatr ile ilişkili olduğu yıllardır bilinmektedir (27). İyot transport mekanizması diyetle alınan iyot miktarındaki değişikliklere adaptasyonu mümkün kılacak şekilde düzenlidir. Düşük iyot düzeyleri NIS miktarını arttırır ve tutulumunu uyarırken, yüksek iyot düzeyleri NIS aktivitesini ve tutulumunu baskılar (28) NIS geninin hangi çeşit mutasyonlarının konjenital hipotiroidi ve iyot taşıma defekti ile ilişkili olduğu tam olarak netleşmemiştir (12). Ancak bazı çalışmalar göstermiştir ki neoplastik tiroid hücrelerine iyot tutulumunun azalmasına sebep olan insan tiroid adenom ve karsinomlarında NIS ekspresyonu azalır. Bu nedenle radyoizotopik görüntülemede soğuk nodül olarak görülür (29, 30). Pendrin, tiroid hücrelerinden salınan yüksek oranda hidrofobik bir membran glikoproteindir. PDS geni 7. kromozom uzun kolunda (7q31) bulunmaktadır. Ayrıca, iç kulağın endolenfatik sisteminde ve düşük seviyelerde diğer dokularda da bulunur (31). İç kulakta koklear aparatlara iyon ve sıvı transportu için gereklidir. PDS genindeki mutasyon iyodun defektif organizasyonu, guatr ve sensörinöral sağırlık ile karakterize Pendred Sendromu na neden olur. Ancak bütün olgularda guatr bulunmayabilir. Hastaların yaklaşık yarısında hipotiroidi saptanır (32). Pendrin proteininin Pendred Sendromlu hastalarda iyodun foliküler lümene apikal transferini uyardığı düşünülmektedir (33). PDS geninin inaktivasyonu farelerde tiroid fonksiyon bozukluğuna neden olmaz. Bu hayvanlarda apikal foliküler transport için pendrin proteininin hız sınırlayıcı rolü olmadığı savunulmaktadır (34). Yakın zamanda tanımlanmış ikinci bir iyodür taşıyıcısı, insan apikal iyodür taşıyıcısı olarak adlandırılır (35). Bu protein, kısa zincirli yağ asitlerinin taşıyıcısıdır fakat kısa zincirli yağ asidi ile apikal iyodür transportu arasındaki ilişki tam olarak açıklanamamıştır. Ayrıca ekstrasellüler sıvıdan iyot transportunun aktivasyonu için iyodotirozin dehalogenaz enzimleri (Dhal) ile intraselüler iyot üretilir. Dhal enziminin Dhal1 ve Dhal1b olmak üzere iki tane izoenzimi vardır. Dhal1 11
transkripsiyonu camp tarafından uyarılır. Monoiyodotironin (MİT) ve diiyodotironinin (DİT), NADPH bağımlı deiyodinizasyonunu sağlayan ve apikal hücre yüzeyinde konsantre edilen bir membran proteinini kodlar. Böylece serbest iyodür, apikal membrandan çıktıktan sonra tiroglobulin içine rekonjuge olur. Tiroid peroksidazı engelleyen propiltiyourasil, karbimazol ve metimazol gibi tiyoüre ilaçlar tiroid içinde iyot eksikliğine neden olurlar (36). 2.2.1.2. İyodun Oksidasyonu ve Organifikasyonu Apikal membrana gelen iyodür okside edilerek, organik iyot (iyodin) tiroglobulinlerdeki tirozin gruplarına bağlanır ve MİT-DİT ortaya çıkar. Bu aşamaların gerçekleşmesi için tiroid peroksidaz enzimi (TPO) ve hidrojen perokside (H 2 O 2 ) gereksinim vardır (37,38). Okside olan iyot, tiroglobulin (Tg) içinde organifikasyona uğrar. Organifikasyon, iyodun hormonal olarak inaktif iyodotirozinler olan monoiyodotironin ve diiyodotironin içine girmesidir. İyodotirozinler, tiroglobulin içinde tiroid peroksidazın da katalizlediği bir reaksiyon sonucunda eter bağları ile bağlanarak birleşirler (37,38). 2.2.1.2.1. Tiroglobulin (Tg) Tiroglobulin, T 3 ve T 4 ün öncülüdür. Molekül kütlesi 660 kda olan iri, iyotlanmış, glikozillenmiş bir proteindir. Tiroglobülinin ağırlığının %10 undan karbonhidrat sorumlu iken diyetteki miktara bağımlı olarak % 0,2-1 inden iyot sorumludur (15).Tirozinlerin iyodinizasyonu için substrat oluşturmasına rağmen tirozil içeriği çok yüksek değildir. %10 karbonhidrat içeren 134 tirozil ucu mevcuttur. Bunların da yalnızca %25-30 u iyotludur (39,40). TSH, 8. kromozomda bulunan insan tiroglobulin geninin transkripsiyonunu uyarır. Tiroglobulin, golgi organeline taşınırken glikolizasyona uğrar ve golgi organelinde ekzositoz ile bazal membranı geçerek folikül lümenine girer (41). 2.2.1.2.2. Tiroid Peroksidaz (TPO) TPO, hemoglikoprotein yapısında bir enzim olup, foliküler lümenin apikal membranına yerleşmiştir. TPO nun tam yapısı, ancak domuz hücrelerinde gösterilmiştir. 9000 d ağırlığında olan bu molekül 926 aminoasit içerir. Hidrojen peroksit (H 2 O 2 ) ile birlikte 12
inorganik iyodürün, organik iyodin haline gelmesi ve tiroglobuline bağlanmasında önemli rol oynar (23,37). 2.2.1.3. İyodotironin Sentezi İyodür iyonunun oksidasyonu ve organik bağlanması sonucu monoiyodotironin ve diiyodotironin oluşur. İyotlanmayan tirozil rezidüleri tiroglobulin içinde gösterilemediğinden T 4 ve T 3, iyotlu tirozin öncülleri tarafından oluşturulur. T 4 sentezi, iki diiyodotironin molekülünün tiroid peroksidazın katalizlediği bir reaksiyonla meydana gelir. İki diiyodinat halkası bir eter köprüsü ile bağlanır. Eş zamanlı olarak diiyodotironin kalıntı yerinde dehidroalanin oluşur ve fenolik hidroksi grubuna katkıda bulunur (42). Normal iyotlanma koşulları altında insan tiroglobulin molekülü içinde 3-4 adet T 4 molekülü bulunur. Ancak her beş insan tiroglobulin molekülünün biri T 3 rezidüsü içerir. Tedavi edilmeyen Graves Hastalığı olan hastaların tiroglobulininde T 4 rezidü içeriği yaklaşık olarak aynı kalır. Ancak T 3 rezidüleri yaklaşık olarak iki katına çıkar (43) 2.3. Gebelik ve Tiroid 2.3.1. Gebelikte Tiroid Bezinde Meydana Gelen Değişiklikler Gebelikte glandüler hiperplazi ve artmış vaskülarizasyon sonucunda tiroitte orta derece büyüme meydana gelir. Ultrasonla yapılan incelemelerde tiroidin ekojenitesinin değişmediği fakat boyutunun arttığı izlenmiştir (44). Gebelikte artmış glomerüler filtrasyon hızı ve TT 4 miktarında artış tiroide daha fazla iyot alımını gerektirir. Böylece gebelikte fizyolojik guatr olarak adlandırılan tiroid büyümesi meydana gelir ve bu, glomerüler filtrasyon hızının artması nedeniyle artmış olan iyodun renal kaybını kompanze etmek içindir (45) 2.3.2. Gebelikte Tiroid Fonksiyonlarında Meydana Gelen Değişiklikler Gebelikte tiroid aktivitesinde önemli değişiklikler meydana gelir. Ancak bu hormonların %99 undan fazlası proteine bağlı olup inaktiftir. Bu proteinler; tiroid bağlayıcı globülin (TBG), tiroksin bağlayan prealbümin (TBPA) ve albumindir. 13
TBG, serumda çok düşük miktarda bulunmasına rağmen tiroid hormonları için yüksek afiniteye sahiptir ve T 4 ün %68 nin, T 3 ün %80 nin taşınmasından sorumludur. Gebelik boyunca bu üç bağlayıcı proteinin T 4 ve T 3 e karşı afiniteleri, albumin ve tiroksin bağlayan prealbümin serum konsantrasyonları değişmezken, TBG nin serum konsantrasyonu 2-3 kat artar (46). TGB, konsepsiyondan birkaç hafta sonra artmaya başlar ve midtrimesterde platoya ulaşır. Bu artışın nedeni TBG nin hepatik sentezinin artışı ve östrojenin indüklediği TBG nin glikozilasyonudur (47). Gebelikte TT 4 ve TT 3 ün plazma konsantrasyonları da artar. TT 4 ve TT 3 konsantrasyonları erken gebelikte keskin bir artış gösterir ve ikinci trimesterin başlarında plato çizer ve gebelik öncesi değerlerden %30 100 daha fazladır. Bu artış öncelikle artmış plazma TBG konsantrasyonuna bağlıdır(48).diğer bir neden ise plasentadan tip III de-iyodinazın üretimidir. T 4 ün daha aktif olan T 3 e dönüşümünü ve her iki hormonu da inaktif bileşiklere dönüştürerek deaktivasyonu kontrol eden 3 tane de-iyodinaz enzimi vardır. Bu enzimler tiroid hormonlarının lokal regülâsyonunda önemlidir. De-iyodinaz III plasentada oluşur ve konsantrasyonu gebelik ilerledikçe artar. De-iyodinaz III T 4 ü reverse T 3 e ve T 3 ü diiyodotirozine (T 2 ) dönüştürerek inaktive eder. Bu işlem sırasında moleküllerden uzaklaştırılan iyot daha sonra fetüsa transport edilir. Bu enzim fetal hayat boyunca oldukça yüksek aktiviteye sahiptir (49). TT 4 en erken gebeliğin ikinci ayından başlayarak artar ve doğum sonrasına kadar plato yaparak T 4 ün T 3 e dönüşümü kısıtlanmakta ve hormonlar inaktive edilmekte olup, bu şekilde dokular gebelikte hipermetabolik etkilerden korunmaktadır (49). Gebelikte, st 4 ve st 3 konsantrasyonlarındaki değişimler tartışmalıdır. Bazı araştırmacılar serbest tiroid hormonlarda düşüş bildirirken (50), bazı araştırmacılarda da değişim olmadığını veya hafif bir artış olduğunu bildirmişlerdir. Bu çelişkilerin ölçüm farklılığından kaynaklanabileceği öne sürülmüştür (51). 14
Tablo 1. Tiroid Hormonunun Gebelik Fizyolojisine Etkisi Fizyolojik Değişiklikler Renal İyot klirensi artar. Plazma iyodu azalır. İlk trimesterde HCG artar. Serum TBG düzeyi artar. Plasenta tarafında T3 ve T4 ün iç Halkasının deiyodinasyonu artar. Plazma volümü artar O 2 tüketiminin artar. Sonuç 24 saatlik RAUI artar İyot eksikliği olanlarda T4 azalır, TSH artar, guatr oluşur. FT 3, FT 4 artar, bazal TSH azalır. Total T3, Total T4 artar T3ve T4 ün hem yıkımı hem de yapımı artar. T 4 ve T 3 havuzunun büyüklüğü artar. Bazal metabolizma hızı %20 artar. Şekil 1. Gebelikte, gebelik haftasına göre TSH ve Hcg değişimleri 15
Şekil 2. Gebelikte, gebelik haftasına göre T3 uptake değişimi Tablo 2. Bazı araştırmalara göre, gebelikte annenin TSH düzeyi laboratuar referans aralıklarının dagılımı. TRİMESTER Referanslar 1. Trimester 2.Trimester 3.Trimester Haddow ve ark. 0,94 (0,08-2,73) 1,29 (0,39-2,70) ---- Stricker ve ark. 1,04 (0,09-2,83) 1,02 (0,20-0,79) 1,14 (0,31-2,90) Panesar ve ark. 0,80 (0,03-2,30) 1,10 (0,03-3,10) 1,30 (0,13-3,50) Soldin ve ark. 0,98 (0,24-2,99) 1,09 (0,46-2,95) 1,20 (0,43-2,78) Bocos ve ark. 0,92 (0,03-2,65) 1,12 (0,12-2,64) 1,29 (0,23-3,56) Marwaha ve ark. 2,10 (0,60-5,00) 2,40 (0,43-5,78) 2,10 (0,74-5,70) TSH: mlu/l 16
2.3.3. Gebelikte Tiroid Hastalıkları 2.3.3.1. Gebelikte Hipertiroidizm Gebelikte, tirotoksikoza veya hipertiroidizme 2000:1 oranında rastlanmaktadır (53). Tiromegali, taşikardi, egzoftalmi, uykuda nabız hızında anormal artış, iştah artışına rağmen kilo alamama, uykusuzluk hipertiroidizmin önde gelen belirtileri arasındadır. Gebelikteki tirotoksikozun en sık nedeni otoimmun bir hastalık olan Graves Hastalığıdır (54). Otoantikorlar, tirotropinin tiroid fonksiyonlarını stimüle etme yeteneğini taklit ederler ve hem tiroidin hiperfonksiyonundan hem de Graves Hastalığındaki tiroid bezinin büyümesinden sorumludurlar (55). Tedavi edilmeyen veya yetersiz tedavi alan hipertiroidi olgularında abortus, preeklampsi, erken doğum, fetal gelişme geriliği ve ölü doğum gibi komplikasyonların sıklığının arttığı bildirilmiştir (56). Ayrıca uygun tedavi edilmeyen ağır olgularda, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem gibi yaşamı tehdit eden durumlara yol açabilen tiroid fırtınası denilen ataklar gelişebilir (57). Tedavi: Gebelikte tirotoksikoz genelde medikal olarak tedavi edilmektedir. Hipertiroidizm tioamid içeren ilaçlarla kontrol altına alınabilir (58). Bazı klinisyenler, T 4 ün T 3 e dönüşümünü kısmen inhibe ettiği ve plasentayı metimazole kıyasla daha yavaş geçerek metimazole atfedilen aplasia cutis ile de ilişkilendirilmediği için propiltiourasili tercih ederler (59). Tioamid kullanan hastaların %10'unda geçici lökopeni ortaya çıkar. Bu durum tedavinin sonlandırılmasını gerektirmezken, hastaların %0,2 sinde aniden gelişen agranülositoz ilacın kesilmesini gerektirebilir. Bu durum, doza bağımlı değildir ve akut başlangıcından dolayı seri lökosit sayımlarının tedavide bir yararı yoktur. Hastalar ateş veya boğaz ağrısı gelişmesi durumunda ilacı hemen kesmeleri ve tam kan sayımı için başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidirler (60). Her ne kadar tioamidin fetotoksisite potansiyeli bulunsa da neonatal tiroid anormalliklerinin tamamını tioamide bağlamak güçtür. Çünkü tirotropin blokan antikorlar da plasentayı geçip fetal tiroid dokusu ile birleşerek neonatal dönemde sorunlara yol açabilirler. 17
Propiltiourasil dozu ampiriktir ve gebe olmayan kadınlarda Amerikan Tiroid Birliği nce önerilen başlangıç dozu propiltiourasil için 100 ile 600 mg arası, metimazol için 10 ile 40 mg arasındadır (60). Gebe kadınlarda, American College of Obstetricians and Gynecologists'in önerisi ise propiltiourasil için günlük başlangıç dozunun 300 ile 450 mg arasında olmasıdır (61). Tedaviye yanıt vermeyen veya medikal tedavinin zararlı olduğu kanıtlanan durumlarda tiroidektomi de uygun bir seçenek olabilmektedir (62). 2.3.3.2. Gebelikte Hipotiroidizm Hipotiroidizmin gebelikte iki klinik tabloyla ortaya çıkar. Birinci tablo aşikâr hipotiroididir. Aşikâr hipotiroidide serum tiroid hormonları düşük, TSH belirgin yüksektir. İkinci tablo ise normal serum tiroid hormon düzeyleri ve hafif artmış TSH düzeyleri ile seyreden subklinik hipotiroididir. Subklinik hipotiroidili hastalarda, hipotiroidi bulguları çok azdır ve TSH genellikle 20 mu/l nin üzerine çıkmaz (63). Gebelerde görülen aşikâr hipotiroidi sıklığı yaklaşık % 0,2-% 3,5 arasında değişmektedir, subklinik hipotiroidi sıklığı ise yaklaşık %2-3 dür (64). Hipotiroidinin en sık karşılaşılan semptomları; kilo alımında artma, kabızlık, soğuk intoleransı, kas krampları, saç dökülmesi, ses kalınlaşması, gode bırakmayan periferal ödem, bradikardi cilt kuruluğu, derin tendon reflekslerinin gevşeme fazında uzama, carpal tünel sendromudur (65). Gebelikte görülen hipotiroidin en sık nedeni iyot eksikliğidir. İyot alımının yeterli olduğu bölgelerde ise hipotiroidinin en sık nedeni otoimmün tiroidittir. TSH değeri yüksek tespit edilen gebelerin %50 sinde tiroid otoantikorları pozitif saptanmıştır. Anti-peroksidaz (TPOAk) ve anti-tiroglobulin (TG-Ak) antikorlarının saptanması Hashimoto tiroiditi tanısı koydurur (66). Tedavi edilmeyen veya yetersiz tedavi olan hipotiroidi olgularında preeklampsi, plasenta dekolmanı, postpartum kanama, düşük doğum ağırlığı ve ölü doğum gibi gebelik komplikasyonlarının sıklığı artmaktadır. Tablo 3 (65, 67,68). 18
Tablo 3. Subklinik ve Aşikâr Hipotiroidili Gebelerde Komplikasyonların Dağılımı Komplikasyon Subklinik Aşikâr hipotiroidi hipotiroidi Spontan abortus Hipertansiyon/Preeklampsi Abruptio plasenta Ölü doğum Anemi Postpartum hemoraji Erken doğum %10-70 %60 %0-17 %0-44 %0 %0-19 %0-3 %0-12 %0-2 %0-31 %0-17 %0-19 %0-9 %20-31 Yapılan araştırmalar, hipotiroidinin sinsi prezentasyonu ve fetüstaki önemli etkilerine karşın gebelikte taranması konusunda hekimlerin görüş birliği içinde olmadığını göstermiştir(69). Bazı araştırmacılara göre; mevcut tiroid veya diyabet hastalığı olanlar, ailesinde tiroid hastalığı olanlar, radyoaktif iyot ve radyoterapi tedavisi görenler ile uzun süreli lityum tedavisi görmüş bireylerde hipotiroidi taraması yapılmalıdır. Amerika Endokrinologlar Birliği tarama yapılmasını önerirken, jinekologlar taramanın doğan çocuklarda zekâ geriliğini önlediğini gösteren çalışma olmaması nedeniyle şu an için tarama önermemekte, tiroid hastalığı öyküsü veya tiroid hastalıklarını düşündüren yakınmaların olması durumunda tarama yapılmalıdır görüşünü desteklemektedirler (70). Haddow ve arkadaşlarının yaptıkları, 25.216 gebe kadının TSH düzeyini ölçtükleri bir çalışmada 62 gebenin 17. gebelik haftasında TSH düzeyi yüksek bulunmuş, bu gebelerin 48 i tiroid replasman tedavisi almamış ve tüm bebekler miadında ve tiroid fonksiyon testleri normal olarak doğmuştur. Annesi tedavi edilmeyen çocuklara 8-9 yaşlarında iken nöropsikolojik test uygulanmış, tedavi alan çocuklara göre IQ skorları 7 puan daha düşük tespit edilmiştir (1). Tedavi: Gebeliğin hangi döneminde hipotiroidi tanısı konulursa konulsun, L-tiroksin tedavisi hemen başlatılmalıdır. En ideal yaklaşım, hastanın tedavisine gebelikten önce başlanması ve ötiroid hale geldikten sonra gebe kalmasına izin verilmesidir. 19
Yeni tanı konulan gerek aşikâr hipotiroidide gerek subklinik hipotiroidide L-tiroksin replasman tedavisine tam doz başlanmalıdır. Günde ortalama 150 μg (2 μg/kg) L-tiroksin ile tedaviye başlanması önerilmektedir. TSH 10 μu/ml nin altında ise günde 100 μg L-tiroksin ile tedaviye başlanmalıdır. Günlük doz sabah kahvaltıdan 1 saat önce ve bir defada alınmalıdır. Eğer bu hedeflere 3-4 hafta sonra ulaşılmadıysa L-tiroksin dozu artırılmalıdır. L-tiroksin dozu hastanın bazal TSH düzeyine göre ayarlanır. Bundan sonraki her 3-4 haftada bir serum TSH ve st4 düzeyi ölçülmeli, gerekirse L-tiroksin dozu titre edilmelidir. Tablo 4 (71). Tablo 4. Hipotiroidi Tanısı Olan Gebelerde Tiroksin Tedavisi Başlangıç L-Tiroksin dozu TSH >10 μu/ml: TSH <10 μu/ml: Doz Ayarlama TSH >10 μu/ml: TSH <10 μu/ml: TSH >20 μu/ml: 150 μg/gün (2 μg/kg-gün) 100 μg/gün 50 μg/gün ilave 75 μg/gün ilave 100 μg/gün ilave Gebelik süresince FT 4 normal olmalı ve serum TSH düzeyi 0,5-2,5 μu/ml arasında tutulmalıdır. TSH takipleri 3 4 hafta ara ile yapılmalı, eğer doz ayarlaması yapıldı ise 4-6 hafta sonra TSH kontrol edilmelidir (71). Hasta hamile kaldığı sırada hipotiroidi nedeni ile L-tiroksin tedavisi görüyorsa ve serum TSH ideal düzeyde ise hasta ilacını almaya devam etmelidir. Gebelikte meydana gelen TBG artışı, renal iyot klirensinin artması, hcg nin tirotrofik etkisi, T4 ün plasental deiyodinasyonu, T4 ün trans plasental geçişi gibi nedenlerden dolayı L-Tiroksin ihtiyacı artacağından, hastanın L-Tiroksin dozu %30 artırılmalı, 4-6 hafta sonra TSH düzeyi kontrol edilmeli ve TSH düzeyinin 0,5-2,5 μu/ml arasında tutulması hedeflenmelidir. Gebelik sonrası L-Tiroksin ihtiyacı azalacağından, doğum sonrası 6. haftada hastanın tiroid fonksiyon testlerine bakılarak ilaç dozu tekrar ayarlanmalıdır (72). 2.3.3.3. Gebelikte Ötiroid Otoimmün Hastalık Ötiroid otoimmün tiroid hastalığı olan gebelerde abortus sıklığının daha yüksek olduğu iddia edilmektedir. Tiroid otoantikoru pozitif olan kadınlarda düşük oranı %17 iken negatif olanlarda %8,4 olarak bulunmuştur (73). Tiroid otoantikoru pozitif olan ötiroid gebelerde 20
abortus riski 2,2-3,4 kat daha fazla bulunmuştur. Tiroid antikorunun varlığı ile abortus arasında pozitif bir ilişki olmasına rağmen, şimdilik her gebede tiroid antikorlarının tayini önerilmemektedir. Tiroid otoantikorları pozitif, bunun yanında serum TSH düzeyi normal olan ötiroid gebelerde, L-tiroksin tedavisinin yapılması konusuda şu an için kesinlik kazanmamıştır (74). 2.4. Gebelik ve İyot Eksikliği Hastalıkları İyot eksikliği ve neden olduğu hastalıklar dünyada ve ülkemizde halen önemli bir halk sağlığı sorunudur. Dünyada 1-1,5 milyar insan iyot eksikliği riski altındadır. 500 milyon insan ise, aşikâr iyot eksikliği olan bölgelerde yaşamaktadır (75). Yaklaşık 118 ülkede iyot yetersizliği sorunu vardır ve bu sorun hemen her yaş grubunu kapsar. World Health Organization (WHO), United Nations Children s Fund (UNICEF) ve İnternational Council for the Control of İodine Deficiency Disorders (ICCIDD), gebelikte 250 µg/gün, laktasyonda 250 µg/gün, çocuklarda 90 µg/gün ve yetişkinlerde 150 µg/gün iyot alımını önermektedir (7,8) İyot eksikliğinin anne, fetus, çocuk ve erişkinler üzerinde neden olduğu hastalıklar Tablo 5 de özetlenmiştir. 21
Tablo 5. İyot Eksikliğinin Farklı Yaş Gruplarında Oluşturduğu Hastalıklar Anne Üzerine Etkileri Yetersiz Fertilizasyon Preeklampsi Postpartum Hemoraji Maternal Anemi Fetüs Üzerine Etkileri Erken-geç Düşükler Ölü Doğum Düşük Doğum Ağırlığı Konjenital Malformasyon Mikrosefali Perinatal Mortalite Artısı Kretenizm Fetal Guatr Tiroidin Nükleer Radyasyona Karsı Duyarlılığında Artma Yenidoğan Üzerine Etkileri Neonatal Guatr Neonatal Hipotiroidizm Konjenital Hipotiroidi Taramasında Geri Çağırma Oranında Artma Süt Çocukluğu, Çocukluk ve Adölesan Üzerine Etkileri Guatr Hipotiroidi İnfant Mortalitesinde Artış Fagosit Fonksiyonlarında ve Geç Hücresel İmmün Yanıtta Yetersizlik Fizik Gelişim Yetersizliği, Adölesan Gecikmesi Mental Fonksiyon Yetersizliği, Okul Başarısızlığı Elektroansefalografi Bozukluğu (6 kat fazla ) Tiroidin Nükleer Radyasyona Karsı Duyarlılığında Artma Erişkinde Guatr, Nodül Oluşumu Hipotiroidizm Mental Fonksiyon Bozukluğu Fiziksel Performansta Yetersizlik İyot Yüklenmesi ile Oluşabilecek Hipertiroidizm ve Otoimmün Tiroidit Riskinde Artma Folliküler ve Anaplastik Tiroid Karsinomda 10 kat Artma Tiroidin Nükleer Radyasyona Karsı Duyarlılığında Artma İyot eksikliğinin en ciddi komplikasyonu endemik kretenizm olmasına karşın, en sık rastlanan hastalık endemik guatrdır. Herhangi bir yerleşim yerinde guatr insidansı okul çağı 22
çocuk nüfusunun (5 12 yaş) %5 ini geçtiğinde guatr endemisinden bahsedilir. Günlük iyot alımı 100 μg'ın altına inince TSH artışı ile tiroitte otoregulasyon olur ve bezin iyodu yakalaması artar. Ancak iyot alımı 50μg/gün altına inerse bu regülasyon yetersiz kalır. TSH artışı ile bez büyür ve guatr gelişir. Bu hastalıkların oluşumunda iyot eksikliğinden başka guatrojenik faktörler de rol oynar. Bunlardan en önemlileri sebzelerde bulunan tiyoglikozidler olup, sindirildiklerinde tiyosiyanat ve izotiyosiyanata dönüşürler. Diğer bir guatrojen siyanoglikoziddir. İyodun fazla alınması da proteolizi ve tiroit hormonlarının salınmasını bloke ederek guatr oluşumuna neden olur. Ayrıca suların bakteriyel ve kimyasal kirliliği de guatr oluşumunda rol oynar (14). İyodun %90 ı idrarla atılır. İdrarda iyot miktarının tayin edilmesi, alınan iyot miktarının yeterliliğinin belirlenmesinde en sık kullanılan metottur. Erişkinlerde idrarda iyot atılımı en az 100 μg/gün olmalıdır. Buna göre iyot eksikliği görülen bölgeler şu şekilde sınıflandırılabilir: Hafif derecede iyot eksikliği görülen bölgeler: Bu bölgelerde idrardaki ortalama iyot atılımı 50 99μg / L dir. Bu durum normal fiziksel ve zihinsel gelişim için yeterlidir. Ancak bu bölgede yaşayan bireylerin %10-20 sinde TSH normal olmasına karşın guatr oluşabilir. Orta derecede iyot eksikliği görülen bölgeler: Bu bölgelerde idrardaki ortalama iyot atılımı 25 50μg/L arasındadır ve hastaların %20-50 sinde guatr mevcuttur. TSH hastaların %10-20 sinde yüksektir. Hipotiroidizm mevcuttur. Şiddetli derece iyot eksikliği görülen bölgeler: Bu bölgelerde idrarda ortalama iyot atılımı 20 μg/l nin altındadır ve hastaların %40-90 nında guatr görülür. Hipotiroidizm ise sıktır ve TSH hastaların %30-50 sinde yüksektir. Kretenizm %5 15 oranında görülmektedir (76). Dünya genelinde iyot eksikliği ve endemik guatr insidansına yönelik en son veriler WHO tarafından 192 üye ülkedeki çalışmalara dayanılarak 2004 yılında rapor halinde yayınlanmıştır (http://www3.who.int/whosis/micronitruent ). Yapılan bu çalışmalar ulusal veya yerel guatr taramalarına ve okul çağı çocuklarında idrarda iyot atılımına ve USG ile toplam guatr insidansının saptanmasına yöneliktir (77). 23