T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ GENEL KOORDİNATÖR: DOÇ. DR. MUSTAFA YENİGÜN, 4. DAHİLİYE KLİNİK ŞEFİ TEZ DANIŞMANI: UZ. DR. FUAT ŞAR, 5. DAHİLİYE KLİNİK ŞEFİ TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA EĞİTİM DÜZEYİ İLE DİYABET BAŞLANGIÇ YAŞI, VÜCUT KİTLE İNDEKSİ, HBA1C DÜZEYİ VE MİKROANJİOPATİK KOMPLİKASYONLARIN KARŞILAŞTIRILMASI Uzmanlık Tezi DR. DENİZ DOĞAN İSTANBUL-2008
ÖNSÖZ Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Asistanlığı dönemimde bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocalarım: - Aile Hekimliği koordinatörü Doç.Dr. Mustafa Yenigün e, - 5. Dahiliye Klinik Şefi Uz.Dr. Fuat Şar a, - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Prof. Dr. Murat Elevli ye, - Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Op.Dr. Ahmet Çetin e, - 1. Cerrahi Klinik Şefi Doç.Dr. Haldun Sunar a, - Bakırköy Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi I. Psikiyatri Klinik Şefi Uz.Dr. Nihat Alpay a, Tezin hazırlanmasında desteğini esirgemeyen Uz.Dr. Zuhal Aydan Sağlam a, Asistanlığım süresince beraber çalıştığım tüm klinik şefi yardımcıları, başasistanları, uzmanları, asistan ve hemşire arkadaşlarım başta olmak üzere tüm sağlık personeline, Bana her konuda desteklerini esirgemeyen aileme teşekkür ederim. Dr. Deniz Doğan 2008 1
İÇİNDEKİLER İçindekiler 2 Kısaltmalar..3 Tablolar ve Grafikler...4 Giriş ve Amaç..5 Genel Bilgiler...7 Materyal ve Metod 52 Bulgular.57 Tartışma ve Sonuç.63 Özet.72 Kaynaklar..73 2
KISALTMALAR ADA: American Diabetes Association AGE: Advanced glikozilasyon end products DCCT: Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışması DM: Diabetes Mellitus GFR: Glomerüler filtrasyon hızı HbA1c: Glikolize hemoglobin HLA: Human lökosit antijenleri IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu IFG: Bozulmuş açlık glukozu IGT: Bozulmuş glukoz toleransı KAH: Koroner arter hastalığı NDDG: National Diabetes Data Group OGTT: Oral glukoz tolerans testi PKC: Protein kinaz C PKOS: Polikistik over sendromu SVD: Saint Vincent Deklarasyonu TGF-13: Transforming growth faktör 13 TURDEP: Türkiye Diabet Epidemiyoloji Projesi UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study VKİ: Vücut kitle indeksi VEGF: Vasküler endotelyal growth faktör WHO: Dünya Sağlık Örgütü 3
TABLOLAR VE GRAFİKLER Tablo 1: Diyabetin tanı kriterleri...12 Tablo 2: WHO Kriterlerine göre OGTT yorumu..13 Tablo 3: National Diabetes Data Group (NDDG) kriterlerine göre OGTT yorumu.14 Tablo 4: Gebelerde 100 gr glikoz ile OGGT yorumu...14 Tablo 5: Diabetes Mellitus un iki ana klinik şeklinin genel özellikleri.22 Tablo 6: İdrarla albümin atılımındaki değişiklikler:..34 Tablo 7: Diyabetik nefropatide albuminüri ve GFR de azalma hızı..34 Tablo 8: Diyabette önerilen değerler.40 Tablo 9: Sülfonamid türevi oral antidiyabetik ilaçlar...44 Tablo 10: Biguanid türevi oral antidiyabetik ilaçlar..46 Tablo 11: İnsülin Tipleri ve Etki Süreleri..49 Tablo 12: Diyabetes Mellitus lu olguların izlenmesi...51 Tablo 13: Tip 2 DM Olguların Değerlendirme Parametreleri...53 Tablo 14: Olgularda kadın-erkek oranı..57 Tablo 15: Tüm olgularda genel değerlendirme..57 Tablo 16: Olgularda mikrovasküler komplikasyon oranı..57 Tablo 17: Eğitim düzeyi ile yaş arasındaki ilişki...58 Tablo 18: Eğitim düzeyi ile diyabet yaşı arasındaki ilişki.59 Tablo 19: Eğitim düzeyi ile diyabet tanı yaşı arasındaki ilişki..59 Tablo 20: Eğitim düzeyi ile VKİ arasındaki ilişki.59 Tablo 21: Eğitim düzeyi ile HbA1c arasındaki ilişki.60 Tablo 22: Mikronajiopatik komplikasyon ile diyabet yaşı arasındaki ilişki..61 Tablo 23: Diyabetik nefropatili hastalarda eğitim düzeyi..69 Grafik 1: Eğitim düzeyine göre grupların cinsiyet dağılımı..58 Grafik 2: Eğitim düzeyine göre grupların VKİ dağılımı...60 Grafik 3: Eğitim düzeyine göre grupların HbA1c dağılımı...61 Grafik 4: Eğitim düzeyine göre grupların mikroanjiopatik komplikasyon oranı dağılımı...61 4
GİRİŞ VE AMAÇ Diabetes mellitus (DM), evrensel bir sağlık problemidir (1). Tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Etyolojisinde genetik, çevresel faktörlerin ve yaşam tarzı tercihlerinin yer aldığı, hiperglisemiyle seyreden kronik metabolik bir hastalıktır (2, 3, 4). Dünyada diyabet prevelansı engellenemeyen şekilde artmıştır (5, 6, 7, 8, 9). 2003 yılında 189 milyon olan diyabetli insan sayısının 2025 yılında 324 milyon olacağı tahmin edilmektedir (5). Ülkemizde diyabet prevelansı %7,2 olarak bulunmuştur (10). İnsülin ve oral antidiyabetik ilaçların keşfiyle diyabetli hastaların yaşam süreleri belirgin olarak uzamıştır. Bu sebeple diyabetli yaşam süresinin artmasına bağlı gelişen, kronik komplikasyonların görülme sıklığı artmıştır. Bu komplikasyonlar en önemli mortalite ve morbitide nedenidir (11). Her yıl diyabetin kronik komplikasyonlarından 3 milyon insan ölmektedir (5). Diyabetin kronik komplikasyonları diyabetin yaptığı çok çeşitli etkilerin sonucudur. Kan şeker düzeyi ve kronik komplikasyonlar arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Diyabetin mikrovasküler komplikasyonları nefropati, nöropati ve retinopati, makrovaküler komplikasyonları ise serebrovasküler hastalıklar, iskemik kalp hastalıkları ve periferik arter hastalığıdır (12). Bütün bu komplikasyonların uzun dönemde önemli tıbbi ve ekonomik sonuçlar doğurması bu hastalığın önemini göstermeketedir. Diyabet, Amerika Birleşik Devleri nde dördüncü en sık doktora gitme nedeni olup, 100 milyar doları aşan rakamlarla ABD nin sağlık harcamalarının yaklaşık %12 sini oluşturmaktadir (13). Türkiye de popülasyona dayalı ilk diyabet taraması 1999-2000 yıllarında Türk Diyabet Epidemiyoloji Çalışma Grubu (TURDEP) tarafından yapılmış ve diyabetin prevalansının erişkin yaş nüfusta %7,2 olarak bildirilmiştir. Şehirlerde yaşayan nüfus içinde kırsal kesim nüfusuna göre diyabet anlamlı bir şekilde yüksek görülmektedir (10). Bütün bu nedenlerle diyabet, hastanın hastalığı ilgili tüm bilgileri öğrenmesini ve bunları uygulamasını gerektiren bir hastalıktır. Hasta eğitimi diyabet tedavisinin en önemli basamaklarından biridir. Birebir eğitimdeki amaç ise hastanın bireysel özelliklerini belirleyip tedaviye uyumunu artırmaktır. Diyabetik hastaların tedavileri konusundaki bilgi düzeylerini saptamak için yapılan çok çeşitli araştırmalar sonucunda, çoğunun hastalıkları konusunda yeterli bilgiye sahip olmadıkları saptanmıştır. Diyabetin oluşumunda ve tedavi yöntemlerinin 5
uygulanmasında çeşitli sosyoekonomik faktörlerin yanı sıra kişilerin eğitim düzeyleri de çok önemlidir. Bu çalışmamızda Tip 2 diyabetli hastaların eğitim düzeyleri ile HbA1c düzeyi, vücüt kitle indeksleri, diyabet başlangıç yaşı, mikrovasküler komplikasyonları arasındaki ilişkiyi araştırdık. 6
GENEL BİLGİLER DİYABETES MELLİTUSUN TANIMI ve TARİHÇESİ Diabetes eski Yunanca da sifon anlamına gelir ve aşırı idrar yapımını anlatır. Mellitus ise yine Yunanca da bal anlamına gelen mel kelimesinden geliştirilmiştir (14). DM endojen insülinin mutlak veya göreceli eksikliği veya periferik etkisizliği sonucu ortaya çıkan kronik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluk, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis ile seyreden bir hastalıktır (11). Bu hastalarda en özgün klinik semptomlar polidipsi, polifaji ve poliüridir. Bazı hastalarda izah edilemeyen kilo kaybı, bazılarında da kronik komplikasyonlara bağlı göz, merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem veya ürogenital sistemle ilgili yakınmalar ön planda olabilir (15, 16, 17, 18). DM un ilk tarifine milattan 1500 yıl öncelerine ait Ebers papirüslerinde rastlanmaktadır. Burada bol su içme ve bol idrardan bahsedilmektedir. Hint uygarlığının Vedalar çağında da poliüriden bahsedilir. M.Ö. 400 yılında eski Hint hekimleri, bu hastaların idrarlarına karınca ve sineklerin üşüştüğünü görerek idrarın tatlı olduğundan şüphelenmişler ve bu hastalığa tatlı idrar anlamına gelen madhumeh adını vermişlerdir. Bu hastalıkla ilgili olarak hastaların genelde şişman insanlar oldukları, çok su içip çok idrara çıktıkları, hızla zayıfladıkları ve idrarlarına karıncaların toplandığı yazılmaktadır. Ayrıca hastaların kuruyarak ve ağızlarının kokarak öldükleri belirtilmektedir. Büyük Türk İslam alimi İbni Sina da şeker hastalığını bugünkü tanımına yakın bir şekilde tarif etmiş, tanı ve tedavi hakkındaki İbn El- Ise Hezzar adlı kitap 900 yıllarından 1500 yıllarına kadar dünya tıp okullarında ders kitabı olarak okutulmuştur. Milattan 150 yıl önce, Kapadokya da Areteus, ilk defa diabetes adını kullanmıştır (19, 20). DM lu hastaların idrarının tatlı, bal gibi olduğu ve bu nedenle karıncaların, sineklerin ve diğer böceklerin bu idrara üşüştüğünü Susruta ve diğer Hintli doktorlar M.S. 5-6. yüzyılda fark ederek açıklamışlar, bu hastalığın iki formu olduğunu yazmışlardır. Bir formunda hastalar zayıf ve çok uzun yaşamadan kısa sürede ölmekte, diğer grupta ise hastalar şişman ve daha yaşlı olarak belirtilmiştir. Bu günümüzün modern sınıflamasında belirtilen Tip 1 ve Tip 2 diyabetes mellitus 7
sınıflamasına çok benziyor. Milattan sonra 9. yüzyılda İslam hekimi Razi ve 10-11. yüzyıl islam hekimi İbn-i Sina, bu hastaların idrarının tatlı oldugundan ve susuzluk hissinden söz etmişlerdir. 18. yüzyılda William Cullen Diabetes kelimesinin yanına, tatlı veya ballı, anlamına gelen Mellitus u ekledi. 1815 de Chevreul idrardaki bu sekerin glikoz olduğunu açıkladı. 19. yüzyılda Fransız fizyolog Claude-Bernard glikozun karaciğerde glikojen olarak depolandığını tespit etti. Berlin'den Paul Langerhans ( 1847-1888) 1869 yılında verdiği doktora tezinde pankreas bezi içindeki küçük hücre topluluklarını göstermiştir. Bu hücre toplulukları günümüzde " Langerhans Adacıkları " olarak biliniyor 19. yüzyılın son kısmında Kussmaul komanın klinik belirtilerini tanımlamıs ve asidoz terimini yerleştirmiştir. Oskar Minkowski (1858-1931) ve Josef von Mering (1849-1908) Strasburg'da pankreas bezinin hayati önemini değerlendirmek için bir köpeğin pankreas bezini çıkartmışlardır. Köpekte ameliyat sonrasında DM un tipik belirtileri olan susama, çok su içme, çok idrara çıkma ve kilo kaybı geliştiğini gözlemişlerdir. İlk kez bu araştırma, pankreas bezindeki hastalığın şeker hastalığı gelişmesine yol açtığını göstermiştir. Yirminci yüzyılın başlangıç dönemine kadar ölümcül bir hastalık olan DM tedavisinde Kanada Toronto Üniversitesi'nden Fredirick G.Banting (1891-1941), asistanı Charles H. Best (1899-1978), biokimyacı James B. Collip (1892-1965) ve fizyolog J.J.R.Macleod (1876-1935) ortak çalışmaları sonucu insülini 1921 yılında izole etmeleri ile önemli bir mucize gerçekleşmiştir. Banting ve Best daha sonra köpek pankreasından elde ettikleri çözeltiyi pankreası çıkartılarak diyabetik yapılmış köpeğe vermişler ve kan şekerinin düştüğünü görmüşlerdir. Collip elde edilen insülini dahada saflaştırmış, ilk kez 1 Ocak 1922 tarihinde diyabetik bir hasta olan Leonard Thompson üzerinde denenmiş ve başarılı sonuç vererek ölümcül bir hastalık olan DM tedavi edilmiştir. Bunu takibende Eli Lilly firması tarafından insülin üretimi daha da geliştirilmiş ve 1923 yılından itibaren yaygın olarak Kuzey Amerika ve Avrupa'da kullanılmaya başlanmıştır (23). Amerikalı doktor Eliott P. Joslin insülini ilk kullanan doktorlardandı. Boston da insülinin kullanılmaya başlandığı ağustos 1922'den itibaren ilk yıl toplam 293 DM hastasını tedavi etmiştir. Dr. Joslin, günümüzde de tedavinin en önemli parçasını oluşturan hasta eğitimini sistemli olarak uygulamaya başlamıştır. 1936 da Kimmelstiel ve Wilson un interkapiller glomerulosklerozu tarif etmeleriyle albüminüri, hipertansiyon ve retinopatiyi bir araya getiren diyabetik nefropati tablosunu tanımlamış oldu. Cambridge'ten bilim 8
adamı Frederick Sanger 1955 yılında insülinin iki aminoasit zinciri yapısında olduğunu buldu. Sanger bu çalışması ile 1955 yılında Nobel ödülünü aldı. Dorothy Hodgkin 1969 yılında insülinin 3 boyutlu yapısını ortaya koyarak bir başka Nobel ödülü kazanan bilim adamı oldu (20, 23). İkinci dünya savaşı yıllarında Fransa Montpellier'de tifo tedavisi ile ilgili araştırmalar yapan Dr. M.J. Janbon, sülfonilüre ile hayvanlar üzerinde yaptığı deneyler sırasında hayvanların kan şekerinin düştüğünü fark etti. Bunu meslektaşı Dr. Loubtieres ile birlikte diyabetik insanların tedavisinde denediler. Ancak bu ilacın insülin salgısını uyardığını, insülin yerine geçmediğini pankreası çıkarılmış hayvanlarda yaptıkları araştırmalarla ortaya koydular. Bu araştırmalar günümüzde tip 2 DM tedavisinde kullanılan oral ilaçların ilk örnekleriydi. 1970 li yıllarda oral antidiyabetik ilaçlar hızla geliştirilmeye ve daha sonra ikinci ve üçüncü kuşak ilaçlar diyabetin ve komplikasyonlarının önlenmesinde ve yaşam kalitesinin yükseltilmesinde kullanılmaya başlandı (20). 1973 de Danimarka da Nova ve Leo firmaları saflastırılmıs ve antikor olusturmayan insülin tiplerini gelistirdiler. Günümüzde Rekombinant DNA teknolojisi ile tamamen sentez ürünü olan insan insülini üretilmistir (3, 16, 20). EPİDEMİYOLOJİSİ DM, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Dünyanın bazı yörelerinde görülme sıklığı daha azdır. Grönland ve Alaska Eskimolarında DM prevelansı çok düşüktür. Buna karşılık Amerika da yaşayan Pime Kızılderililerinde prevelans %55 in üstündedir ve dünya üzerindeki en yüksek diyabet prevelansı bu ırktadır (24). Ülkemizde 1999 da tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü (WHO) destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde (TURDEP) %7,2 oranında diyabet saptanmıştır. Tüm diyabetlilerin %80 den fazlası Tip 2 diyabet olup ülkemizde Tip 2 diyabet sıklığı %2,5-6 civarındadır. TURDEP sonuçlarına göre hem diyabet hem de bozulmuş glukoz toleransı kırsal kesime göre şehirlerde daha yüksektir. Bozulmuş glukoz toleransı yaş ile birlikte artmaktadır. Türkiye nüfusunun genç olduğu düşünülürse diyabet sıklığının Avrupa dan daha yüksek olabileceği akla gelmektedir. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tip 2 diyabet sıklığı gitgide artmaktadır (10). Tüm diyabetik hastaların %5-10'unu tip 1 DM oluşturur. Prevalansı toplumlara göre değişmekle birlikte yaklaşık % 0.25-1 civarındadır. Her yıl yaklaşık 9
yüzbin kişide 7-17 kişide tip 1 diyabet gelişmektedir. Tip 1 diyabet doğumdan sonraki ilk 6 ayda son derece nadir görülür. İnsidansı dokuzuncu aydan sonra giderek artar ve 12-24 yaşlarında en yüksek düzeye erişir. Bu tepe değerden sonra yaş ilerledikçe insidans azalır. 30 yaş üzerinde yeni olgu çok azdır. İnsidans hızı Asya, Karayipler ve Latin Amerika da oldukça düşükken (0,1-3,5/100.000), kuzey ülkeleri, İngiltere, Kanada, Amerika Birleşik Devletleri, Yeni Zellanda, Portekiz, Sardinya gibi ülkelerde yüksektir (21,2-36,8/100.000). Bu bize genetik faktörler kadar çevresel faktörlerde etiyolojide oldukça önemli olduğunu gösterir (24). Tip 2 diyabette ise yaş ilerledikçe insidans artmaktadır. Kadınlarda Tip 2 diyabet prevelansı 65 yaşına kadar erkeklerden daha yüksek bulunur, 65 yaş üzerinde fark ortadan kalkar. Modern çağda genetik özelliklere çevresel ve kültürel faktörlerin eklenmesi özellikle tip 2 DM prevalansında artmaya neden olmuştur. Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğundan gelişmiş ülkelerde bile diyabetik hastaların bilinmeyen diyabetlilere oran 2/1 dir. WHO nun yaptığı çalışmalar doğrultusunda 100 milyon civarındaki diyabetli sayısı önümüzdeki on yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde de 300 milyona ulaşması beklenmektedir (25, 26). Taramalar ile Tip 2 diyabet preklinik dönemde saptanırsa hastalığın komplikasyonları ve erken ölüm riski büyük ölçüde azaltılabilir. Diyabetli insan sayısı; nüfus artışına, yaşlanmaya, kentleşmeye, fiziksel aktiviteye ve obesite prevelansının yükselmesine bağlı olarak artmaktadır. Diyabetli hasta sayısı ve diyabet prevelans hesaplamaları, hem şimdi, hem de gelecekte, rasyonel planlamalar ve soruna çare bulabilmek açısından son derece önemlidir (27). DİYABET SINIFLAMASI WHO bozulmus glikoz toleransı ve DM tanı kriterlerini 1980 yılında tanımlamıstır. American Diyabet Cemiyeti (American Diabetes Association-ADA) 1997 de bu kriterleri yeniden gözden geçirmis ve yeni DM tanı kriterlerini yayınlamıstır (22). 1997 ve 2003 yıllarında International Expert Committee, DM un sınıflaması ve tanısal kriterlerini tekrar inceledi (18,19). Bütün bu çalışmaların ışığında 2004 yılında, ADA tarafından, DM un etyolojik sınıflandırması yapılmıştır (28). Glisemik hastalıklarda etyolojik sınıflama: 10
1. Tip I DM (beta hücre harabiyeti, genelde mutlak insülin eksikliği vardır.) A. Otoimmün B. İdiyopatik 2. Tip II DM (insulin rezistansı ile beraber relatif insulin yetmezliği olan ile insulin rezistansı olan veya olmayan sekretuar defekt ile beraber olabilir.) 3. Gestasyonel Diabetes Mellitus 4. Diğer spesifik tipler: A. Beta hücre fonksiyonuda genetik defektler: a) MODY 3 (Kromozom 12,HNF-1 a) b) MODY 2 (Kromozom 7, glukokinaz) c) MODY 1 (Kromozom 20,HNF-4 a) d) Mitokondrial DNA ve diğer tipler B. İnsülin etkisindeki genetik defektler: Tip A insülin rezistansı, lepreçauinizm, Robson-Menden Hall Sendromu, lipodistrofik diyabet, diğerleri. C. Ekzokrin pankreas hastalıkları: Pankreatik travma/pankreotektomi, neoplazi, kistik fibroz, hemokromotozis, fibrokalkülöz pankreatit, diğerleri. D. Endokrinopatiler: Akromegali, Cushing sendromu, glukogonoma, feokromastoma, hipertiroidizm, somotostatinoma, aldesteronoma, diğerleri E. İlaç ya da kimyasal maddeler: Pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonu, diazoksit, beta adrenejik agonistler, tiazidler, dilantin, alfa interferon, fenitoin, piriminil, diğerleri. F. İnfeksiyonlar: Konjenital rubella, CMV, diğerleri G. İmmün kökenli nadir görülen diyabet formları: Stıff-men sendromu, anti insülin reseptör antikorları, diğerleri H. Diyabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar: Down Sendromu, Kleınfelter sendromu, Turner Sendromu, Wolfam Sendromu, Friedrich ataksisi, Hantington Koresi, Lourance Moon Dıeadl sendromu, Myostonik distrofi,preder Willi sendromu, diğerleri (29, 30, 31, 32, 33, 34, 35). 11
Tablo 1: Diyabetin Tanı Kriterleri ( ADA-2004) Normal Bozulmuş Açlık Bozulmuş Glukoz Diabetes mellitus glukozu (IFG) Toleransı (IGT) Açlık plazma <100 mg/dl 100-125 mg/dl 126 mg/dl glukozu Postprandial 2.saat plazma glukozu <140 mg/dl 140-199 mg/dl 200 mg/dl DM bulguları ile beraber herhangi bir zamanda alınan kan şekeri 200 mg/dl olması Diyabetin Tanı Kriterleri: 1. Diyabetes semptomları ile birlikte rastgele plazma glukoz düzeyinin 200 mg/dl olması - Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri - Poliüri - Polidipsi - Açıklanamayan ağırlık kaybı 2. Açlık plazma glukozunun 126 mg/dl olması 3. Oral glukoz tolerans testi esnasında 2. saat değerinin 200mg/dl veya üzerinde bulunması (1, 36, 37, 38). Diyabet bulguları; poliüri, polidipsi, açıklanamayan kilo kaybı. IGT: Diyabetin tüm formlarının doğal gidişatı boyunca hastalık, OGTT den 2 saat sonraki plazma glukozunun 140 ve <200 mg/dl olarak tanımlandığı, bozulmuş glukoz toleransı (IGT) evresinden geçer. 12
IFG: Bozulmuş açlık glukozunun (IFG) açlık glukoz düzeyleri temelinde bir kategori olup açlık plazma glukozunun 100 mg/dl ve <126 mg/dl olması olarak tanımlanır. DM tanısı için AKŞ tek başına tanı kriterlerini sağlıyorsa oral glukoz tolerans (OGTT) gerek yoktur. Eğer hastada semptomlar yok ve ya hafif var ise glisemi tanı sınırını zorluyor ise OGTT gerekebilir. OGTT: Kişi testten önce 3 gün 300 gr karbonhidrat içeren beslenme programına alınır. 3.gün akşamdan sonra 12 saatlik bir açlığı takiben 0.dakikada kan alınır. 75 gr glukoz 300 ml suda eritilerek 5 dakikada hastaya içirilir. 2 saat süre ile 30 dakikada bir kan alınarak bu kanlardaki glukoz değeri saptanır. OGTT Endikasyonları (36-39): 1- Tarama testlerinde açlık kan glukoz değerinin 100 ün üzerinde bulunması 2- DM ve gestasyonel glukoz toleransının araştırılması 3- Obezite (VKİ >30) ve ailesinde diyabet öyküsü bulunan bireyler 4- Ailesinde MODY tipi diyabet bulunan bireyler 5- Anamnezde ölü doğum, neonatal ölüm, spontan abortus bulunan ve iri bebek (doğum tartısı >4 kg.) doğuran kadınlarda 6- Açıklanamayan nöröpati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı veya periferik damar hastalığı bulunan ve özellikle bu patolojiler 50 yaşın altında rastlanması halinde 7- Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanım veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glukozüri saptanan vakalarda, olay geçtikten sonra 8- Sendrom X düşünülen vakalarda 9- Reaktif hipoglisemiye uyan yakınmalar olan kişiler Tablo 2: WHO Kriterlerine göre OGTT yorumu Kan Glikoz NGT IGT DM Düzeyi (normal glikoz (bozulmuş glikoz (diyabetik) (venöz plazma toleransı) toleransı) mg/dl) Açlık <110 <140 140 120 dk <140 140-199 200 13
yorumu Tablo 3: National Diabetes Data Group (NDDG) kriterlerine göre OGTT Kan glikoz düzeyi (venöz plazma NGT (normal glikoz IGT (bozulmuş glikoz DM (diyabetik) mg/dl) toleransı) toleransı) Açlık 115 <140 140 30., 60., 90. dk <200 200 200 en az bir değer 120. dk <140 140-200 200 Gestasyonel diabet tanısı için tüm gebelere gebeliğin 24-28. haftalarında 50 gr glikoz içirilerek tarama testi yapılır. Test öncesi herhangi bir hazırlığa gerek yoktur. Bir saat sonraki kan şeker düzeyi 140 mg/di veya üstünde ise 100 gr glikozla test yineienir. 100 gr glikoz ile yapılan testte tablo 4'daki değerlerden ikisinin birarada bulunması gestasyonel diabet tanısını koydurur. Tablo 4: Gebelerde 100 gr glikoz ile OGGT yorumu (40) Kan glikoz düzeyleri (mg/dl) Açlık >105 60. dk >190 120.dk >165 180. dk >145 Diabetes Mellitus ta Yeni Tanı Yöntemleri: Bunlar başlıca 4 gruptur. 1. İmmunolojik testler: Preklinik dönemde tip 1 diyabetin teşhisinde değerlidirler (28, 29) - Adacık antikoru (ICA) - İnsülin otoantikoru (IAA) - Glutamik asit dekorbaksilaz antikorları 2. Periferik insülin direncini belirleyen testler: - Kan insülin, glikoz ve C peptid oranları - Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi (HECT) - Minimal model - İnsülin tolerans testi (ITT) 14
- İnsülin supresyon testi (IST) - Homeostasis model assement (HOMA) - Continiuos infusion of glucose with model assesment 3. Beta hücre stimülasyon testleri: - İntravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) - Glukagon testi - Standart mixt meal ile C peptid uyarı testi - Hiperglisemik klemp testi 4. Diğer testler: - Kapiller bazal membram kalınlığının ölçümü - Glikoz taşıyıcılarının ölçümü - Amylin (İslet Amiloid Polipeptid IAPP) ölçümü DİYABETES MELLİTUS UN ETYOLOJİSİ DM un etyolojisi suçlanan birçok etyolojik faktör vardır. Bununla beraber, Tip 1 diyabet ve Tip 2 diyabet için öne sürülen etyolojik faktörler arasında major farklılıklar mevcuttur (41). Tip 1 Diabetes mellitus için etyolojik faktörler: a) Genetik Faktörler I- Eş yumurta ikizlerinin diyabetik olma olasılığı %50 dir. II- Human lökosit antijenleri (HLA) arasında güçlü bir ilişki vardır. b) Otoimmün Faktörler I- Sıklıkla adacık hücre antijenlerine karşı gelişen antikorlar saptanır. II- Vücuddaki diğer dokulara karşı gelişen antikorlar da saptanabilir. c) Çevresel Faktörler Diyabet için eş yumurta ikizlerinde konkordans hızının %100 den ziyade %50 olması bu savı destekler. Ayrıca, mevsimsel bir ilişkinin olduğu da gözlemlenmiştir. Tip 2 Diabetes mellitus için etyolojik faktörler: a) Genetik Faktörler Eş yumurta ikizlerinde diyabet için konkordans hızı %90 - %100 arasındadır. b) Obezite (41). 15
Tip 2 diyabette önemli faktörlerden biridir. Tip 2 diyabetli hastaların %80 i ideal kilolarından %15 daha fazla kiloludur. Obezite, hem diyabetik, hem de diyabetik olmayan kişilerde insülin etkisine karşı dirence sebep olmaktadır (41). İstatistiksel Olarak Risk Altında Olan Popülasyon Bunlar; glukoz toleransı normal olmasına karşın, ilerki senelerde diyabet gelişme olasılığı yüksek olan insanlardır. A) Daha önce glukoz intoleransı saptanmış olup normale dönenler B) Potansiyel glukoz tolerans anomalisi olanlar İstatistiksel olarak risk altında bulunan popülasyonda ise hiperglisemi yoktur. Bunlar gestasyonel DM da olduğu gibi, yaşamlarının bir döneminde glukoz intoleransı gelişmiş ve sonra tamamen normale dönmüş bireyler olabilir (OGTT normalleşmiştir). Bundan başka Tip 1 DM a yatkın HLA antijenlerine sahip olup henüz hiperglisemi saptanmamış olmasına rağmen, dolaşımlarında adacık hücresi veya insüline karşı otoantikor bulunanlar olabilir veya Tip 2 DM li bir hastanın monozigot ikizi olabilir. Bu bireyler istatistiksel olarak büyük olasılıkla DM gelişecekler arasındadırlar. İstatistiksel olarak risk altında bulunan bu gruba giren bireylerin erken tanı açısından periyodik kontrollerden geçirilmeleri gerekir. İstatistiksel olarak risk altında olan popülasyon söyle özetlenebilir. Tip 1 için : Tip 1 diyabetlinin kardeşi ya da çocuğu olmak, Tip 1 diyabetlinin HLA idantik kardeşi olmak Tip 1 diyabetlinin tek yumurta ikizi Adacık antikorları pozitif Tip 2 için : Tip 2 diyabetlinin tek yumurta ikizi Tip 2 diyabetlinin birinci derece akrabaları 4 kg ın üzerinde bebek doğuranlar TİP 2 DİYABETES MELLİTUS Toplumda en sık görülen diyabet tipidir. Daha önceleri insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus olarak isimlendirilen (NIDM) Tip 2 DM ilerleyici bir hastalıktır ve değişken oranlarda insülin direnci, ilerleyici β hücre disfonksiyonu ile relatif, bazı bireylerde ise mutlak insülin sekresyonu eksikliği ile karakterizedir (42). İnsülin konsantrasyonları insülin direncinin büyüklüğüne bağlı olarak yüksek olabilir. Sürekli uyarı ile insülin salgılayan β hücreleri yorulur, amyline ile 16
kaplanarak insülin salgısı azalır. İnsülin direncine insülin yetersizliği ve hatta yokluğu eklenerek diyabetin fizyopatolojik tablosu tamamlanır (43,44). Tip 2 diyabetik kişiler başlangıçta ve sıklıkla hayat boyu yaşamak için insülin tedavisine gereksinim duymazlar. Yaklaşık 1/3-1/4 ü insülin tedavisi ihtiyacı gösterir (36, 42). İnsülin insanlarda ve diğer memelilerde pulsatil biçimde salgılanır. Açlık durumunda insanlar 11-13 dakika periyodisiteye sahip plazma insülin düzeyi dalgalanmaları gösterirler. Bu salgılanma glukoz konsantrasyonlarının dalgalanmaları ile eş zamanlıdır. Tip 2 DM da insülin salgılanmasının hızlı dalgalanmaları kaybolmuştur ve büyük amplitüdlü salınımların (pulse) sayısı normal kalmakla birlikte amplitüdü azalmıştır. Bu kaybın tip 2 DM un erken evrelerinde oluştuğu görülmektedir. Böylece bu dalgalanmaların kaybı yalnızca erken tip 2 diabetin belirleyicisi olmakla kalmaz, aynı zamanda karaciğer ve hasta insülin etkisinin azalmasıyla hiperglisemiye katkıda bulunabilir (43,45). Tip 2 Diyabet Özellikleri 1. Tip 2 DM hem insülin sekresyonu hemde insülin etkisinde bozuklukla birliktedir. 2. Tip 2 DM herhangi bir yaşta olabilir, fakat genellikle 30 yaşından sonra tanı konur. Özellikle 45 yaş üstü sıklığı artar. 3. Bazı etnik gruplarda klinik olarak ortaya çıkış yaşı küçüktür. 4. Her ne kadar tanı anında hastaların yaklaşık %80 inde obezite hikayesi olsa da özellikle yaşlılarda tip 2 diyabet obez olmayanlarda da görülebilir. 5. Tip 2 diyabeti olan hastalar diyabetin klasik semptomları olan polidipsi, polifaji, kilo kaybı ile veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir. Çoğu kezde uzun süren bir asemptomatik dönemi vardır ve tesadüfen tanı konur. 6. Tip 2 diyabet hastaları ketoasidoza meyilli değillerdir, fakat ciddi stres durumlarında (enfeksiyonlar, travma, ilaçlar veya cerrahi) ketoasidoz gelişebilir. 7. Tip 2 diyabet hastalarında genellikle diyabetin makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonları birlikte bulunur. Hatta bazı durumlarda tanı anında mevcut olabilirler. Patogenezinde ağırlıklı olarak insülin direnci rol oynamasına rağmen kesin etiyoloji bilinmemektedir. Genetik faktörler tip 1 DM a göre kesinlikle daha fazla rol almaktadır. Tek yumurta ikizi çalışmalarında % 75 in üzerinde bu hastalıkta beraberliğin var olduğu gösterilmiştir. Tip 1 DM dan farklı olarak dolaşan adacık hücre antikoru bulunmamaktadır. Artmış kalori alımı ve bunun sebep olduğu ağırlık artışı ve obezitenin tip 2 DM 17
patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Obezitenin özelliklede visseral obezitenin tek başına tip 2 DM için risk faktörü olduğu bilinmektedir ve çoğu hastada hafif kilo kaybetmenin bile plazma glukoz düzeyinde normale doğru değiştiği gözlenmiştir. Sedanter yaşam şekli de Tip 2 DM a artmış eğilim ile ilişkilidir. Metabolik sendrom, hiperinsülinemi, bozulmuş glukoz toleransı ve geçmişte gestasyonel diyabeti olmak da tip 2 diyabet gelişimi için güçlü risk faktörleridir. Diyabeti önleme programı ve bunun benzeri çalışmalar, yüksek riskli bireylerin tanımlanması ile bu kişilerde tip 2 diyabetin gelişmesi veya geciktirilmesinin mümkün olduğunu göstermiştir (42). Diyabet taraması yapılacak kişiler 1. Diabet için tarama 45 yaştaki tüm bireylerde, özellikle VKİ 25 kg/m² olanlarda düşünülmelidir. Eğer test normal ise 3 yıllık aralıklarla tekrar edilmelidir. 2. Tarama fazla kilolu ( VKİ 25 kg/m² ) olan ve ek risk faktörleri olanlarda daha genç yaşlarda veya daha sık yapılmalıdır. Ek risk faktörleri : a. Fiziksel olarak hareketsiz yaşam alışkanlığı olanlar b. Birinci dereceden akrabasında diyabet olanlar c. Yüksek riskli etnik kökene mensup olanlar (afroamerikan, latin, yerli amerikalı, asyalı, pasifik adalar) d. >4 kg bebek doğuranlar veya gestasyonel DM e. Hipertansifler ( >140/90 ) f. HDL kolesterol 35 mg/dl, ve /veya trigliserid >250 mg/dl olanlar g. Polikistik over sendromu olanlar (PKOS) h. İnsülin direnci ile ilişkili klinik durumlar (PKOS, akantozis nigrikans vb) ı. Daha önceki testlerde IGT veya IFG olanlar i. Vasküler hastalık hikayesi olanlar (28, 36, 42) Tip 2 Diyabetin Etyopatogenezi Toplumda en sık rastladığımız diyabet tipidir. Genellikle 45 yaş üzerinde ilk yakınmalar başlar, kronik seyirlidir ve sinsi gidişlidir. Hastaların hekime ilk başvurma nedenleri polidipsi, poliüri ve polifaji gibi yakınmalardan ziyade görme bozuklukları, el ve ayaklarda uyuşukluk veya fasiyal sinir paralizisi gibi kronik komplikasyonlar mevcuttur. Hastaların çoğu obezdir. Aile öyküsü hemen hepsinde alınabilmesine karşılık, hastalık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamıştır. Diyabetik ketoasidoz koması şiddetli enfeksiyon veya mezenter arter embolisi gibi acil bir durum olmadıkça gelişmez. Bu hastalarda daha sık görülen 18
koma, yeterli sıvı alınmamasına bağlı gelişen hiperglisemik hiperosmolar non-ketotik komadır (46). Hastalarda glukoz intoleransı bilgi vermeksizin uzun süredir mevcuttur ve metabolik düzeyde bozukluklar gelişmesine yol açar (46, 47). Çevre faktörleri ile genetik faktörler şu üç mekanizma ile tip 2 diyabete yol açarlar (17, 23, 48): a) Periferik dokularda insülin direnci b) Pankreastan insülin salınım kusuru c) Karaciğerde glikoz üretiminin artması Bu hastalarda temel bozukluk insülinin fizyolojik etkilerine karşı periferik dokularda, özellikle de çizgili kaslarda direnç gelişmesidir. İnsülin direncini oluşturabilen veya arttırabilen etkiler arasında yaşlanma, sedanter yaşam, obezite, psişik ve fiziksel stresler, glukokortikoid, seks hormonu yapısındaki ilaçlar, akromegali, cushing hastalığı ve benzeri endokrinopatiler, gebelik, glikoz toksisitesine yol açan uzun süreli hiperglisemi ve genetik yatkınlık bulunur. İnsülin, hepatik glukoz yapımını inhibe ederek ve iskelet kasında glukoz kullanımını stimüle ederek kan glukozunu düşürür. Glukoz tolerans bozukluğu olanlarda ve tip 2 DM lu kişilerde insülinin her iki etkisi de bozulmuştur. İnsüline rezistans nedeniyle kasta glukoz kullanımı belirgin olarak bozulur ve postprandial plazma glukoz konsantrasyonlarında önemli yükselmeler görülür. Mevcut hiperinsülinemi ise açlık glukoz konsantrasyonlarını ve hepatik glukoz yapımını normal sınırlar içinde tutabilir. Ancak insüline rezistansın yeterince ağırlaşmasıyla kompansatuar hiperinsülinemi açlık glukoz düzeylerini normal sınırlar içinde tutmak için yeterli olmaz. Açlık ve postprandial hipergliseminin gelişmesi β hücre sekresyonunu daha da stimüle eder ve ortaya çıkan hiperinsülinemi insülin reseptör sayısını azaltarak (down regülasyon) ve postreseptör olaylarda insülinin etkilerini bozarak insüline rezistansını daha da arttırır. Bazı kişilerde daha çok insülin salgılanması için β hücresinin devamlı uyarılması, β hücre fonksiyonunda bozukluğa yol açar. Çalışmalar, kronik hipergliseminin, insülin sekresyonundaki edinilmiş defektten sorumlu olabileceğini göstermiştir. Hipergliseminin insülin sekresyonunda progresif bozukluğa yol açtığı kişilerde, muhtemelen beta-hücre fonksiyonunda altta yatan bir genetik bozukluk vardır ve sürekli hiperglisemi bunun açığa çıkmasına neden olmaktadır. İnsülin eksikliğinin ortaya çıkması, insülin etkilerindeki postreseptör defektlerin ağırlaşmasıyla birliktedir. Glukoz metabolizmasındaki pek 19
çok intrasellüler olay (glukoz transportu, glikojen sentetaz, prüvat dehidrogenaz) dolaşımdaki insüline bağlıdır. İnsülin cevabı yetersiz hale gelirse, glukoz-transport sistem aktivitesi ciddi derecede bozulur ve glukoz metabolizmasındaki bazı önemli enzimatik basamaklar baskılanır. Ek olarak, insülinin lipoliz üzerindeki engelleyici etkisi ortadan kalkar. Bu noktada plazma serbest yağ asitleri yükselir, serbest yağ asidi oksidasyonu artar. Serbest yağ asitlerinin oksidasyonu intrasellüler glukoz kullanımını bozar (50, 51). Tip 2 diyabette β hücrelerinin kan şeker düzeyine yanıtı anormaldir. Ancak yapılan deneyler göstermiştir ki hasta β hücrelerinin nörojenik uyarılara, oral antidiyabetiklere ve sekretine karşı insülin yanıtının bozulmamış olduğunu göstermiştir. Tip 2 diyabette özellikle glikoza karşı erken insülin yanıtında bir bozukluk mevcuttur ve beta hücresi glikozu tanımakta güçlük çeker. Gençlerde ortaya çıkan erişkin tipi diyabette (MODY) ve klasik Tip 2 diyabetli olguların bir kısmında genetik olarak belirlenen glikokinaz enzim eksikliği bu bozukluğa neden olur. Karaciğerden glikoz üretiminin artması kısmen insülin eksikliğinden ve bunun sebep olduğu glukagon fazlalığından, kısmen de insülinin etkisizliğinden kaynaklanır. Bu bozukluğun sonucu olarak açlık hiperglisemisi gelişmektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda android obesite eşit düzeyde obez diabetik olmayan kadın ve erkeklere göre daha sık görülür. Fiziksel aktivite düzeyinin yüksek olması ile Tip 2 diyabetli prevalansı arasında ters yönlü bir ilişki vardır. Günlük enerji sarfında her 500 kcal artış için, yaşa göre ayarlanmış Tip 2 diyabet riski %6 azalır. TİP 2 Diabetes Mellitus için Risk Faktörleri (1): 1- Yaşlanma: Tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış göstermektedir. İlişki toplumdaki kümülatif insidans ve mortalite oranına bağlıdır. 2- Cinsiyet: Gelişme sürecinde olan toplumlarda hastalık kadınlarda daha sık görüldüğü halde gelişmiş toplumların çoğunda cinsiyet fark bildirilmemiştir. Buna karşılık İskandinav ülkelerinde erkeklerde prevalans daha yüksektir. 3-Genetik faktörler: Monozigot ikizlerde Tip 2 diyabetin % 90 a varan çok yüksek oranda gözlenmesi hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürmektedir. 20
4-Genetik karışma: Amerika da saf Nauruan ve Pima yerlilerindeki diyabet sıklığının, bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. 5- Ailevi kümelenme: Ailede 1. derecede akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 kat arttırır. Ailedeki diyabetli sayısı arttıkça risk de yükselir. 6- Genetik belirteçler: Baz etnik gruplarda Tip 2 diyabetin bazı HLA gruplar ile ilişkili olabileceği bildirilmiş; ayrıca bazı ailevi özel diyabet formlarında da spesifik gen mutasyonlar gösterilmiştir. 7- Obezite ve vücut yağ dağılımı: Obezite Tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmasının yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Toplumsal araştırmalar, diyabet gelişme riskinin beden kitle indeksinden başka vücut yaş kitle artışı ile paralel olarak arttığın ortaya koymuştur. Hatta bazı çalışmalarda intraabdominal yağ kitlesi diyabetin vücut kitle indeksinden daha güçlü bir belirleyicisi olduğu ileri sürülmektedir. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. 8- Fiziksel inaktivite: Sedanter yaşam biçiminin Tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Çin de yapılan bir çalışmada düzenli egzersiz alışkanlığı kazanmış bozulmuş glukoz toleranslı olgularda diyabete dönüşme riskinin azaldığı gözlenmiştir. 9- Diyet: Yağdan zengin, karbonhidrattan nisbeten fakir diyetle beslenen bireylerde Tip 2 diyabete yakalanma riskinin yüksek olduğu ileri sürülmektedir. 10- Cinsiyet hormonları: Seks hormonlarının bağlayıcı globulin düzey düşüklüğü kadınlarda erişkin tip diyabet gelişeceğinin habercisi olarak görülmektedir. Hiperandrojenizm, hiperinsülinemi ve insülin direncinin birlikte olduğu polikistik over sendromunda diyabet prevalansnn yüksek olduğu bildirilmiştir. 11- Alkol ve sigara kullanımı: Alkol ve sigara kullanımı ile Tip 2 diyabet gelişmesi arasında pozitif ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Ancak beden kitlesi ve fizik aktivite derecesine göre düzeltildikten sonra bu çalışmalarda istatistiksel bir ilişki saptanmamıştır. Diyabetes Mellitusta Semptom ve Bulgular Diyabet semptomları hastadan hastaya farklılıklar gösterir. En sık rastlanan semptomlar hiperglisemi ile ilgili olan poliüri, polidipsi, polifaji, kilo kaybı gibi 21
semptomlardır. Genellikle en erken semptom, kan glukoz değerlerinin yükselmesi ile görülen poliüri olur. Beraberinde glikozüri de saptanabilir. Glukozüri, monilial vaginitis ve vaginal kaşınma, irritasyon insidansını arttırır. Hiperglisemi sonucu hastalarda piyelonefrit veya sistit gibi diğer infeksiyonlara da duyarlılık artmıştır. Dehidratasyona bağlı düşük turgor ve mukoza ve cilt kuruluğu görülebilir. Fakat, ilk olarak diyabetik koma ile hasta, dekompanse bir metabolik tablo ile de gelebilir. Bu tablodan insülin azlığı ve glukagon yüksekliği sorumludur. Kontrolsüz olan insüline bağımlı diyabette yağ katabolizması sonucu oluşan ketoasidoz tablosu, anoreksi, mide bulantısı, hava açlığı, aseton kokan hızlı ve derin solunum, ve tedavi edilmez ise bilinç kaybı, koma ve hatta ölüm ile sonuçlanır (38, 41, 53). Uzun vadede makrovasküler hastalık sonucu aterosikleroz, mikrovasküler hastalık sonucu nefropati ve retinopati, simetrik duyu kaybı ile karekterize distal polinöropati oluşabilir. Özellikle yaşlı hastalarda gözlenen, kalça ve uyluk etrafında kas güçsüzlüğü ve ağrı ile karekterize diyabetik amyotrofi saptanabilir. Diğer nöropati ve miyopatilerin tersine, amyotrofi semptomları bir-iki saat içerisinde kaybolurlar. Otonomik sinir sistemi de etkilenebilir. Erken semptomlar, tat duyusunda değişiklikler ve ortostatik hipotansiyon olabilir. Erkeklerde seksüel empotans oldukça yaygın (%50-%60) bir semptomdur. Zamanla ereksiyon bozuklukları da gözükebilir. Aralıklı sulu ishalden de şikayet edilebilir. Labaratuvar bulgularında; hiperglisemi, hiperketonemi, hiperpotasemi, hiponatremi, yüksek serum ozmolalitesi, glukozüri, ketonüri, asidoz gelişmişse düşük serum bikarbonat seviyesi, düşük kan ph değeri saptanabilir (38, 41, 53). Majör tipler olan tip 1 diyabet ve tip 2 diyabet arasında farklı bazı özellikler (Tablo 5) vardır (17, 38, 41, 53). Tablo 5: Diabetes Mellitus un iki ana klinik şeklinin genel özellikleri ÖZELLİKLER TİP 1 DM TİP 2 DM Başlangıç Yaşı Genellikle <30 Genellikle >40 Prevelans %0,2- %0,5 %2- %4 Erkek = Kadın Erkek < Kadın İnsidans 12 14 yaşlarında Pik 60 65 yaşlarıda Pik Genetik kod yeri Kromozom 6 Kromozom 11 (?) HLA HLA-DR3, HLA-DR4 Yok Aile Hikayesi %10 den daha az %20 den fazla 22
Eş İkizlerde Konkordans % 50 %90 - %100 Vücut Yapısı Genellikle normal veya Genellikle Obez zayıf Otoimmünite Adacık hücrelerine karşı Yok otoantikor prevelansı yüksek Yok Adacık Hücre Sıklıkla hiperplazi ile Genellikle kütle azalması Morfolojisi birlikte adacık ve β hücre ile birlikte hiperplazi kaybı Akut Komplikasyon Ketoasidoz Hiperosmolar nonketotik koma Predominant Vasküler Mikroanjiopati Atherosikleroz Hastalık Plazma İnsülini Düşük veya yok Normal veya yüksek Plazma Glukagonu Yüksek Baskılanabilir Yüksek Baskılanmaya dirençli Patogenez β hücre harabiyeti β hücre disfonksiyonu İnsüline periferik direnç Tedavi İnsülin Kilo verme, oral ilaçlar (sülfonilüre,v.b.) veya insülin Tip 2 Diabetes mellitus üç evreye ayrılır (49, 52): Preklinik evre: Beta hücre fonksiyonları normal olduğundan bu evrede, periferdeki insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak (hiperinsülinemi) aşılmaya çalışılmakta ve böylece bir süre normal glikoz toleransı sürdürülmektedir. Bu dönemde kan glukozu normal düzeydedir. OGTT normaldir. Bozulmuş glikoz toleransı dönemi: Aşırı çalışan β hücrelerinde bitkinlik ve salgı yetmezliği gelişir. OGTT patolojik olmuştur. Açlık glisemisi normal olduğu halde OGTT de ikinci saat değeri 140 mg/dl nin üstüne çıkmaktadır. Bu dönemde de hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferik direnci aşamamaktadır. Bu dönemde koroner arter hastalığı için risk faktörleri olan hipertansiyon, 23
hipertrigliseridemi, HDL kolesterol düşüklüğü sık görülür ve bu nedenle makrovasküler komplikasyonlar gelişebilmektedir. Preklinik ve bozulmuş glikoz toleransı evrelerinin ikisine birden kompanse periferik insülin direnci dönemi denir. Kompanse dönemde insülin direncine sahip olan non-genetik faktörler azaltılabilirse aşikar diabet ortaya çıkışı da geciktirilebilir. Kompanse dönemden aşikar diyabete geçişin ortalama 10-20 yıl olduğu düşünülmektedir. Aşikar diyabet: Bu döneme geçişte üç önemli mekanizma işler. İlki ve en önemlisi β hücre sayı ve salgı fonksiyonunda azalmadır. Bunu genetik belirlese de, hiperglisemi ve artmış yağ asitlerinin toksik etkisi de β hücre fonksiyonlarını bozabilmektedir. İkinci mekanizma karaciğer glikoz üretiminin artmasıdır ki bu bozulmuş glikoz toleransı döneminde genelde normaldir. Üçüncü mekanizma ise periferik insülin direncinin giderek artmasıdır. Aşikar diyabet döneminin başlangıcında insülin salgı yedeği yeterli olduğu için diyet ve oral antidiyabetik ajanlar tedavi için yeterli olmaktadır. Bu dönem değişken olmakla birlikte uzun yıllar sürer. Beta hücre yedeği zamanla azaldığında insülin tedavisine ihtiyaç duyulur (49). TİP 2 DİABETES MELLİTUS UN KOMPLİKASYONLARI Komplikasyonların mekanizması Kronik hiperglisemi diyabetik komplikasyonların gelişmesinde önemli bir etyolojik faktör olmakla birlikte hangi mekanizma ile hücre ve organ disfonksiyonuna yol açtığı bilinmemektedir. Diyabette hipergliseminin kronik komplikasyonlara nasıl yol açabileceğini açıklayan, birbiriyle bağdaşan üç farklı teori ileri sürülmüştür. Hipotezlerden biri artan hücre içi glikozun hücresel proteinlerin non enzimatik glikozilasyon yoluyla ileri glikozilasyon son ürünleri (advanced glikozilasyon end products: AGE) oluşumuna yol açtığı şeklindedir. Non enzimatik glikozilasyon, glikozun proteinlerin amino grubu ile etkileşmesi sonucu gelişir. AGE'nin proteinlere (kollajen, ekstrasellüler matriks proteinleri) çapraz bağlandığı, aterosklerozu hızlandırdığı, glomerüler disfonksiyona katkıda bulunduğu, nitrik oksit sentezini azalttığı, endotel disfonksiyonunu indüklediği ve ekstrasellüler matriks bileşimi ve yapısını değiştirdiği gösterilmiştir. Serum AGE düzeyleri glisemi düzeyi ile koreledir; AGE glomerüler filtrasyon hızı düştükçe birikir. 24
İkinci bir hipotez, diyabette kronik hipergliseminin komplikasyonlara nasıl yol açtığını, hipergliseminin glikozun sorbitol yolu aracılığıyla olan metabolizmasını arttırması gözlemine dayalı olarak açıklamaya çalışmıştır. Hücre içi glikoz öncelikle fosforilasyon ve takiben glikoliz ile metabolize olur, ancak hücre içi glikoz yükseldiği zaman, glukozun bir bölümü aldoz redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Yüksek sorbitol konsantrasyonları hücresel fizyolojiyi farklı yönlerde etkiler (miyoinozitolde azalma, redoks potansiyelinde değişiklik) ve hücresel disfonksiyona yol açabilir. Bu teori insanlarda aldoz redüktaz inhibitörleri kullanılarak test edilmiş, ancak retinopati, nöropati veya nefropati klinik sonlanım noktalarında faydalı etki gösterilmemiştir. Üçüncü bir hipotezde, hipergliseminin protein kinaz C (PKC)'nin bazı izoformlarının aktivasyonuna yol açan diacil gliserol oluşumunu arttırdığı ileri sürülmüştür. PKC ise diyabetik komplikasyonlara yol açan çeşitli hücresel olayları etkilemektedir. Örneğin, PKC'nin glikoz tarafından aktivasyonu in vitro olarak endotelyal hücrelerde ve nöronlarda fibronektin, tip IV kollajen, kontraktil proteinler ve ekstrasellüler matriks proteinleri genlerinin transkripsiyonunu değiştirmektedir. Diyabetle ilişkili komplikasyonlarda büyüme faktörleri önemli bir rol oynuyor gözükmektedir. Vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) diyabetik proliferatif retinopatide lokal olarak artmıştır ve lazer fotokoagülasyondan sonra azalır. Transforming growth faktör 13 (TGF-13) diyabetik nefropatide artmıştır ve mezenkimal hücrelerde bazal membranda kollajen ve fibronektin sentezini stimüle eder. Platelet-derived growth faktör, epidermal growth faktör, insülin-like growth faktör I, growth hormon, basic fibroblast growth faktör gibi diğer growth faktörlerin ve hatta insülinin diyabetik komplikasyonlarda rol oynadığı ileri sürülmüştür. Hiperglisemi diyabetik komplikasyonların başlatıcısı gibi görünmekle birlikte, halen aynı patofizyolojik sürecin bütün komplikasyonlarda etkili olup olmadığı veya bazı süreçlerin bazı organlarda öncelikli olup olmadığı bilinmemektedir. Sonuç olarak, hipergliseminin bir sonucu olarak oksidatif stres ve serbest radikal oluşumu da komplikasyonların gelişmesine katkıda bulunabilir (54). Diyabetes mellitusun komplikasyonları akut ve kronik olarak sınıflandırılır: 1. Akut komplikasyonlar : 1. Diyabetik ketoasidoz 2. Hiperosmolar non-ketotik koma 3. Laktik asidoz 25
4. Hipoglisemi 2. Kronik komplikasyonlar: 1. Mikrovasküler Hastalıklar: Retinopati, Nefropati, Nöropati (Simetrik Periferik Nöropati, Mononoröpati, Otonomik Nöropati) 2. Makrovasküler Hastalıklar: Koroner Arter Hastalığı, Serebrovasküler Hastalıklar, Periferik Damar Hastalıkları 3. Diğerleri a. Dermatolojik b. Genitoüriner Bozukluklar (seksüel disfonksiyon, üropati) c. Gastrointestinal Bozukluklar (gastroparezi, diare) Diyabetin akut komplikasyonlarının sıklığı tedavi olanaklarının gelişmesi ile beraber önemli ölçüde azalmıştır ve eskisi kadar önemli bir mortalite nedeni değildir. Kronik dejeneratif komplikasyonlardan makrovasküler komplikasyonlar önemli bir mortalite nedenidir. Diabetik retinopati, genellikle nefropati komplikasyonuna eşlik eder ve çeşitli derecelerde görme kaybına neden olduğu için yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltır. Diyabetik nöropati tüm vücutta görülmekle beraber özellikle distal ekstremite sinirlerini tutar. Bu hastalarda çeşitli dercelerde his kaybı yapar ve diabetik ayak gibi komplikasyonların oluşmasını kolaylaştırır. Akut Komplikasyonlar: Diyabetik Ketoasidoz Diyabetli hastalarda, glukoz üretimini ve dolayısıyla doku katabolizmasını inhibe edecek ve periferik dokuların glukozdan faydalanmasını sağlayacak kadar insülinin dolaşımda bulunmaması sonucu ortaya çıkar. Glukagon yüksekliği ve epinefrin, norepinefrin, kortizol ve büyüme hormonu gibi strese cevap olarak yükselen hormonlar da metabolik düzensizliğe yardımcı olur. Ketoasidoz, kötü diyabet kontrolünden sonra birkaç gün içerisinde veya aniden birkaç saat içerisinde ortaya çıkabilir (38,41). Hiperglisemi: Yetersiz insülin periferik glukoz kullanımını azaltır ve glukagonun da artmasıyla karaciğerdeki glikoneogeneze substrat sağlamak amacı ile periferik dokularda proteinler aminoasidlere parçalanır. Sonuç hiperglisemidir. Osmotik diürez: Serum glukozunun ve ketoneminin sonucu olarak osmotik diürez olur ve bu da hipovolemi, dehidratasyon, ayrıca sodyum, potasyum, fosfat ve diğer bazı iyonların idrarla kaybı ile sonuçlanır. Ketogenez: İnsülin eksikliği ve katekolamin salınımı sonucu yağ dokusundan serbest 26
yağ asidleri mobilize olur. Karaciğer, yağ asidlerinden trigliserid oluşturacağı yerde yağ asidlerini keton cisimlerine ayırır. Asidoz: Asetoasetat ve β-hidroksibutirat olan keton cisimlerinin karaciğerdeki aşırı üretemi, vücudun bu yapıları metabolize edip atabileceği miktarı aşar. Keton cisimlerinin hidrojen iyonları bikarbonat ile tampone edilir. Böylece serum bikarbonatı ve ph düşer ve metabolik asidoz meydana gelir (38,41). Karbondioksidin atılmaya çalışılmasıyla metabolik asidoz kompanse edilmeye çalışılır. Bundan dolayı derin ve hızlı solunum (Kussmaul solunumu) gözlenir. Nefes aseton kokar. Ortostatik hipotansiyon, kuru cilt, kuru mukozalar, deri turgorunda azalma dehidratasyon ve hipovolemi sonucu gözlenir. Birçok hastada bilinç bulanıklılığı ve %10 kadarında koma hali mevcuttur. Tedavisinde; insülin bozulmuş metabolizmayı düzeltir. Sıvı replasmanı ile kaybolan volüm yerine konulur. Serum elektrolitleri ve bikarbonat düzeyi ayarlanır (38, 41). Hiperosmolar Non-ketotik Koma Mortalitesi daha yüksektir (%50 mortalite ile seyreder). Tanı konulduğunda acil müdahale edilmelidir. Sıklıkla daha önceden tanı konmamış, yaşlı, tip 2 diyabetli hastalarda görülür. Genelde infeksiyon, aşırı glukoz alma, insülin dozunu atlama veya bir hastalığa yakalanma gibi hızlandırıcı bir nedenden sonra hipergliseminin artmasıyla, günler veya haftalar içerisinde ortaya çıkar. Yetersiz sıvı alımının eşlik ettiği osmotik diürez sonucu dehidratasyon ve mental bozukluklar meydana gelir. Vücutta yeterli insülin olduğu için hepatik ketogenez baskılanmış haldedir. Bu yüzden ketoasidoz yoktur veya çok azdır. Dehidratasyon ve hiperosmolalite bilinç bulanıklığına, nöbetlere ve fokal nörolojik bulgulara sebebiyet verir. Tedavi, ketoasidozdaki gibi volüm replasmanı ve hipergliseminin düzeltimesidir (38, 41). Hipoglisemi İnsülin dozunu fazla yapmak veya az gıda almak ile gelişir. Halsizlik, güçsüzlük, titreme, terleme, acıkma, sinirlilik, baş ağrısı, konfüzyon, motor zaafiyet gibi semptomlar ile kendini belli eder (53). Kronik Komplikasyonlar 1. Mikrovasküler Komplikasyonlar Diyabetin süresi uzadıkça, özellikle de genetik yatkınlığı olan bireylerde kapiller bazal membran kalınlaşması, kapiller permeabilite artışı, kan akımı ve viskozitesinde artış ve trombosit fonksiyonlarında bozulma gözlenir. Bu değişimlerin 27
sonucu olarak kapiller protein sızıntısı (mikroalbuminüri), mikrotrombosit oluşumu ve dokularda iskemik hasar gelişebilir. Kronik hiperglisemi ve yüksek HbA1c düzeyleri bu tip lezyonların oluşmasında önemli rol oynar. Mikrovasküler komplikasyonlar diyabetik retinopati, nefropati ve nöropatidir (40, 55). Diyabetik Retinopati Diyabetik retinopati gelişmiş ülkelerde halen 20-74 yaş arasında önde gelen körlük nedenlerindendir. Erişkin körlüklerinin %20 sinin nedeni diyabettir (41).Tipik mikroanjiopatik lezyonlar retinopatiyi oluşturur. Diyabetin süresi uzadıkça retinopati sıklığı ve derecesi artar. Diyabetik retinopatide kapiller permabilite artışı, kan viskozitesinde artış ve trombosit agregasyonu artışı büyük önem taşır. Bunların sonucunda retinada mikrooklüzyonlar ve iskemik alanlar gelişir. Diyabetik retinopati; kapillerler, daha ileri evrelerde ise daha büyük çaplı damarları tutan bir mikroanjiopatidir. Prevelansı tip 1 diyabetiklerde yüksek, insülin kullanmayan tip 2 diyabetiklerde ise düşüktür. Diyabet süresi diyabetik retinopati gelişimi açısından önemli bir risk faktörüdür. Diyabet yaşı 15 yıl ve daha fazla olan tip 1 diyabetiklerde diyabetik retinopati prevelansı diyabet yaşı 5 yıldan az tip 1 diyabetiklerde %2 iken, tip 2 diyabetiklerde %23 tür. Diyabet yaşı 15 yıl ve daha fazla olan tip 1 diyabetiklerde diyabetik retinopati prevelansı %98 e, tip 2 diyabetiklerde ise %82 ye yükselmektedir. Yeni tanı konmuş tip 2 diyabetiklerde retinopati sıklığının yüksekliği bu hastalarda diyabetin gerçek başlangıç zamanının bilinmemesinden kaynaklanmaktadır (64, 65). Diyabetik retinopatide olası glikoz toksisite mekanizmaları: 1. Polyol yolunun aşırı aktivasyonu (NADPH ve miyoinositol azalması, sorbitol artışı) 2. Serbest radikal artışı ve glutatyon gibi antioksidanların azalması 3. Protein kinaz C aktivasyonu 4. Nonenzimatik olarak intra ve ekstraseluler proteinlerin glikozillenmesi 5. Endotel hücre fonksiyon bozulması (koagulasyonun; trombosit reaktivitesinin ve adhezyon moleküllerinin artışıyla artması) 6. Bazal membran değişiklikleriyle vasküler permeabilitenin artışı (66). Diyabetik olmayan kişilerde glikoz normal yolla metabolize olarak laktat ve pirüvata dönüşür. Diyabetik kişilerde ise hiperglisemi halinde aldoz redüktaz enzim aktivitesi artar ve glikoz sorbitole okside olur. Sorbitolde daha sonra fruktoza 28