ENDOKRİN HİPERTANSİYON PROF.DR.REFİK TANAKOL ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA
ENDOKRİN HİPERTANSİYONLAR Endokrin/sekonder hipertansiyon düşünülmesi gereken durumlar: Ailede hipertansiyon anamnezi (-) Ailede çok erken başlayabilen hipertansiyon Ani başlangıçlı HT HT 20 yaşından önce, 60 yaşından sonra Akselere veya malign hipertansiyon Böbrek fonksiyonlarında bozulma Standart antihipertansiflere cevapsızlık Hipopotasemi Kriz şeklinde hipertansiyon atakları
ENDOKRİN HİPERTANSİYONLAR Feokromositoma Akromegali Renovasküler hipertansiyon Adrenal kortikal hormonlarla ilgili - Cushing sendromu - Primer hiperaldosteronizm (Conn) - DOC üreten tümörler
ENDOKRİN HİPERTANSİYONLAR Konjenital adrenal hiperplazi - 11 hidroksilaz eksikliği - 17 hidroksilaz eksikliği - 11 ß-hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliği Ekzojen mineralokortikoid fazlalığı (likorice, karbeneksolon) Östrojenlere bağlı hipertansiyon Diabetes Mellitus Obezite, metabolik sendrom
ENDOKRİN HİPERTANSİYONLAR Hiperparatiroidi Hipertiroidi Hipotiroidi Renin salgılayan tümörler Liddle sendromu
FEOKROMOSİTOMA Katekolamin salgılayan adrenomedüller tümörlere feokromositoma denir. Hipertansiyonda %0.1 Ekstraadrenal feo= Paraganglioma Nöroblastoma Ganglionöroblastoma Ganglionöroma
FEOKROMOSİTOMA Kromafin hücrelerden çıkan tümörlere feokromositoma adı verilir. Yetişkinlerde feokromositomaların %15 i, çocuklarda %30 u ekstra-adrenal yerleşimlidir. Sürrenal dışından çıkan ve fonksiyone eden tümörlere sürrenal dışı feokromositoma, fonksiyone etmeyen ekstra adrenal tümörlere paraganglioma denilmektedir. Sürrenal dışı olan feokromositomaların %85 i diyafragmanın altında ve bunların çoğu da superior paraaortik bölgededir. İkinci en sık bulunma yerleri inferior paraaortik bölge ve Zuckerkandl organıdır. Sürrenal dışı tümörlerin %10 u mesane, %10 u torasik yerleşimlidir. Baş, boyun veya pelviste de bulunabilirler. Sürrenal dışı tümörlerin malign olma ihtimali daha yüksektir (%29-40).
Halbuki sürrenal kökenli feokromositomaların ancak %2-11 i habaset gösterir. Feokromositomanın gerçek prevalansı bilinmemektedir. Erişkinlerde yaklaşık 100 000 de 1-2 sıklığındadır. Daha yeni çalışmalarda insidensi %1.9 gibi yüksek oranlarda bildirilmiştir. Kadın ve erkeklerdeki sıklığı eşittir. Otopsi serilerinde 2301 de 1 olarak rapor edilmiştir. Vakaların %10 u BT veya MRİ görüntülemesi sırasında tesadüfen saptanmaktadır. Feokromositomanın en sık görüldüğü ortalama yaş 48 dir.
PATOFİZYOLOJİ Feokromositomada hipertansiyon, dolaşımdaki katekolaminlerin kardiyovasküler sistemdeki adrenerjik reseptörleri uyarmasıyla ortaya çıkmaktadır. Santral sinir sistemi, feokromositomalı hastalarda kan basıncının regülasyonunda rol almaktadır. Bu sebepten kandaki katekolaminler ile tansiyon derecesi arasında her zaman paralellik olmamaktadır. Kanda katekolaminlerin artmasıyla sempatik sinirlerdeki adrenerjik aktivite artış göstermekte ve presinaptik 2 reseptörlerde desensitizasyon meydana gelmektedir.
Bu reseptörler spesifik olarak nöronal norepinefrin boşalımını inhibe ederler. Fakat desansitizasyon olunca sempatik nöronal boşalımlarda bir artış meydana gelmektedir. Dolaşımda artan katekolaminler de tansiyonun devamına yol açmaktadırlar. Santral sinir sistemi aktivitesinin artışı ve sempatik sinir uçlarında norepinefrin birikmesi sonucunda direkt veya refleks bir uyarıyla aniden aşırı miktarda katekolamin salınabilmektedir.
FEOKROMOSİTOMA
FEOKROMOSİTOMA Malign feokromositoma %10 Ekstra adrenal feokromositoma Zuckerkandl organında %1 intratorasik, mesane, intrakardiak
FAMİLYAL FEOKROMOSİTOMA MEN IIa MEN IIb Von Recklinghausen hast (nörofibromatozis tip 1) Von Hippel-Lindau hastalığı Süksinat Dehidrogenaz B, C, D
Feokromositoma 20 yaşından gençlerde pek görülmez. Feokromositoma belli bazı ailevi hastalıklarla birliktelik gösterir. Bu durumlarda otozomal dominan geçiş söz konusu olduğundan aile bireyleri arasında dominan alleli taşıyanların %90 ında hastalık ortaya çıkacaktır. Sporadik feokromositomaların %10 u; ailevi feokromositomaların %45 i bilateraldir. Multipl endokrin neoplazi (MEN) tip 2A (Sipple sendromu) tiroidin medüller karsinomu, feokromositoma ve paratiroid hiperplazisi veya adenomu ile birliktedir. Ailelerin %95 inden fazlasında 10. kromozom üzerindeki ekzon 10 ve 11 de RET protoonkogen mutasyonu bulunmuştur.
MEN tip 2B ise medüller tiroid karsinomu, feokromositoma, nadiren hiperparatiroidi, fakat sık olarak mukozal ve intestinal nöromalar, Marfanoid görünüm, kornea sinirlerinde kalınlaşma, iskelet defektleri ile karakterizedir. Gecikmiş püberte de olabilir. Bir başka ailevi sendrom olan von Hippel Lindau hastalığında retinal angiomalar, santral sinir sistemi hemangioblastomaları, renal ve pankreatik kistler, epididimal kistadenom, %20 vakada feokromositoma bulunur.
Nörofibromatosis tip 1 hastalarının %1-5 inde feokromositoma gelişir. Fakat hipertansiyonu olan nörofibromatozis vakalarının üçte birinde feokromositoma vardır. Tüm feokromositomaların %5 inde nörofibromatosis saptanmaktadır. Bu vakalarda feokromositoma çıkış yaşı 40-45 dir.
FEOKROMOSİTOMA KLİNİĞİ Hipertansiyon krizleri: (%60 krizlerden sonra da devamlı, %40 krizler arasında tansiyon normal) Baş ağrısı Terleme Palpitasyon Karın ve göğüs ağrısı, bulantı, kusma Palor veya flushing Ortostatik hipotansiyon Supraventiküler aritmi, ekstrasistoller Çeşitli ilaçlar, ameliyatlar, doğum esnasında HT
FEOKROMOSİTOMA KLİNİĞİ Angina pektoris, EKG değişiklikleri Kardiyomyopati, nonkardiyojenik pülmoner ödem Hiperglisemi Hematokrit artışı Zayıflama, hipermetabolik durum Feokromositomadan ektopik salgılanan moleküller: endojen opioidler, nöropeptid Y, kromogranin A, ACTH
KLİNİK BULGULAR Feokromositomanın en önemli bulgusu hipertansiyondur. Hipertansiyonun devamlı veya paroksismal olması hemen hemen eşit sıklıktadır. Başlangıç semptomları 3 şekilde olabilir: 1) Tedaviye dirençli ve devamlı yüksek kan basıncı 2) Malign hipertansiyonla birlikte olan hipertansif kriz, hipertansif ensefalopati, aort diseksiyonu veya akut myokard infarktüsünü düşündüren semptomlar 3) Epileptiform bir hastalığı düşündürecek semptomlar veya panik atak veya hiperventilasyonu taklit eden belirtiler.
Daha az rastlanan belirtiler, açıklanamayan hipotansiyon, şok, cerrahi veya travma esnasında meydana gelen şiddetli hipertansiyondur. Krizler spontan olarak ortaya çıkabileceği gibi, zorlanma (fizik egzersiz, defekasyon), abdominal palpasyon veya hipotansif bir atağı takiben veya sempatik sistemi aktive edebilecek herhangi bir uyarıdan sonra başlayabilir. Egzersiz, öne eğilme, sigara içme, idrar yapma esnasında krizler başlayabilir.
Bazı hastalarda kanda yüksek düzeyde katekolaminler bulunduğu halde tansiyon normal bulunabilir ve bunlarda katekolaminler daha da artmadığı halde aniden tansiyon krizinin başladığı görülebilir. Norepinefrin salgılayan tümörlerde tansiyon devamlı yüksektir. Norepinefrin ve epinefrinin ikisini birden salgılayan tümörlerde tansiyon ataklar şeklinde görülür. Tek başına epinefrin salgılayan tümörler hipotansiyona yol açabilirler. Büyük kistik feokromositomalar bazan hiç tansiyon atağına sebep olmazlar, çünkü sentez edilen katekolaminler kana boşalmaksızın tümörün içinde inaktive edilirler. En sık görülen belirtiler ataklar halinde gelen baş ağrıları, palpitasyon, terlemedir. Baş ağrısı, terleme, taşikardi ve hipertansiyon atakları hastaların %93 ünde vardır
. Geri kalan hastalar semptomsuzdur. Feokromositomalı hastalarda hiperkalsemi, Cushing sendromu, diabet, laktik asidoz, akut abdomen, akut myokard infarktüsü, şok, myokardit, dilate kardiyomyopati, kardiak aritmiler, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, inme, konvülsiyonlar, fokal nörolojik belirtiler bulunabilir.
Hiperglisemi ile birlikte insülin düzeylerinin azalması karakteristiktir. Hiperkalsemi de görülebileceğini bilmek gerekir. Kolelityaz %15-30 vakada ortaya çıkmaktadır. Antihipertansif tedavi görmeyen hastalarda ortostatik hipotansiyon, feokromositoma tanısını düşündürmelidir. Ortostatik hipotansiyonun nedeni katekolaminlere bağlı plazma volüm azalması veya baroreflekslerde meydana gelen down-regülasyon olabilir. Bazan da feokromositomadan salgılanan vazodilatatör bir madde olan adrenomedüllin de hipotansiyon yapabilir. Nadir sayıda hasta yüz kızarmasından şikayet edebilir. Kriz esnasında koroner hastalığı olmayanlarda bile myokard infarktüsü, serebral hemoraji, akut sol kalp yetmezliği meydana gelebilir.
FEOKROMOSİTOMA TANISI 24 saatlik idrarda: 6N HCl bulunan kapta Vanil mandelik asit Metanefrin, Normetanefrin Epinefrin Norepinefrin Dopamin Homovalinik asit Not: İdrar toplama esnasında mümkünse hiçbir ilaç kulanılmamalı, özellikle metil dopa, levodopa, labetalol, MAO inhibitörleri, serotonin reuptake inhibitörleri sonuçları etkiler.
BİYOKİMYASAL TESTLER Feokromositomada rutin biyokimya tetkiklerinde hematokrit artışı, hiperglisemi, hiperkalsemi görülebilmektedir. Tanıda en yararlı biyokimyasal testler 24 saatlik idrarda fraksiyone metanefrin, normetanefrin, total katekolaminler (epinefrin, norepinefrin), plazmada epinefrin ve norepinefrin düzeylerinin ölçülmesidir. Spektrofotometrik olarak idrarda total metanefrin ve vanililmandelik asit (VMA) ölçümleri yaygın olarak kullanılmaktadır. Yeni bir yöntem olarak HPLC ile plazma serbest metanefrinlerinin ölçümü önerilmektedir. Hipertansif kriz esnasında plazma norepinefrin seviyeleri, epinefrin seviyelerine göre daha güvenilir bulunmaktadır.
Feokromositoma tanısında en sık kullanılan yöntem idrarda VMA, serbest norepinefrin ve epinefrin, metanefrin ve normetanefrin ölçülmesidir. Büyük kistik tümörlerde üriner katekolamin metabolitlerinin artmasına rağmen kanda epinefrin ve norepinefrin düzeyleri normal olabilir. Böyle tümörler dolaşıma daha çok katekolamin türevlerini salgılamaktadırlar. Bazı araştırıcılar idrar metanefrinlerinin, bazı araştırıcılar ise idrar norepinefrin düzeylerinin feokromositoma tanısı açısından daha değerli olduğunu ileri sürmektedirler.
Serum kromogranin-a (CgA) asitte eriyebilir bir protein olup adrenal medullada katekolaminlerle birlikte depolanmakta ve sempatik nöronal veziküllerden birlikte salgılanmaktadırlar. CgA düzeyi ilaçlardan etkilenmediği için feokromositoma tanısında kullanılabilir. Sensitivitesinin %86 olmasına rağmen, tanısal değeri düşüktür. CgA nın vücuttan atılması böbrekler yoluyla olduğu için en hafif bir böbrek yetmezliğinde bile birikebilmektedir. Ancak katekolaminlerle birlikte değerlendirildiğinde tanısal değeri %97-98 olarak bildirilmektedir. İdrar VMA değerlerinin hassasiyeti az olduğundan (yanlış negatif test %41) tarama amaçlı kullanılmamalıdır.
Tümör tarafından salgılanan katekolaminlerden bağımsız olarak, plazma serbest metanefrinleri yüksek bulunabilmektedir. Bazı feokromositomalar katekolamin salgılamamakta, fakat bu katekolaminleri doğrudan doğruya serbest metanefrinlere metabolize etmektedirler. Bu yüzden plazma serbest metanefrin ölçümünün feokromositoma tanısında en hassas yöntem olduğu iddia edilmektedir. Gerçekten de özellikle herediter feokromositomada plazma serbest metanefrin ölçümleri tanıda çok yardımcı olmaktadır. Sporadik feokromositomada total idrar metanefrinlerinin (metanefrin ve normetanefrin) 1.8 g/24 saatten fazla olması %98 ihtimalle doğru tanı koydurur.
FEOKROMOSİTOMA TANISI Kromogranin A Plazmada adrenalin, noradrenalin Plazmada serbest metanefrin, normetanefrin Klonidin testi: 0.3 mg klonidin ile 3 saat sonra plazma katekolaminlerinin baskılanmayışı feo lehine Regitin testi: Feokromositomada Fentolamin ile (5 mg iv) kan basıncı 35/25 mm Hg düşer
GENETİK ÇALIŞMALAR MEN-2 sendromlarında RET geninde mutasyonlar saptanmaktadır. Von Hippel Lindau hastalığında ise VHL tümör süpresör gen mutasyonları bulunmuştur. Süksinat dehidrojenaz subünitesi D ve subünite B, C mutasyonları boyunda paraganglioma ve globus tümörlerine yol açmaktadır. Bu tür mutasyonların erkenden tespit edilmesi, daha hastalık belirtileri ortaya çıkmadan tümörlerin saptanmasına, takibine ve tedavisine olanak sağlayabilir. Yeni çalışmaların gösterdiğine göre sporadik feokromositomaların yaklaşık dörtte birinde bu mutasyonlar bulunabilmektedir.
FEOKROMOSİTOMA TANISI Biyokimyasal tanı konduktan sonra lokalizasyon amacı ile: Manyetik rezonans görüntüleme Bilgisayarlı tomografi MIBG (meta-iodo- benzil guanidin) sintigrafisi, I 123, I 131 Oktreotid sintigrafisi 18 Florodopamin PET, galyum-68 PET
GÖRÜNTÜLEME Tanı biyokimyasal olarak konulduktan sonra görüntüleme işlemlerine geçilir. Biyokimyasal olarak kanıtlanmadıkça, bir hastada sürrenal kitlesi ve hipertansiyonun bir arada bulunması feokromositoma tanısı koyduramaz. Aynı şekilde sürrenalde görüntüleme ile kitle bulunamaması da feokromositoma tanısını ekarte ettirmez. BT genellikle 1 cm üzerindeki tümörleri saptamada yararlıdır. hiperintens imaj verirler.
131 I ile işaretli MIBG (meta-iodobenzil guanidin) feokromositomaların %80-95 inde tutulur. 123 I meta-iodobenzilguanidin sintigrafisi %100 spesifik olmakla birlikte %78 hassasiyete sahiptir. Bu sintigrafik tetkikler multipl veya atipik lokalizasyonlu (örneğin kardiak) feokromositomaların gösterilmesinde çok yararlıdır. Ekstra adrenal veya ameliyat sonrası nükseden feokromositomaların lokalizasyonunda MIBG sintigrafisi, BT ve MRİ den daha değerlidir. Bunun yanı sıra MIBG diğer nöral krista tümörlerini de gösterebilir.
FEOKROMOSİTOMA TEDAVİSİ PREOPERATİF: Fenoksibenzamin α1 ve α2 reseptör bloker 40-80 mg/gün Prazosin (8-12 mg), doksazosin α1 reseptör bloker ve amlodipin Metirozin (Demser) (malign inop vakalarda) Alfa blokaj sağlandıktan sonra ß bloker verilebilir. (ASLA BAŞLANGIÇ TEDAVİSİ OLARAK ß-BLOKER VERİLMEZ)
TEDAVİ Feokromositomanın kesin tedavisi cerrahi olarak tümörün çıkarılmasıdır. Emniyetli bir cerrahi girişim için ekip çalışması gereklidir. Feokromositoma konusunda deneyimli endokrinoloji uzmanı, cerrah ve aneztezyoloji uzmanının işbirliği şarttır. Hazırlıklar operasyondan 2-4 hafta önce başlamalıdır. Eskidenberi kullanılan klasik ilaç, dönüşümsüz ve nonkompetitif bir -adrenerjik reseptör blokeri olan fenoksibenzamin dir (Dibenzyline, Dibenzyrane). Başlangıçta günde 5-10 mg dozunda iki defada verilmelidir. Ortalama doz 0,5-1 mg/kg oluncaya kadar artırılmalıdır. Postüral hipotansiyon, sinüzal taşikardi, krizlerin artık görülmemesi gibi klinik bulgular etkili bir alfa blokaj yapıldığını gösterir.
Spesifik 1-reseptör antagonisti olan prazosin (minipres) günde 2-3 defa 2-5 mg veya labetalol ( ve ß reseptör antagonisti) oral olarak günde 2 defa 200-600 mg dozunda başlanabilir. Tedavi öncesi görülen plazma volümündeki azalma, tedavi ile düzelir ve ortostatik hipotansiyon sıklığı azalır. Eğer taşikardi ve katekolaminlere bağlı aritmi meydana gelirse, ß-reseptör blokerler tedaviye eklenebilir. Fakat -blokajı yapılmadan veya -blokajının tam olduğuna inanılmadan önce asla ß-blokerler tedaviye eklenmemelidir. Çünkü bu durumda -reseptörler çok hassaslaşır ve katekolaminlere bağlı vazokonstriksiyon ve hipertansif kriz meydana gelir.
Kalsiyum kanal antagonistleri de feokromositomada kan basıncını ve semptomları kontrol ederler. Çünkü bu grup ilaçlar, düz kas hücresi içine transmembranöz kalsiyum girişini ve norepinefrin aracılığı ile olan hücre içi kalsiyum artışını önlerler. Nifedipin (GITS) 30-90 mg dozlarında hipertansif hastalarda kan basıncını düzenler ve uyarılarla meydana gelen kan basıncı artışını kontrol eder. Dirençli vakalarda kalsiyum antagonistleri ile kombine edilen 1-reseptör blokerler hipertansif krizleri önler. Feokromositoma ameliyatı sırasında oluşan tansiyon oynamaları da bu şekilde hazırlanan hastalarda görülmez. Kalsiyum antagonistlerinin başka avantajları da vardır. Bu ilaçlarla aşırı hipotansiyon ve ortostatik hipotansiyon görülmez. Bu yüzden normotansif vakaların da ameliyata hazırlanması daha kolay olur.
FEOKROMOSİTOMA TEDAVİSİ INTRAOPERATUVAR Nitroprussid Fentolamin (Regitin) Propranolol Lidokain Amiodaron POSTOP Malign feo da: 131 İ işaretli MIBG tedavisi Hipotansiyon, sıvı açığı, hipoglisemi ile mücadele
CERRAHİ TEDAVİ Feokromositomanın medikal tedavisinde ve anestezi tekniklerindeki gelişmeler sayesinde cerrahi tedavi artık emniyet içinde yapılabilmektedir. Cerrahi girişim sırasında fentolamin (Regitin) veya nitroprussid, hipertansif krizleri kontrol etmek amacıyla kullanılabilir. Anestezi için seçilecek ajanların da kriz uyandırmamasına dikkat edilmelidir. Cerrahi esnasında sürekli intra arteriyel kan basıncı kontrolu, kardiak monitorizasyon gereklidir. Santral venöz basınç veya pulmoner kapiller uç basınç takibi ile sıvı kayıplarının derhal karşılanması gereklidir. Krizler ençok indüksiyon anestezisi veya tümörün ellendiği durumlarda meydana gelmektedir.
Ventriküler aritmilerde lidokain kullanılmalıdır. Eğer taşikardi veya katekolaminlerin indüklediği aritmi meydana gelirse parenteral propranolol de uygulanabilir. Eğer operasyon sırasında veya postop dönemde hipotansiyon olursa volüm replasman tedavisi tercih edilmelidir. Gerekirse pressör ajanlar da tedaviye eklenebilir. Bu durumda norepinefrin bitartrat seçilebilir. Post operatif dönemde meydana gelen hipotansiyonlarla başa çıkmak zordur. Fenoksibenzamin de bir anlamda vasküler sistemi dilate halde paralize edecektir. Bu durumlarda en iyisi volüm replasmanı yapmaktır. Gerekli olan sıvı miktarı çok fazladır. Ameliyat sonrası insülin sekresyonu artacağından, hipoglisemi gelişebileceği bilinmelidir. Ameliyattan sonra tansiyonun yüksek kalması, ya geride başka tümörlerin kaldığını ya da rezeksiyonun yeterli olmadığını gösterir.
ALDOSTERON UYARICILAR Renin- anjiotensin ACTH Hiperpotasemi İNHİBİTÖRLER Dopamin Atrial natriüretik peptid Somatostatin hipopotasemi
Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi Renin ACE anjiotensinojen anjiotensin I Anjiotensin II Anjiotensin III Aldosteron
PRİMER ALDOSTERONİZM (PA) Aldosteron salgılanmasının yüksek olduğu ve relatif olarak otonomi kazandığı durumlara PA denir ve sodyum yüklemesi ile aldosteron baskılanamamaktadır. Uyumsuz aldosteron sekresyonu, renini baskılar, hipertansiyon, sodyum retansiyonu, potasyum ekskresyonu olur.
KLİNİK VE LABORATUVAR BULGULARI Metabolik alkaloz, aritmiler, nefrojenik diabetes insipidus, myopati, Mg eksikliği, parestezi, tetani, flask paralizi PA nın en önemli klinik ve laboratuar bulgularıdır. PA nın uyku apne sendromu ve metabolik sendroma yol açtığı bilinmektedir. Hipertansiyon ve spontan oluşan veya diüretiklerin indüklediği hipokalemi ile karşılaşıldığında PA akla gelmelidir.
Üç antihipertansif ilaca rağmen tansiyonun kontrol altına alınamaması, evre 2 hipertansiyon (Sistolik > 160 mmhg, diastolik 100 > mmhg), evre 3 hipertansiyon (>180/100 mmhg), hipertansiyon ile birlikte tesadüfi bulunmuş sürrenal kitlesi, genç yaşta ortaya çıkan hipertansiyon, ailede çok erken hipertansiyon (< 40 yaş) veya serebrovasküler olay görülmesi PA araştırılmasını gerekli kılar.
PA lı hastaların tüm hipertansif 1.derece akrabalarının da taramadan geçmesi gereklidir. Geçmişte PA araştırmak için spontan hipopotasemi ve hipertansiyon bulunması ve tüm antihipertansif ilaçların en az 2 hafta kesilmesi şartları aranırdı. O zaman PA sıklığı %0,5 olarak bildiriliyordu. Günümüzde hipokaleminin PA da şart olmadığı anlaşıldı. Hipopotasemi PA li hastaların %9-37 sinde bulunur.
Sabah 8-10 arasında yataktan kalkalı en az 2 saat olmuş hastada plazma aldosteron (ng/dl) /plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) (Aldo/PRA) oranına bakılarak tanı konulabilir. Testten önce hastaların tuz alımının kısıtlanmaması gerekir. Hastanın aldığı antihipertansif ilaçları kesmesine de gerek yoktur. Ancak spironolakton ve eplerenon, amilorid, renin inhibitörleri, diüretik kullanmakta ise bu ilaçlar 4-6 hafta kesilmelidir.
ACE inhibitörleri, anjiotensin reseptör blokerleri, diüretikler PRA yı artırabilirler. O zaman Aldo/PRA oranı düşük çıkabilir; ancak bu ilaçlar altında PRA düşükse PA şüphesi çok yüksektir. PA lı hastaların %100 ünde PRA 1 ng/ml/saat düzeyinin altındadır. Beta adrenerjik blokerler ve alfa-2 agonistleri renin düzeylerini baskılarsa da aldosteronu da süprese ederler. Aldo/PRA oranı 30 üzerinde ise testin hassasiyeti %90, oran 20 üzerinde ise %91 dir.
Günümüzde bu oranın 30 üzerinde olması daha sık kullanılmaktadır. Bazı araştırıcılar bu test sırasında aldosteron düzeyinin 15 ng/dl üzerinde olmasını da şart koşmaktadır. Aldo/PRA oranı bazal şartlarda veya captopril verilerek bakılır ve eğer oran yüksekse ileri testlere geçilir. Hipopotasemi mevcudiyetinde aldosteron salgısı azalacağından testlere başlamadan önce potasyumun düzeltilmesi gerekir.
Aldo/PRA tarama amaçlı kullanılır. Ancak Aldo/PRA oranı yüksek olan hastaların %30-50 sinde normal aldosteron süpresyonu olmaktadır. PA tanısını kesinleştirmek için 4 test daha yapılır. Bunlar oral tuz yükleme, salin infüzyonu, fludrokortizon süpresyonu, kaptopril testidir. PA lı hastalar genellikle yüksek kan basıncı ile başvurmaktadırlar. Bu yüzden ileri testler kalsiyum kanal blokerleri (verapamil) veya alfa-1 adrenerjik reseptör blokerleri kullanılırken yapılabilir.
PRİMER ALDOSTERONİZM Hipertansiyon Hipopotasemi (normo potasemik vakalar) Metabolik alkaloz Renin düşük, aldosteron yüksek Hipertansif hastalarda % 10 PHA
ETYOLOJİ 1) Aldosteron salgılayan adenom (ASA) 2) Unilateral hiperplazi 3) İdyopatik hiperaldosteronizm (İHA) 4) Glukokortikoide cevaplı aldosteronizm (GCA) 5) Bilateral ASA 6) Aldosteron salgılayan adrenokortikal karsinoma 7) Ektopik aldosteron sekresyonu (malign over tm)
HİPERALDOSTERONİZMİN TANI VE TEDAVİSİ NİÇİN ÖNEMLİDİR? Primer aldosteronizmin en sık karşılaşılan formları aldosteron salgılayan adenom (ASA) ve idyopatik hiperaldosteronizmdir (İHA). İHA lı hastalarda unilateral veya bilateral sürrenalektomi ile hipertansiyon düzelmez.
PRİMER ALDOSTERONİZM KLİNİĞİ Tedaviye dirençli hipertansiyon Kardiak hipertrofi Tetani, kramp, paresteziler Halsizlik Myopati Poliüri, noktüri Hipomagnesemi Ödem yoktur (ANP)
HİPERALDOSTERONİZMİN TANI VE TEDAVİSİ NİÇİN ÖNEMLİDİR? HA tedavisinin amaçları hipertansiyon, hipopotasemi ve kardiyovasküler hasara bağlı morbidite ve mortalitenin önlenmesidir. myokard fibrozisi, kardiak fibroblastlarda proliferasyon, vasküler fibrinoid nekroz Esansiyel hipertansiyon ile karşılaştırıldığında PA daha büyük sol ventrikül kitlesine yol açar. PA da üriner albümin ekskresyonu artar.
HİPERALDOSTERONİZMİN TANI VE TEDAVİSİ NİÇİN ÖNEMLİDİR? Esansiyel hipertansiyon İnme %3,4 % 12,9 Primer Hiperaldosteronizm Myokard infarktüsü % 0,6 % 4 Atrial fibrilasyon % 0,6 % 7,3 PA kan basıncından bağımsız kardiyovasküler risk faktörüdür. Aldosteron, septum ve arka duvarda belirgin yeniden yapılanmaya (remodeling) ve diyastolik fonksiyonda azalmaya neden olur.
TARAMA STRATEJİLERİ Hipertansiyon ve hipokalemi Rezistan hipertansiyon (Grade II, III) Erken başlangıçlı Juvenil HT, inme < 50 yaş Hipertansiyon ve sürrenal kitlesi Sekonder hipertansiyon araştırması
PA major klinik ve lab bulguları Sekonder hipertansiyonlar arasında en sık neden primer aldosteronizmdir. HİPERTANSİYON renal disfonksiyon HİPOPOTASEMİ ve İDRAR K ATILIMI >30 mmol/24 s Metabolik alkaloz, aritmiler, nefrojenik Dİ, myopati, Mg eksikliği, parestezi, tetani, flask paralizi BASKILANMIŞ PLAZMA RENİN AKTİVİTESİ YÜKSEK ALDOSTERON
LABORATUVAR BULGULARI Sabah 8-10 arasında yataktan kalkalı en az 2 saat olmuş hastada ALDO/PRA ORANI plazma aldosteron / plazma renin aktivitesi (ng/dl) (ng/ml/saat ) Aldo/PRA oranı captopril verilerek de bakılabilir.
PRİMER ALDOSTERONİZM AYIRICI TANISI Testlerden önce bütün diüretikler ve antihipertansifler 2 hafta, spironolakton 4 hafta kesilmeli, hipopotasemi düzeltilmeli, doksazosin kullanılabilir. Hasta yarım saat yatırılıp bazal renin, aldosteron alınır sonra ayağa kaldırılıp 4 saat ayakta tutulup tekrar renin, aldosteron alınır. Eğer aldosteron azalırsa adenom eğer %30 artarsa idyopatik aldosteronizm
HİPERALDOSTERONİZMİN AYIRICI TANI VE TEDAVİSİ NİÇİN ÖNEMLİDİR? İHA lı hastalarda unilateral veya bilateral sürrenalektomi ile hipertansiyon düzelmez. ASA lı hastalarda ameliyatla bütün hastalarda hipopotasemi düzelir, hipertansiyon kontrol altına alınabilir, %30-50 vakada hipertansiyon tamamen ortadan kalkar.
NİÇİN KONFİRME EDİCİ TESTLERE İHTİYAÇ VAR? Aldo/PRA oranı yüksek olan hastaların %30-50 sinde testler sırasında aldosteron süpresyonu olmaktadır. Bu sebeple 4 test kullanılabilir: 1) Oral tuz yükleme testi 2) NaCl infüzyon testi 3) Fludrokortizon süpresyon testi (en spesifik) 4) Kaptopril testi
PRİMER HİPERALDOSTERONİZM AYIRICI TANISI CAPTOPRİL TESTİ: 25 mg captopril oral verilir. 60 ve 90 dakika sonra aldosteron artarsa adenom, azalırsa (<15 ng/dl) idyopatik hiperaldosteronizm
Oral Tuz Yükleme Testi: Hipertansiyon ve hipopotasemi kontrol edildikten sonra 3 gün boyunca günde 6 g sodyum klorür (218 mmol) verilir. Birlikte KCl Üçüncü gün 24 saat idrar toplanıp idrarda sodyum, aldosteron ve kreatinin ölçülür. aldosteron atılımı 12-14 µg/24 saat üzerinde ise (veya plazmada 5 ng/dl) otonom aldosteron sekresyonu söz konusudur.
Oral Tuz Yükleme Testi: Hipertansiyon ve hipopotasemiye dikkat!! Böbrek yetmezliğinde, kontrolsuz hipertansiyonda, kalp yetmezliğinde bu test yapılamaz. HPLC-tandem mass spektrometri tercih edilmeli.
Parenteral Tuz Yükleme Testi 2 lt NaCl sabah erken saatte (8:00-9:30) 4 saatte infüzyon PA olmayan kişilerde plazma aldosteronu 5 ng/dl altına iner. PA hastalarında 10 ng/dl altına inmez. Kontrolsuz HT, böbrek yetmezliği, kardiak yetmezlik, aritmi, hipokalemi durumunda yapılmaz.
PRİMER HİPERALDOSTERONİZM Glukokortikoid süpresibl hiperaldosteronizm (Familyal hiperaldosteronizm Tip 1) (nadir,otozomal dominan, çocukluk çağında sık bilateral hiperplazi) 11 hidroksilazın 5 ile aldosteron sentazın 3 bölgesi kimerik gen (zona fasikulatada ACTH kontrolu altında aldosteron sentezlenir). 3 gün 4 x 0.5 mg deksametazon sonrası aldosteron düzeyi azalır ve hipertansiyon düzelirse glukokortikoid süpresibl aldosteronizm
GLUKOKORTİKOİDE CEVAPLI ALDOSTERONİZM (GCA) veya FAMİLYAL HİPERALDOSTERONİZM TİP I: PA vakalarının %1 ini oluşturur. 20 yaş öncesi başlayan PA vakalarında ailede de PA varsa ve ailede 40 yaş öncesi inme hikayesi mevcutsa GCA aranmalıdır. Familyal hiperaldosteronizm tip I (FH-1) olarak bilinen bu hastalık otozomal dominan geçiş gösterir. PA vakalarının %1 ini kapsar.
Glukokortikoid sentezinde yer alan 11 ß hidroksilaz (CYPB11B1) ile mineralokortikoid sentezinde yer alan aldosteron sentaz (CYP11B2) hibrid bir enzim oluştururlar. Bu enzim aldosteron sentezler ama ACTH kontrolu altındadır. 18 oxo-kortizol, 18 hidroksi-kortizol gibi hibrid steroidler üretilir. Genetik test tanı koydurucudur. Ailenin bazı fertleri normotensif, bazıları aldosteron fazlalığı, bazıları düşük plazma renin düzeyi ile başvururlar. Ailede rezistan ve çok erken başlayan hipertansiyon, erken yaşta geçirilen hemorajik inme hikayesi bulunan fertler vardır. GCA lı hastaların %50 si 18 yaş altındadır. Deksametazon 0,125-0,25 mg/gün ile tedaviye cevap alınır.
FAMİLYAL HİPERALDOSTERONİZM TİP II: Familyal hiperaldosteronizm tip II de aldosteron deksametazon ile baskılanmaz. Ailenin değişik fertlerinde İHA veya ASA bulunabilir. Bu hastalık da otozomal dominant olup moleküler genetik araştırma yapılamamaktadır. GCA dan çok daha sıktır (PA hastalarının %7 si).
PRİMER HİPERALDOSTERONİZM Familyal hiperaldosteronizm Tip 2: Glukokortikoide cevapsız Familyal aldosteronizm tip ııı Erken çocukluk çağında başlangıç Şiddetli hipertansiyon Dramatik adrenal büyüme Potasyum kanal KCNJ5 germline mutasyon
DÜŞÜK RENİNLİ HİPERTANSİYON AYIRICI TANISI Düşük reninli esansiyel hipertansiyon 17 hidroksilaz ve 11 hidroksilaz eksikliği Görünürde mineralokortikoid fazlalığı Kronik likoris tüketimi Liddle Sendromu DOC salgılayan tümörler Glukokortikoid reseptör direnci
PRİMER ALDOSTERONİZM AYIRICI TANISI BT, MRI, adrenal venöz örnekleme ile aldo/kortizol > 4 ise adenom, aldo/kortizol < 3 ise İHA
GÖRÜNTÜLEME Yüksek aldo/pra oranı görülen her hastanın BT veya MRİ yaptırması gereklidir. Çünkü büyük bir adrenal kitle (>4 cm) görülmesi halinde adrenokortikal karsinom ihtimali vardır. BT veya MR ile bir tarafta > 1 cm fakat < 2 cm lezyon bulursak ve karşı sürrenal normalse ve hasta 35-40 yaş altında ise tek taraflı sürrenalektomi yapılır. Bunun dışında kalan durumlarda bilateral adrenal venöz örnekleme yapılır. İHA hastalarında sürrenaller normal veya mikronodüler bulunur.
Yaşlı hastalarda fonksiyon göstermeyen tesadüfi bulunan adenomların da bulunabildiği hatırlanmalıdır. Bu sebeple PA bulunan bir hastada asıl sebep İHA olduğu halde insidental bir adenom bulunup o tümör çıkarılırsa hastada bir düzelme olmayacaktır. Bu sebeple BT ancak %53 hastada doğru etyolojiyi ortaya koyabilmektedir.
BİLATERAL ADRENAL VENÖZ ÖRNEKLEME (BVÖ) İHA ve GCA adrenalektomiden yarar görmezler. Unilateral adrenal hiperplazi ve ASA ancak BVÖ ile İHA dan ayırt edilebilir. BVÖ pahallı ve zahmetli bir işlem olduğu için PA tanısından kesin emin olmak gerekir. Unilateral aldosteron salgılanmasını göstermede BVÖ %95 sensitif ve % 100 spesifiktir.
Sağ adrenal veni kateterize etmek zor olduğundan tecrübeli radyolog gerektirir. Örnekleme sırasında devamlı kosintropin (ACTH analoğu) verilirken bilateral adrenal venden ve vena kava inferiordan kortizol, aldosteron için kan alınır. İşlemden yarım saat önce saatte 50 µg kosintropin gidecek şekilde infüzyona başlanır ve işlem süresince devam edilir. Kosintropin giderken adrenal venin, periferik vene kortizol oranı hemen hemen 10 kat olur. Kosintropin olmaksızın adrenal /periferik ven kortizol oranı 3:1 dir (Bazılarına göre 10:1). Kortizole göre düzeltilmiş aldosteron oranının bir tarafta 4 kattan fazla olması unilateral aldosteron sekresyonuna işaret eder. O tarafa cerrahi müdahale düşünülür. Oranın 3:1 den az olması bilateral hiperplazi lehinedir. 4:1 ile 3:1 arasında kalan oranlar tanı koydurucu değildir. Klinik ve BT bulgularına göre karar verilir.
TEDAVİ ASA ve unilateral adrenal hiperplazide laparoskopik adrenalektomi Tek taraflı sürrenalektomilerin %27 sinde multipl nodül mevcut olduğu için kısmi sürrenalektomiden kaçınmak Cerrahiden kaçınanlarda medikal tedavi
BT veya MR ile bir tarafta > 1 cm fakat < 2 cm lezyon bulursak ve karşı sürrenal normalse ve hasta 35-40 yaş altında ise tek taraflı sürrenalektomi yapılır.
PRİMER HİPERALDOSTERONİZM TEDAVİSİ Aldosteron salgılayan adenom veya karsinom: CERRAHİ PREOP: Spironolakton 100-400 mg/gün, potasyum replasmanı veya amilorid veya triamteren İdyopatik hiperaldosteronizm: CERRAHİ KONTRİNDİKE MEDİKAL: Spironolakton, amilorid, triamteren, kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri
MEDİKAL TEDAVİ İdyopatik adrenal hiperplazi, bilateral ASA, GCA medikal Spironolakton 50-400 mg, başlangıç dozu 12,5-25 mg / gün Jinekomasti doza bağımlı ( 50 mg< jinekomasti %6,9; eğer yüksek doz gerekirse amilorid, triamteren ekle) GFR < 60 ml/dak eplerenon ve spironolakton dikkatli kullanılmalı, Evre IV böbrek yetmezliğinde kullanılmaz.
TEDAVİ ASA ve unilateral hiperplazide unilateral adrenalektomi yapılır. Adrenalektomi öncesi hipopotasemi ve hipertansiyonun kontrolü gerekir. Bunun için mineralokortikoid reseptör antagonistleri verilir. Adrenalektomiyi takiben hipertansiyon her zaman kaybolmaz. Kan basıncı yüksekliğinin süresi, birinci derece akrabalarda birden fazla hipertansiyonlu kişinin bulunması, ikiden fazla antihipertansif ilaç kullanıyor olmak, daha ileri yaş, artmış serum kreatinini birlikte primer esansiyel hipertansiyon bulunduğunu gösterir. Bunlarda ameliyat sonrası hipertansiyon devam etmektedir, ama hipertansiyonun şiddeti kırılır.
Eğer hipertansiyon 5 yıldan kısa sürmüşse, Aldo/PRA oranı yüksekse, operasyon öncesi spironolaktona çok iyi cevap alınmışsa ameliyat sonrası tansiyonun düzelme ihtimali çok daha yüksektir. Aldosteron kaynağı olarak tek taraflı adenom saptanmış olsa bile sadece adenom alınmamalı, o taraftaki tüm sürrenal çıkarılmalıdır. Çünkü vakaların %27 sinde büyük adenomun etrafında küçük mikroadenomlar saptanmıştır. Unilateral ASA vakalarının %10 unda bu nedenle operasyon sonrası tansiyon yüksekliği devam etmektedir.
Ameliyat sonrası 1.günde potasyum replasmanı, antihipertansifler ve spironolakton kesilmeli, ameliyata cevap değerlendirilmelidir. Post op sıvılar normal salin olmalı, ameliyat sonrası hipopotasemi yoksa potasyumlu solüsyon verilmemelidir. Ağızdan beslenmeye geçildiğinde tuz bol verilmelidir. Çünkü kontrlateral sürrenal süprese olduğundan hiperpotasemi çıkabilir. Bazan geçici fludrokortizon tedavisine ihtiyaç duyulabilir. Ameliyattan sonra tansiyonun normalleşmesi 6 ay ile 1 seneyi bulmaktadır.
TEDAVİ İHA ve glukokortikoide cevaplı aldosteronizm medikal olarak tedavi edilmelidir. Ameliyat edilemeyen ASA lı olgular da sprironolakton ile tedavi edilebilir. Ancak spironolakton selektif aldosteron reseptör antagonisti olmayıp testosteron reseptörünü de bloke edebildiğinden hastalarda jinekomasti, impotans yapabilir.
Kadınlarda menstrüel düzensizliklere yol açabilir. Amilorid ve spironolakton ile tedavi edilen vakaların %83 ünde bir süre sonra ( 5 yıl) başka antihipertansif ilaçların eklenmesi gerekmektedir. Yardımcı olarak amilorid, tiramteren (distal sodyum epitelyum kanal blokerleri) veya küçük doz tiazid diüretik tedaviye eklenebilir. Bunlar göz önüne alındığında ameliyat ( bilhassa laparoskopik) daha yarar- maliyet etkindir. Eplerenon selektif aldosteron reseptör blokeridir. Anti-androjen ve progesteron agonisti etkileri yoktur.
Mineralokortikoidlere bağlı hipertansiyonda kullanılabilir. Eplerenon, spironolaktonun %60 gücündedir. Yarılanma süresi kısa olduğu için günde iki defa verilmesi gerekir. Evre III böbrek hastalığında (GFR < 60 ml /dakika) eplerenon ve spironolakton hiperkalemi riski bakımından dikkatli kullanılmalı, evre IV hastalıkta hiç verilmemelidir. GCA de potasyum ve tansiyonu dengeleyebilecek en küçük doz glukokortikoid verilmeli, mineralokortikoid reseptör blokerleri ilk tercih olmamalıdır. Deksametazon 0,125-0,25 mg veya prednisolon 2,5-5mg dozunda ve akşam yatarken verilmelidir.
SEKONDER HİPERALDOSTERONİZM Renal arter stenozu Renal hipoperfüzyon Siroz Konjestif kalp yetmezliği Nefrotik sendrom Reninoma
DİĞER MİNERALOKORTİKOİD ARTIŞI SENDROMLARI GÖRÜNÜRDE MİNERALOKORTİKOİD ARTIŞI: 11ß HSD tip 2 enziminin satürasyonu (ektopik ACTH) veya yetersizliği (genetik, likoris içilmesi, karbeneksolon) Renin ve aldosteron düşüktür. Hipertansiyon, hipopotasemi 11ßHSD KORTİZOL KORTİZON Artan kortizol, mineralokortikoid reseptörüne bağlanır
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ 11 HİDROKSİLAZ EKSİKLİĞİ 17 HİDROKSİLAZ EKSİKLİĞİ Renin ve aldosteron düşüktür. Glukokortikoid replasmanı yapılarak hipertansiyon ve hipopotasemi düzeltilir.
RENOVASKÜLER HİPERTANSİYON Renal arterlerde aterosklerotik lezyon Fibromüsküler displazi Renal transplantasyon Nekrotizan vaskülit İV madde bağımlılığı Malign hipertansiyon Renal arter embolisi Aort koarktasyonu Aort diseksiyonu Renal arter anevrizması
RENOVASKÜLER HİPERTANSİYON KLİNİĞİ Ani başlangıçlı hipertansiyon, yaş <20; >60 3 lü antihipertansif ilaçlara direnç Malign veya akselere hipertansiyon Ani lomber ağrı, hematüri, azotemi (renal infarkt) Abdominal sufl
RENOVASKÜLER HİPERTANSİYON TANISI Renin ve aldosteron yüksek Hipopotasemi BUN ve kreatinin artışı (bilateral renal arter darlığı veya emboli) Dakikalı İVP Kaptopril sintigrafisi (Tc-99m DTPA) Renkli Doppler böbrek USG Anjiografi (konvansiyonel, digital substraksiyon, MR anjio)