T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Dr.

T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Dr. Müferet Ergüven AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİLİ ÇOCUKLARDA EPİDEMİYOLOJİK VE ETİYOLOJİK ÖZELLİKLERİN ARAŞTIRILMASI Uzmanlık Tezi Dr. Öznur YILMAZ İSTANBUL 2008

İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER ------------------------------------------------------ I ÖNSÖZ ------------------------------------------------------ IV KISALTMALAR ----------------------------------------------------- V 1. GİRİŞ VE AMAÇ ------------------------------------------------------ 1 2. GENEL BİLGİLER --------------------------------------------------------------- 2 2.1 Tanım ------------------------------------------------------ 2 2.2 Tarihçe ------------------------------------------------------ 2 2.3 Sınıflandırma ------------------------------------------------------ 2 2.4 Epidemiyoloji ve İnsidans ------------------------------------ 6 2.4.1 Yaş ------------------------------------------------------ 6 2.4.2 Cinsiyet ------------------------------------------------------ 7 2.4.3 Coğrafi Dağılım ------------------------------------ 7 2.4.4 Etnik köken ------------------------------------------------------ 8 2.4.5 Sosyoekonomik düzey ------------------------------------ 8 2.5 Etiyoloji ------------------------------------------------------ 8 2.5.1 Genetik faktörler ve ailesel kümeleşme ------------------ 8 2.5.1.1 Predispozan hastalıklar --------------------------- 9 2.5.1.2 İkiz çocuklarda çocukluk çağı lösemisi konkordansı- 10 2.5.1.3 Çocuklarında lösemi olan ailelerde lösemi ve kanser- 10 2.5.1.4 Çocukluk çağında lösemi tedavisi gören ebeveynlerin çocuklarında kanser görülme oranı ---------------------------- 11 2.5.1.5 Lösemili hastaların akrabalarıyla ilgili durumlar------ 11 2.5.1.6 HLA-DR ve çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisine yatkınlık ------------------------------------------------------- 11 2.5.2 Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisinde prenatal orijin ------------------------------------------------------- 12 2.5.3 Enfeksiyonlar ---------------------------------------------- 13 I

2.5.3.1 İndeks hamilelik sırasında geçirilen enfeksiyonlar--- 13 2.5.3.2 İndeks hamilelikte antibiyotik kullanımı ve immmünizasyon --------------------------------------------- 14 2.5.3.3 Çocukluk çağı lösemisinin bağışıklık sistemiyle ilgili faktörlerle ilişkisi -------------------------------------------- 14 2.5.3.4 Anne sütüyle beslenme -------------------------- 14 2.5.3.5 Aşılama -------------------------------------------- 15 2.5.3.6 Kardeş varlığı ----------------------------------- 15 2.5.3.7 Yuva ve okul öncesi eğitimi ------------------ 15 2.5.3.8 İndeks vakanın hayatı boyunca enfeksiyon ve ilişkili faktörlere maruziyeti -------------------------- 15 2.5.3.9 Virüsler -------------------------------------------- 16 2.5.3.10 Kloramfenikol ----------------------------------- 16 2.5.3.11 İndeks vakanın hayvanlarla teması -------- 16 2.5.3.12 Lösemi ve BCG aşısı -------------------------- 17 2.5.3.13 Çocukluk çağı lösemisinin mevsimlerle ilişkisi -- 17 2.5.4 Çevresel faktörler ---------------------------------- 17 2.5.4.1 Radyasyon ---------------------------------- 18 2.5.4.2 Ebeveynlerin mesleksel maruziyeti ---------------- 19 2.5.4.3 Kimyasal ve tozlara maruziyet ---------------- 19 - Kimyasal ajanlar ve ilaçlar ---------------- 19 - Pestisitler ---------------------------------- 20 - Hidrokarbonlarve çözücüler ---------------- 20 - Metal tozu ve gazlar ------------------------- 21 -Tahta tozu ---------------------------------- 21 - Trafik ------------------------------------------- 21 2.5.4.4 Elektromanyetik alan maruziyeti ---------------- 22 2.5.5 Hayat tarzı ------------------------------------------- 22 2.5.5.1 Annenin hamilelik sırasında beslenme ve vitamin desteği alımı ------------------------------------------- 22 2.5.5.2 İndeks vakada postnatal beslenme ve vitamin desteği kullanımı ------------------------------------------- 23 II

2.5.5.3 Ebeveynelerin sigara tüketimi ---------------- 23 2.5.5.4 Alkol ------------------------------------------- 23 2.5.6 Annenin üreme anamnezi --------------------------- 24 2.5.6.1 Annenin yaşı ve doğum hikâyesi ------------------ 24 2.5.6.2 Bebek kaybı ------------------------------------ 24 2.5.6.3 Oral kontraseptif kullanımı ------------------ 24 2.5.6.4 Annenin indeks hamilelikte geçirdiği hastalıklar ve kullandığı ilaçlar ------------------------------------ 25 2.5.6.5 Ultrason ------------------------------------ 25 2.5.6.6 Doğum sırasında anestezi --------------------------- 25 2.5.7 İndeks vakanın tıbbi hikâyesi --------------------------- 25 2.5.7.1 Konjenital anomaliler --------------------------- 25 2.5.7.2 Doğum kilosu ve boyu --------------------------- 26 2.5.7.3 K vitamini ------------------------------------ 26 3. GEREÇ VE YÖNTEM ------------------------------------------------------ 27 4. BULGULAR ----------------------------------------------------------------------- 29 5. TARTIŞMA ----------------------------------------------------------------------- 55 6. SONUÇLAR ----------------------------------------------------------------------- 67 7. ÖZET -------------------------------------------------------------------------------- 70 8. KAYNAKLAR --------------------------------------------------------------- 71 III

ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim boyunca, çalışma ve üretme azmi ile bana örnek olan, bilgi ve birikimleriyle yol gösteren, iyi niyet ve hoşgörüsüyle bana daima destek olan sevgili hocam, Klinik Şefimiz Dr. Müferet Ergüven e, Hastanemizde eğitim ve bilimsel çalışmaların düzenli bir şekilde yürütülmesi için gerekli ortamı sağlayan başhekimimiz, Çocuk Cerrahisi Klinik Şefi Prof. Dr. Hamit Okur a, Bilgi ve deneyimleriyle ile tezimin kurgu ve şekillenmesinde büyük yardımı olan, çalışma tarzı ve özgüvenini örnek aldığım Hematoloji Uzmanımız Dr. Çetin Timur a, Disiplini ve titizliği ile kliniğimizde huzurlu ve güven verici bir ortamda çalışmamızı sağlayan Çocuk Kliniği başhekimi, Onkoloji Uzmanı Dr. Asım Yörük e, Asistanlığım boyunca eğitimime katkıda bulunan tüm uzmanlarıma, Dostlukları ve yardımlarıyla bana destek olan tüm asistan arkadaşlarıma, Her zaman büyük özveri ile çalışan hemşirelerimiz ve hastane personeline, Sonsuz sevgi ve sabırlarıyla, hayatımın her anında yanımda olan ve bana yaşama sevinci veren sevgili aileme, Hayatımı daima güzelleştirip kolaylaştıran, desteğini ve sevgisini hiçbir zaman esirgemeyen canım eşim Dr. Ameer Hamzah a, Teşekkür ederim Dr. Öznur Yılmaz IV

KISALTMALAR ALL ------------------------------- Akut Lenfoblastik Lösemi ANLL ------------------------------- Akut Nonlenfobasltik Lösemi AML ------------------------------- Akut Miyeloid Lösemi c-all ------------------------------- common ALL CALLA ------------------------------- Common Leukemia Associated Antigen CD ------------------------------- Cluster of Differentiation CCG ------------------------------- Çocuk Kanser Grubu DSÖ ------------------------------- Dünya Sağlık Örgütü ELF ------------------------------- Alçak Frekanslı Manyetik Alanlar EMF ------------------------------- Elektromanyetik Alan FAB ------------------------------- French-American-British HLA ------------------------------- Human Leucocyte Antigen HRG ------------------------------- Yüksek risk grubu IG ------------------------------- İmmünglobulin J KML ------------------------------- Jüvenil Kronik Miyeloid Lösemi KLL ------------------------------- Kronik Lenfositik Lösemi KML ------------------------------- Kronik Miyeloid Lösemi MDS ------------------------------- Miyelodisplastik Sendrom MHC ------------------------------- Majör Histokompatibilite Kompleksi MoAbs ------------------------------- Monoklonal Antikorlar MRG ------------------------------- Orta risk grubu MSS ------------------------------- Merkezi Sinir Sistemi PCR ------------------------------- Polimeraz zincir reaksiyonu Ph kromozomu------------------------------ Philadelphia kromozomu SRG ------------------------------- Düşük risk grubu TdT ------------------------------- Terminal Deoksinükleotidil transferaz YD-MTX ------------------------------- Yüksek doz metotrexat V

1. GİRİŞ VE AMAÇ Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen kanser türüdür. Tüm çocukluk çağı kanserlerinin %25-30 unu, yeni tanı almış lösemilerin %75 ini, akut lösemilerin ise %80 ini oluşturmaktadır (1,2). Akut lenfoblastik lösemi, lenfohematopoetik hücrelerin olgunlaşmaları aşamasındaki duraklama sonucu malin özellikteki klonların çoğalması ile karakterize olan heterojen bir hastalıktır. Farklılaşmadaki duraklama sonucu sıklıkla normal fonksiyonunu yapamayan immatür görünümlü lösemik hücreler başta kemik iliği ve periferik dolaşım olmak üzere retiküloendotelyal sistem, merkezi sinir sistemi ve diğer vücut bölgelerinde birikirler. Kemik iliğinin kontrolsüz olarak çoğalan lösemik hücrelerle infiltre olması sonucu anemi, trombositopeni ve nötropeni gelişir. Sonuçta solukluk, halsizlik, kanamalar, kemik ağrıları ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlar ortaya çıkar, tedavi uygulanmazsa birkaç ay içinde ölüme yol açar. Hastalığın gidişi 50 li, 60 lı yıllarda neredeyse hiç değiştirilemezken (o zamanlarda ALL hastalığına yakalanan bir çocuğun ortalama yaşam süresi yaklaşık dört aydı) şimdi modern tanı yöntemleri ve standardize edilmiş tedavi yöntemleri ile (kombine kemoterapiler) çocukların neredeyse %80 i bu hastalıktan kalıcı olarak iyileştirilebilmektedir (3-5). Lösemilerin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir. Prenatal faktörlere ek olarak, çevresel ve immünolojik faktörler, genetik özellikler, geçirilmiş enfeksiyonlar, ALL nin etyolojisinde rol oynamakla birlikte %1 den daha az bir oranda bilinen bir neden bulunabilmektedir (6-8). Amerika Birleşik Devletlerinde 15 yaşın altında lösemi görülme sıklığı 100.000 de 4 iken, bizde sıklık 100.000 de 1,5 olarak bildirilmiştir (9). Bu durumda Türkiye de her yıl yaklaşık 1500 çocuk lösemiye yakalanmaktadır ve bu tedavisi zor ve uzun hastalığın nedeni merak konusudur. Biz de çalışmamızda kliniğimizde takip ettiğimiz ALL li hastalarımızı epidemiyolojik etyolojik ve klinik özellikleri bakımından değerlendirerek lösemi riskini etkileyebilecek faktörlere ışık tutmaya ve ilerde bu konuda daha ayrıntılı olarak yürütülmesi gereken araştırmalara yol göstermeye çalıştık. 1

2. GENEL BİLGİLER 2.1 TANIM Kelime anlamı kanda beyazlaşma olan lösemi, normal miyeloid ya da lenfoid hematopoezin spesifik bir kademesindeki duraklama ve klonal çoğalma sonucu neoplastik hücrelerin kemik iliği ve diğer dokuları istila etmesi ve periferik kanda birikmesiyle karakterize, etiyolojisi bilinmeyen ve tedavi edilmediğine ölümle sonuçlanan geniş bir hastalık grubudur (10-12). 2.2 TARİHÇE İlk kez Wirchow tarafından ileri evrede kronik lösemili aşırı lökositozu olan bir hastada tanımlanan lösemiyi 1870 de Neuman kemik iliğini tutan bir hastalık olarak tarif etmiş ve miyelojen, dalağı tutan lenfatik lösemi olarak sınıflamıştır (10,13). 2.3 SINIFLANDIRMA Çocukluk çağı lösemileri akut, kronik ve konjenital olarak sınıflandırılabilir. Akut ve kronik terimleri hastalığın doğal seyrindeki rölatif süreyi yansıtır. Bununla beraber burada akut lösemide immatür hematopoeitk ve lenfoid öncü hücrelerin hâkim olduğu, kronik lösemide ise matür kemik iliği elemanlarının hâkim olduğu anlatılmaktadır. Konjenital lösemide ise hayatın ilk 4 haftası içinde ortaya çıkan hastalığı tanımlamaktadır. Akut lösemiler 15 yaş altı en sık gözlenen malin hastalık grubudur. Çoğalan hücreler morfolojik, sitokimyasal, immünolojik ve sitogenetik özelliklerine göre başlıca iki ana sınıfa ayrılırlar (10-12). 1. Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) 2. Akut Nonlenfoblastik veya Miyeloid lösemi (ANLL veya AML) Nadir olgularda, lösemik hücrelerin mevcut tekniklerle ayrımı yapılamamakta ve bu iki sınıftan birisine sokulamamaktadır. Böyle olgularda akut farklılaşmamış hücreli lösemi (AFHL) veya kök hücreli lösemiden söz edilir (13). Yakın zamana kadar akut lösemilerin sınıflamasında yaygın olarak, hücrelerin morfolojik ve sitokimyasal özelliklerine dayanan French- American- British (FAB) sınıflandırma sistemi kullanılmaktayken, son yıllarda immünolojik, sitogenetik ve enzim çalışmalarından da sınıflamada yararlanılmaktadır. 2

Lenfoblast ve myeloblastların morfolojik özellikleri aşağıda özetlenmiştir. Özellikler lenfoblast miyeloblast Boyut 10-20 µm 14-20 µm Çekirdek şekli yuvarlak ve oval yuvarlak ve oval Kromatin ağı düzgün, homojen gevşek, köpüksü Çekirdekçik 0-2 adet belirsiz 2-5 adet belirgin Çekirdek zarı düzenli ve yuvarlak düzensiz Çekirdek/sitoplazma yüksek düşük Sitoplazma rengi mavi mavi-gri Genişliği dar çok geniş Granüller yok var Auer cisimcikleri yok var-yok AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİDE (ALL) SINIFLANDIRMA 1976 yılında 200 ALL olgusunun periferik yayma ve kemik iliği aspirasyon preparatlarının Fransız, Amerikan ve İngiliz hematologlardan oluşan bir grup tarafından morfolojik olarak incelenmesiyle, hücrelerin büyüklüğü, çekirdek şekli, çekirdekçik sayısı, sitoplazmanın bazofili derecesi esas alınarak lenfoblastlar üç gruba ayrılmıştır (10,12,14). Ancak gerek FAB sınıflaması gerek Dünya Sağlık Örgütü nün (DSÖ) yapmış olduğu sınıflama (15), gözlemciler arasında uyum sağlamadığı için yetersiz kalmıştır. Bunun üzerine 1981 de FAB grubu sınıflamalarını tekrar gözden geçirerek modifikasyona gitmiştir. Getirilen kalitatif ve kantitatif ayırıcı tanı kriterleri sonuncunda gözlemciler arasındaki uyum %63 ten %84 e çıkarılmıştır (2), FAB sınıflamasına göre ALL 3 gruba ayrılır. FAB L1: hücreler homojen ve küçük olup, sitoplazmaları hafif bazofilik ve dardır. Çekirdek sınırları düzenlidir ve çekirdekçik yoktur ya da çok küçük ve belirsizdir. FAB L2: hücreler heterojen ve daha büyük olup, sitoplazmaları daha geniştir. Değişken derecelerde bazofilik boyanır. Çekirdek sınırları düzensizdir ve çekirdekçik belirgin olup, bir veya daha fazla sayıdadır. FAB L3: Hücreler homojen ve büyük olup, sitoplazmaları koyu bazofilik ve geniştir. Sitoplazmada belirgin vaküolizasyon vardır. Çekirdek yuvarlak, sınırları düzenlidir. Çekirdekçik büyük ve belirgin olup, veziküller içerir. Bu hücrelerde mitoz sıktır. L3 Burkitt lenfomasının lösemik şekli olarak kabul edilmektedir. 3

Çocukluk çağı ALL olgularının yaklaşık %85-86 sı L1, %13-14 ü L2, %1 i L3 lenfoblastlardan oluşmaktadır (16). Erişkinlerde ise en sık L2 tipine rastlanmaktadır (2). Geniş seri çalışmaları ALL de FAB morfolojisinin remisyon indüksiyonu, hastalıksız sağ kalım ile toplam sağ kalım süresi açısından oldukça belirgin bir prognostik faktör olduğunu göstermiştir (2,15-17). L1 lenfoblastlar daha yüksek bir remisyon indüksiyon oranı, uzamış remisyon ve sağ kalım oranını gösterirler. L2 morfolojisindekiler diğer prognostik faktörlerden bağımsız olarak daha yüksek relaps oranı ile kötü prognoz gösterirler. Diğer prognostik özellikleri iyi de olsa daha yoğun bir protokolle tedavi edilmektedirler. L3 varyasyonu gösteren ALL li olguların %90 ından fazlasında lösemik lenfoblastlar terminal deoksinükleotidil transferaz (TdT) adı verilen bir nükleer enzim içerirler. ANLL tipinde TdT pozitifliği çok seyrek bulunur (10,18). ALL hücrelerinin fenotipini belirlemeye yönelik ilk çalışmalarda iki belirleyici saptanmış ve bunlar 1970 lerin başlarında bu konuda kullanılan yegâne belirleyiciler olarak kalmıştır. Bunlarda biri T hücrelerinin yüzeyindeki koyun eritrosit reseptörleri (E+), diğeri B hücrelerinde bulunan yüzey immunoglobulinleridir (Ig) (10,12,19). Bu yönteme göre 3 ALL tipi tanımlanmıştır. %10-20 T hücreli, %1-5 B hücreli ve kalan %70-80 her iki belirleyici de taşımayan non-t, non-b hücreli ALL. 1970 lerin ortalarından, 1980 lerin başına kadar geçen süre içerisinde common leukemia-associated antigen (CALLA)' nın gösterilmesi ve intrasitoplazmik zincirlerin µ (clg) zincirlerinin tanımlanmasıyla birlikte non-t, non-b ALL üç ana alt gruba ayrılmıştır; %80 common ALL (c ALL) (clg -, CALLA +), kalanı pre-b ALL (clg+, CALLA +) ve null hücreli ALL (clg -, CALLA -). Lenfoid hücreler normal matürasyonları sırasında soy ilişkili hücresel antijen eksprese ederler ve bu hücre diferansiyasyon antijenleri monoklonal antikorlarla (MoAbs) tespit edilebilirler. Lenfoid farklılaşma antijenleri ve onları tanıyan MoAbs listesi son yıllarda hızla büyümüştür. 1982 yılından bu yana mononükleer terminoloji ve özgüllükleri üzerinde fikir birliği sağlamak amacıyla dört uluslar arası çalışma gerçekleştirilmiştir. Bunlardan dördüncü çalışmada (Viyana-Avusturya 1989) 35 yeni farklılaşma demeti (Cluster of Differentiation) grup ve alt grubu eklenmiş, böylece 89 CD grubu ve alt grubu belirlenmiştir. Ayrıca yapılan genetik araştırmalarda T ve B lenfositlerin normal gelişim aşamaları ve malin karşılıklarında özgün gen yeni dizilimlerinin gösterilmesi, non T, non B ALL lerin birçoğunun B hücre dizisine ait olduğunu göstermiştir (19,20). İmmunolojik sınıflandırmaya göre ALL dört tipe ayrılır: Erken Pre B hücreli ALL (Pro-B ALL): lenfoblastlar CD 10 (CALLA) adı verilen membran antijenini taşırlar. Membran ve intrasitoplazmik immunglobulin ile T hücre antijenleri 4

yoktur. TdT pozitiftir. Çocukluk dönemi ALL lerinin yaklaşık 2/3 ünü oluşturur. Bütün yaş gruplarında en uzun sağ kalım süresine sahiptir. Pre-B hücreli ALL: blastik hücreler intrasitoplazmik immunglobulin taşırlar. TdT pozitiftirler ve çocukluk çağı ALL lerinin %20 sini oluştururlar. Kemik iliği ve merkezi sinir sisteminde (MSS) nüks oranı erken pre B hücreli ALL ye göre daha fazla ve sağ kalım süresi daha kısadır. B hücreli ALL: blastik hücrelerin işareti membran yüzey immunglobulinidir. TdT negatiftir ve blastlar FAB L3 ün morfolojik özelliklerini gösterir. Burkitt lenfomasına özgü kromozom anomalileri taşıyabilirler. Çocukluk ver erişkin ALL lerinin %1-2 sini oluşturur. MSS tutulum insidansı daha yüksek, tedaviye yanıt kötü ve sağ kalım süresi kısadır. T hücreli ALL: lenfoblastlar T hücresine özgü yüzey antijenleri ve koyun eritrositleri için reseptör taşırlar. CD 10 (CALLA) genellikle negatiftir. TdT pozitiftir. Çoğunluklar PAS negatiftir. Asit fozfataz boyasıyla pozitif reaksiyon verirler. Çocukluk ve erişkin ALL lerinin %10-15 ini oluşturur. 1 yaşın altında ve 50 yaşın üstünde seyrek görülür. Çoğunlukla erkeklerde ve yüksek lökosit sayısı ile birliktedir. Hastaların %50-60 ında mediastinal kitle vardır ve MSS tutulumu diğer ALL tiplerinden daha yüksektir. Geleneksel tedaviyle remisyon süresi kısadır (2,10,12,18). Lenfoblastlar üzerinde miyeloid antijenlerin varlığı 10 yılı aşkın bir süredir tanımlanmaktadır ve miyeloid antijen taşıyan ALL nin kötü prognoza sahip olduğuna inanılmaktadır (10,12). Buna karşılık çağdaş risk yönelimli tedaviye iyi yanıt verdiğine dair kanıtlar da vardır (21,22). Banding teknikleriyle belirlenen karyotip, lösemi sınıflandırmasına yeni bir boyut getirmiş, biyolojik ve prognostik açıdan önemli subgrupların tanımlanmasına katkıda bulunmuştur. ALL li çocukların yaklaşık %90 ında anormal karyotipler bildirilmiştir (23,24). Kromozomların hem sayısında hem yapısında anormallikler saptanmıştır. Hastaların ortalama % 67 sinde diploid ya da psödiploid karyotipler, kalan %33 ünde ise hiperdiploid karyotipler bulunur. Translokasyonlu (psödodiploidi) ve hipoploidi çocuklar, translokasyonu olmayan ya da hiperploidi çocuklara kıyasla belirgin olarak daha kısa hastalıksız sağ kalım gösterirler ve toplam sağkalım süreleri de daha kısadır (23). Translokasyonlar en sık izlenen yapısal anomaliler olup, vakaların %40 ila 57 sinde görülürler. Bazı translokasyonlar spesifik immünfenotiplerle birliktedir ve bunların en sık görülenleri; (8:14) B hücreli ALL ile t (1:19) Pre-B hücreli ALL ile t (11:14) T hücreli ALL ile gözlenir (24,25). İki ayrı psodiploid translokasyon gurubu lösemilerde önem arz eder. Bunlardan biri t (11:14) olup 12 aydan daha küçük süt çocuklarında görülür. En 5

kötü klinik gidişe sahip olup standart ALL tedavisine yanıt kötüdür. Bu hastalar yüksek doz methotrexate (YD-MTX) içeren daha yoğun protokoller verilir. İkincisi Philadelphia (Ph) kromozomu olup t (9;22), ALL li çocukların %3-5 inde bulunur. Buradaki Ph kromozomu kronik miyeloid lösemi (KML) dekinden farklıdır (26). St Jude araştırma grubunun belirlediği risk faktörlerine göre, Ph kromozom pozitifliği kötü prognostik faktör olarak kabul edilmiştir (22,23). Remisyon sırasında kromozom çalışmaları genellikle normaldir. Anaploidi varlığı relaps göstergesidir. Yine DNA indeksi prognostik faktörler arasında yer almaktadır. Tüm bunlar göstermektedir ki ileriki yıllarda yapılacak sınıflama sisteminin temelini genetik özellikler belirleyecektir. 2.4 ALL de EPİDEMİYOLOJİ VE İNSİDANS ALL çocuklarda en sık görülen kanser türüdür. Tüm çocukluk çağı kanserlerinin %25-30 unu oluşturmaktadır. Yeni tanı almış lösemilerin %75 ini, akut lösemilerin ise %80 ini oluşturmaktadır (27). Ancak bu sıklık başta genetik ve çevresel faktörler olmak üzere birçok nedene bağlı olarak değişebilmektedir (28,29). ABD de 15 yaşından küçüklerde ALL görülme sıklığı 3.4/100.000 dir. Ülkemizde Tübitak ın dahil olduğu 5 büyük pediatri merkezinde incelenen toplam 10548 pediatrik malinite arasında lösemiler ilk sırada yer almaktadırlar (30). ALL ve AML insidansı tüm toplum ele alındığında yaklaşık olarak eşittir. Fakat ALL çocukluk döneminde, AML erişkin dönemde daha sıktır (13,17). ABD de 1 yılda tanı alan olguların ¾ ü ALL, kalanı AML dir (31). 2.4.1 YAŞ ALL nin en sık görüldüğü yaş 2 ile 6 yaş arası olup, 3-4 yaşlarında pik yapar (10-12). Gelişmiş ülkelerde ise, ALL nin yaş-insidans eğrisi, 1 ve 4 yaşları arasında doruk noktaya ulaşmaktadır. En sık görüldüğü yaşlar ise 2-3 yaş arasıdır (>80/milyon). Bu oran 8-10 yaşlarında 20/milyon a düşmektedir. 2-3 yaş arası ALL görülme sıklığı süt çocukluğu dönemine göre 4 kat, 19 yaşa göre 10 kat daha fazladır. Bu yaş dağılımı iyi bilinmesine ve daha çok c ALL için olmasına rağmen her zaman görülmeyebilir (28). İlk kez 1920 lerde İngiltere ve Galler bölgesinde, 1940 larda beyaz Amerikalılarda, 1960 larda Afrikalı-Amerikalılarda ve Japonlarda ve 1970 lerde İsrail halkında bu şekilde görülmüştür. Kuveyt te, insidans 1970 lerde düşük olmasına rağmen, son zamanlarda bu yaş dağılımı oturmaya başlamıştır. Bununla beraber insidansın düşük olduğu Afrikalılarda henüz bu pik görülmemiştir (32). İngiltere nin ve Galler bölgesini belli yerlerinde ve İskoçya nın kuzeyindeki kırsal bölgede yaşayan yüksek sosyoekonomik seviyedeki kesimde, yaş dağılımının daha abartılı bir zirve 6

yaptığı ve büyük çocuklarda çok az görüldüğü saptanmıştır. Bu gözlemlere dayanarak ALL sıklığının izolasyon, yüksek sosyoekonomik seviye, sosyalleşme gibi süt çocukluğu döneminde immunolojik izolasyon ve enfeksiyöz ajanlarla karşılaşmayı etkileyen faktörlerden etkilendiği hipotezi oluşmuştur (33). 2.4.2 CİNSİYET Çocukluk çağı ALL olgularında yapılan çalışmalarda kız/erkek oranı 1/1.2 olarak belirlenmiştir (10,11,28). Bu oran 1.1:1-1.3:1 arasında değişmektedir. Cinsiyet dağılımındaki fark puberte döneminde daha da belirginleşir. ALL li çocuğun kardeşlerinde ve çift yumurta ikizlerinde genel popülasyona oranla ALL gelişim riski 2-4 kat artmıştır. Tek yumurta ikizlerinde ise bir kardeşte ALL varsa, diğerinde 5 yıl içinde ALL gelişme riski %20 dir (12,34). Ayrıca trizomi 21, konjenital immünyetmezlik sendromları ve ataksi-telanjiektazi gibi birçok genetik defektli çocukta ALL riskinde artış görülür (28,35). 2.4.3 COĞRAFİ DAĞILIM Çocukluk çağı lösemilerinin yıllık görülme oranı Kuzey Amerika, Avustralya, Kuzey ve Batı Avrupa, Japonya, Filipinler ve Singapurda 35-49/ 1 milyon olarak bildirilmiştir. Orta ve Doğu Avrupa da bu oran biraz daha azdır. Amerika da siyah ırkta bu oran 25-28 / 1milyon, Hindistan da ve bazı Afrika ülkelerinde ise 25/ 1 milyon olarak bildirilmiştir. Coğrafi dağılıma göre bu oranda çeşitlilik görülmektedir. Bildirilen en yüksek oran 59.4/milyon ile Costa Rica ve 50/milyon ile Los Angeles da yaşayan Hispaniklere aitken, en düşük oran ise (11.8/milyon) Nijerya dan bildirilmiştir (36). ALL görülme sıklığı, Asya ırkına oranla, Kuzey Amerika ve Avrupalılarda daha fazladır. Buna ek olarak bu oran kıtalar ve popülasyonlar arası da büyük farklılıklar gösterebilir. ALL görülme sıklığı Costa Rica lılarda (44.7/milyon) ve Los Angeles da yaşayan Hispaniklerde (39.4/milyon) en fazla iken, en düşük oran Hindistan ve Kuveyt ten bildirilmiştir (<12/milyon). Amerika da beyaz ırkta siyah ırka göre 2 kat daha fazla görülmüştür. Israil de ise Yahudilerde Yahudi olmayanlara göre %50 oranda daha fazla olarak bildirilmiştir (36). ALL nin ana immünfenotipik varyantları olan common ALL nin prekürsör B tipi ALL formu ve T hücre prekürsör formu değişik coğrafi kesim ve etnik gruplarda görülmesine rağmen, T hücreli ALL, siyah ırkta beyaz ırka oranla daha fazla görülmüştür (28). 7

2.4.4 ETNİK KÖKEN ALL insidansı uluslararasında yaklaşık 10 kat değişkenlik gösterebilir (4-10/100000). En düşük oranlar siyah ırkta tespit edilmiştir (28). Amerika Birleşik Devletlerinde, ALL değişik etnik gruplarda oldukça farklı oranlarda görülmektedir. En yüksek oranlar Hispanikler, Filipinliler, Çinlilerde görülürken en düşük orana ise Afrikalı-Amerikalılarda rastlanmaktadır (37). İnsidans oranları uluslar arası standartlara göre beyazlarda orta-yüksek düzeydeyken, Kızılderililerde daha düşüktür. Bunun yanında İngiltere de iki çalışmada çocukluk çağı kanseri insidansının etnik kökenle ilgisi araştırılmış ama bir farklılık bulunamamıştır. ALL nin Hindistan ve Afrika da İngiltere ye oranla daha az görülmesi fakat İngiltere deki etnik gruplar arasında farklılık saptanmaması; ALL nin coğrafi dağılımın yanı sıra çevresel faktörlerden de etkilendiğini düşündürmektedir. Etnik farklılığa göre insidanstaki karşıtlık, etnik gruplar arasındaki sosyoekonomik farklılığı yansıtıyor olabilir (38). 2.4.5 SOSYO-EKONOMİK DÜZEY Çocukluk çağı lösemilerinde belli yaşlarda görülen zirvenin sosyoekonomik faktörlere bağlı olduğu öne sürülmüştür (32). Bu hipoteze göre; ekonomik düzey arttıkça, fakir topluluklarda az görülen lösemi (özellikle T-ALL) giderek artarak c-all nin daha sık görüldüğü orta düzeye ulaşmakta ve yüksek sosyoekonomik seviyelerde ise ALL ve c-all görülme insidansı daha da artmaktadır. Bu çalışmaların çoğunda, sosyoekonomik düzey ölçütü, hastaların yaşadığı yer olarak alınmıştır. Kullanılan diğer parametreler aylık gelir ve eğitim seviyesidir. Bu çalışmaların çoğunda, birkaç istisna dışında lösemi ve yüksek sosyo- ekonomik düzey arasında zayıf ilişki bulunmuştur. 2.5 ETİYOLOJİ Lösemilerin nedeni tam olarak gösterilememekle beraber olayın multifaktöriyel olduğu kabul edilmektedir. Ancak %1 den daha az bir oranda bilinen bir neden bulunabilmektedir (6). 2.5.1 GENETİK FAKTÖRLER VE AİLESEL KÜMELEŞME Bazı genetik hastalıklar artmış lösemi eğilimiyle ilişkilidir (39). Bunlar; Down Sendromu, nörofibromatoz tip I, ataksi-telanjiektazi, Bloom sendromu, Swachman sendromu, Fankoni anemisi ve Langerhans histiositozu gibi kromozomal kırıklarla ilişkili sendromlardır (32). Kromozom 14 ve 7 de anomali gözlenen bir immün yetmezlik hastalığı olan ataksi telanjiektazide, ALL dahil olmak üzere lenfoid malinite riski yüksektir (40). 8

Klinefelter sendromu ve trizomi G sendromu olan çocuklarda lösemi riski yüksek bulunmuştur (40). Shaw ve arkadaşları, 47XXY karyotipli iki olguda ALL saptanması üzerine Klinefelter sendromuyla çocukluk çağı lösemisinin ilişkisi olabileceğini bildirmişlerdir (41). Bununla beraber Hasle ve arkadaşları Klinefelter sendromlu 696 erkek hastada yaptıkları kohort çalışmasında çocukluk çağı lösemisi insidansında herhangi bir artış saptamamışlardır (42). Vaka sunumları olarak spesifik ilişkiler tanımlanmış olsa da; genetik etiyoloji zemininde gelişen veya spesifik genetik sendromlarla ilişkili lösemilere ilişkin veriler sınırlıdır. Down sendromunda genel popülasyona kıyasla lösemi gelişme riski 15 kat daha fazla bulunmuştur. Özellikle neonatal olgularda olmak üzere ANLL görülebilir, ancak en sık izlenen tip ALL dir (10,12). Down sendromlu çocuklarda lösemi gelişiminin, diğer lökomojenik faktörlere (örn. virüsler) daha duyarlı, stabil olmayan bir genomun varlığına bağlı olduğu düşünülmektedir. İngiltere de yapılan bir çalışmada lösemili çocukların %2.6 sında genetik bozukluk tanımlanmış ve bu oran Down sendromu görülme oranına (%2.3) yakın bulunmuştur (43). Bu oran Amerika da yapılan çalışmalardaki sonuçlarla uyumludur (44,45). Rubinstein Taybi, Poland ve Schwachman sendromları ile nörofibromatozisde lösemi riskinde artış gözlenmektedir ( 46-49). 2.5.1.1 Predispozan Hastalıklar Bazı kan hastalıklarının da akut lösemi ile sonlanabileceği bilinmektedir. Bunların bir kısmında uygulanan kemoterapinin rol oynadığı kabul edilmektedir (10,12,18,50 ). Kronik miyeloproliferatif hastalıklarda akut lösemi insidansı oldukça yüksektir. KML li hastaların %70 den fazlası akut blastik dönüşümden dolayı kaybedilmektedir. Sıklığı daha az olmakla birlikte miyeloid metaplazili miyelofibroz, polistemia vera ve primer trombositemi de akut lösemiye dönüşebilmektedir (10,12,13,18). Miyelodisplastik sendrom (MDS) ve paroksismal nokturnal hemoglobinüri de akut lösemi ile sonlanabilir. Akut lösemi daha az sıklıkla KLL, multipl miyeloma, hodgkin ve nonhodgkin lenfomalı hastalarda da gelişebilir. Bütün bu hastalıklarda gelişen lösemi genellikle miyeloblastik, eritroblastik veya miyelomonositik tipte ANLL özelliğini gösterir. Bazı KML olgularında dönüşüm ALL şeklinde olabilir(10,12,13). Jüvenil Kronik Miyeloid Lösemi de ( JKML ), monozomi 7, diğer miyelodisplastik hastalıklar predispozisyon oluşturabilirler. Nörofibromatozis geni taşıyan hastalarda da JKML gelişme riski artmıştır (10,12,18). 9

2.5.1.2 İkizlerde çocukluk çağı lösemisi konkordansı Genel popülasyona göre lösemik çocukların kardeşlerinde lösemi riski 4 kat artmaktadır (51). En çok tek yumurta ikizleri risk altındadır. Bu risk %25 lere yükselebilmekte, yaşla birlikte azalmakta ve 7 yaşından sonra hastalıksız ikiz kardeş için risk, genel popülasyona eşitlenmektedir (10,12). İkizlerde çocukluk çağı lösemisi konkordansı etiyoloji hakkında fikir verebilir. Eğer çocukluk çağı lösemisi genetik etiyoloji zemininde gelişseydi, monozigotik ikizlerde löseminin birlikte görülme sıklığının; genetik benzerlik olduğu için, dizigotik ikizlere oranla daha fazla olması gerekirdi. Eğer çocukluk çağı lösemisi anormal intrauterin koşullarla ilişkili olsaydı, bir dizigotik ikizin etkilenmiş olması durumunda diğer ikizin etkilenme ihtimalinin ikiz olmayan bir kardeşe göre daha fazla olması beklenirdi. Amerika, Kanada ve İngiltere de biri ya da ikisi birden lösemi olan 197 ikiz üzerinde yapılan çalışmada sadece 3 ikizin ikisinde birden lösemi saptanmıştır (%1.5). Monozigotik ikizlerde birlikte görülme oranı %3.9 olarak bildirilmiştir (%95 güvenilirlik aralığında 0.8-11.1) (74). Aynı cinsten olan ikizlerde (büyük ihtimalle monozigotik ikizler) konkordans oranı farklı cinsten (dizigotik ikizler) olan ikizlerdeki konkordanstan yüksek bulunmuş olsa bile, aynı cinsten olan ikizlerdeki konkordans oranı oldukça değişkendir (52,53). Bu durum genetik faktörlerin çocukluk çağı lösemisinde oldukça az bir rolü olduğunu göstermektedir. Konkordant lösemik ikizlerin olması; rahim içinde öncül bir hücrenin değişime uğrayıp anastomoz yapan plasental damarlardan diğer ikize de geçerek eşzamanlı çoğalması hipotezine bağlanmıştır. Bu durum löseminin erken ve benzer yaşlarda başlamasını ve benzer sitogenetik yapıda olmasını açıklamaktadır (54,55). 2.5.1.3 Çoçuklarında lösemi olan ailelerde lösemi ve kanser Tüm lösemili çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda, kardeşler, ebeveyn ve çocuklarda kanser oranında fazlalık saptanmamıştır (32). Akut lösemi odaklı çalışmalarda ise kardeşlerde akut lösemi görülme sıklığı beklenen oran oldukça düşük olsa da artmış olarak bulunmuştur. Bu çalışmalar; uzak akrabaların çalışmaya alınmış olması nedeniyle kanser verifikasyonunun zor olması, düzensiz takip ve akrabalık hikâyesi olan ailelerin çalışmaya alınmış olması gibi faktörler nedeniyle kısıtlanmıştır. 10

2.5.1.4 Çocukluk çağında lösemi tedavisi gören ebeveynlerin çocuklarında kanser görülme oranı Çocukluk çağı lösemisi tedavisi gören ebeveynlerin çocuklarında kanser görülme oranıyla ilgili çalışmalar çok azdır. Bunun nedeni kanserden kurtulan vakaların çocuk sayısının daha yeni malin neoplazma gelişimi açısından risk tayini için yeterli miktara ulaşmış olmasıdır. Literatüre bakıldığında, Hawkins ve arkadaşları yaşayan vakalar arasında, başlangıç yaşı 15 ve altı kabul edildiğinde ve penetrans oranı %70 ve üzeri olarak alındığında, kalıtımsal olarak geçen vaka oranının % 5 i geçmediğini saptamışlardır (56). Çocukluk çağı kanserinden kurtulanların sağlıklı çocuklarından 20 tanesinde kromozomal instabilite saptanmıştır. Kontrol vakalarla karşılaştırıldığında, bu indeks vakalarda spontan veya bleomisinle tetiklenmiş kromozomal aberasyon oranında artış olmadığı görülmüştür. Sonuçlar göstermektedir ki çocukluk çağı kanseri nedeniyle kemoterapi, radyoterapi veya her iki tedaviyi beraber almış olan vakaların çocuklarında latent kromozomal instabilite görülme riskinde muhtemel artış yoktur (57). 2.5.1.5 Lösemili hastaların akrabalarıyla ilgili durumlar Savitz ve Ananth ALL li hastaların çocuklarında majör doğumsal anomali riskinde artış saptamışlardır (58). Mann ve arkadaşları da ALL li hastaların ebeveyn, amca, teyze ve uzak akrabalarında, kontrol vakalara oranla konjenital anomali riskinde artış kaydetmişlerdir (59). Buckley ve arkadaşları da ALL li index vakaların çocuk, ebeveyn ve büyük anne ve babalarında bir takım bozukluklarda artış tespit etmişlerdir. Bunlar; common B tipli olanların yakınlarında muskuloskeletal bozukluklar, pre B hücreli olanların akrabalarında gastrointestinal, hematolojik, muskuloskeletal bozukluklar ve alerjiler, T hücreli ALL vakalarının yakınlarında gastrointestinal bozukluklar ve Null hücreli olanlarda konjenital kalp ve akciğer hastalıkları olarak sıralanabilir. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, çocukluk çağında ALL tedavisi alarak iyileşmiş olan vakaların çocuklarında konjenital anomali görülme riskinde artış saptanmamıştır (60). Benzer şekilde, Kenney ve arkadaşları da çocukluk çağı kanseri nedeniyle tedavi görmüş vakaların çocuklarında konjenital anomalilerde artış kaydetmemiştir (61). 2.5.1.6 HLA-DR ve çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisine yatkınlık Muhtemelen çocukluk çağı lösemisi gelişiminde çevresel ve genetik faktörler interaktif rol oynamaktadırlar. Çünkü majör histokompatibilite kompleksinin (MHC) farelerde lösemi üzerine olan etkisinin gösterilmesi, HLA ilişkisinin muhtemel bir genetik risk faktörü olabileceğini düşündürmüştür. 11

2.5.2 ÇOCUKLUK ÇAĞI AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİSİNDE PRENATAL ORİJİN Daha önceden de belirtildiği gibi, yaşları 2 ay ile 14 yaş arası değişen tek yumurta ikizleri üzerinde yapılan moleküler düzeydeki çalışmalar monozigot ikizlerde konkordant olarak görülen ALL nin, intrauterin dönemde fetüslerden birindeki bir hücrede mutasyon ve klonal çoğalma sonucu oluştuğuna dair kuvvetli kanıtlar sunmuştur (32). Wiemels ve arkadaşlarına göre, ikizlerde görülen hastalığın klinik ve biyolojik olarak diğer ALL li çocuklardakinden farklı olmayışı, diğer ALL olgularının da bir kısmının prenatal dönemde başlamış olabileceğini düşündürmektedir. Yine bu ekibin hipotezine göre, ek bir olay veya postnatal bir takım etkenlere maruz kalma, löseminin doğumdan sonraki herhangi bir dönemde klinik olarak açığa çıkmasına sebep olmaktadır. Bu hipotezi test etmek için, yenidoğan Gutrie kartlarını kullanarak klonotipik ya da hasta-spesifik lösemi füzyon-gen sekanslarının (TEL-AML1) varlığını araştırmışlardır (62). T (12;21) ve TEL in nontransloke allelinin delesyonu arasındaki ilişki B-lineage ALL lerde en sık görülen anomaliler arasındadır (63). Yenidoğan kan örnekleri kalıtımsal metabolik hastalıkların taranmasında rutin olarak kullanılmaktadır. Bu kartlar, genellikle oda sıcaklığında senelerce saklanır, buna rağmen polimeraz zincir reaksiyonuyla (PCR) çoğaltılabilen intakt DNA ya sahiptirler (64). Wiemels ve arkadaşları, revers-transkriptaz PCR tekniğini kullanarak, İngiltere ve İtalya da yaşları 2-5 arası değişen, yeni ALL tanısı almış 12 çocuk ve bir çift tek yumurta ikizinin kan veya kemik iliği örneklerinde TEL-AML1 füzyonuna rastlamışlardır ve çocukluk çağı lösemisinin çoğunlukla intrauterin dönemde gelişen bir kromozom trasnlokasyonu sonucu başladığı sonucuna varmışlardır (62). Fakat monozigotik ikizlerde ALL konkordansının sadece %5 olması, intrauterin dönemde oluşan TEL-AML1 füzyonunun çoğu durumda löseminin ortaya çıkmasında yeterli olmadığını göstermektedir. Bu fetal prelösemik klonun klonal çoğalması ve malignansiye dönüşmesi için postnatal dönemde bir takım etkenler veya olaylara maruz kalması gerekmektedir. TEL-AML1 füzyon geninin görüldüğü call li çocuklarda normal TEL alleli delesyonu sekonder olarak gözlenen bir olaydır. İntrauterin dönemde TEL-AML1 füzyonuna yol açan ve postnatal sekonder mutasyonlara neden olan faktörler henüz bilinmemektedir. Bazı epidemiyolojik veriler, birtakım sosyal koşullar altında verilen anormal immünolojik tepkilerin bu kritik postnatal olayların oluşumunda etkisi olabileceği fikrini desteklemektedir (33,64). Bu intrauterin ve postnatal etkenler üzerinde daha fazla epidemiyolojik araştırma yapılmalıdır. 12

2.5.3 ENFEKSİYONLAR 1988 de Kinlen, İngiltere de Sellafield ve Dounrey nükleer reprocessing santralleri civarındaki çocuklarda löseminin fazla görülmesinin, fazla sayıda insan arasındaki temaslarla bulaşan, tanımlanmamış, hafif, subklinik bir enfeksiyona verilen nadir bir yanıta bağlı olduğunu öne sürmüştür (65). Çeşitli orijinden birçok farklı insanın daha önceden izole edilmiş bir bölgeye yerleşmesinin bu bulaşmayı kolaylaştırdığını düşünmüştür. Bununla beraber, daha öncede izole olan bir bölgeye dışarıdan insan gelmesinin çocukluk çağı lösemi oranını artırması beklenen bir durumdur. Bu hipotez ilk kez İskoçya da bir bölgede test edilmiştir. Gelnrothes New Town kasabası, relatif bir izolasyon döneminden sonra 1964 te 4. cadde köprüsünün açılmasıyla ani bir göçmen akına uğramıştır (65). 1951-1967 yıllarında arasında 25 yaşından küçük kesimde lösemi nedeniyle ölen birey oranı belirgin artmışken, 1968-1985 arası dönemde, popülasyonun daha az izole hale gelmesinden sonra böyle bir artış gözlenmemiştir. Bu hipotez, İngiltere, Fransa, Avrupa nın değişik yerleri ve Hong Kong da da test edilmiştir (32). 2.5.3.1 İndeks hamilelik sırasında geçirilen enfeksiyonlar Çocukluk çağı lösemisinin etyolojisinde alternatif bir model de kritik enfeksiyöz etkenin erken çocukluk döneminde değil de gebelikte ortaya çıkmış olmasıdır. Bu modele göre, primer enfeksiyona yol açan etyolojik ajan anneden bebeğe geçmekte ve 5 yaş öncesi ALL görülme riskinde artışa neden olmaktadır. Bu enfeksiyöz ajanın sahip olması gereken özellikler: 1)genomik instabilite yaratma kapasitesi, 2) T lenfositlere değil de B lenfositlere özgü etkileri olması, 3) düşük sosyoekonomik düzeydeki kesimde daha yüksek oranda enfeksiyona yol açması, 4) genel onkojenik potansiyelinin sınırlı olması, 5) primer enfeksiyonla ilgili az miktarda semptom görülmesi, 6) plasentayı geçerek fetüsü enfekte etme yetisi olması ama fetüste ağır fetal anomalilere yol açmaması. Polyoma virüs ailesinden JC virüsü, bu kriterlerin bir kısmını karşılamaktadır (66). Kedilerdeki lösemiye anneden fetüse geçen feline bir virüsün neden olduğunun gözlenmesi, gebelikte geçirilen maternal enfeksiyonun fetüste lökemojenik etkiye yol açma olasılığını desteklemektedir (67). Gebelik dönemindeki maternal enfeksiyon ve çocukluk çağı kanseri ilişkisini araştıran 3 kohort çalışmasında, yaş-cinsiyet uyumlu genel popülasyonla karşılaştırıldığında, annesi gebelik döneminde enfeksiyon geçirmiş olan vakalarda kanser riskinin artmış olduğu gösterilmiştir (68-70). Vaka-kontrollü çalışmalarda annedeki Influenza veya Varicella enfeksiyonuyla çocukluk çağı kanseri arasında ilişki gösterilememiştir (32,60). Smith ve arkadaşları, enfeksiyöz ajanlara maruziyeti etkileyen bir sosyoekonomik gelişim ölçütü olan hijyenik koşullarla çocukluk çağı lösemisi arasındaki ilişkiyi saptamaya çalışmışlardır (71). 13

Veriler, Hepatit A enfeksiyonu geçirme prevalansının azalmasını ölçüt alarak, hijyenik koşulların düzelmesinin çocukluk çağı ALL oranında artışla ilişkili olduğunu göstermiştir. 2.5.3.2 İndeks hamilelikte antibiyotik kullanımı ve immünizasyon Gebelikte antibiyotik kullanımı ve çocukluk çağı lösemisi arasında herhangi bir ilişki bulunamamıştır (32). Hamilelik sırasında immünizasyon ve aşılanma arasında da tutarlı bir ilişki saptanamamıştır (72). Salonen ve Saxen hamilelik sırasında yapılan çocuk felci aşısıyla lösemi arasında pozitif korelasyon saptamıştır. Benzer olarak, Gilman ve arkadaşları gebelik sırasında aşılanmayla çocukluk çağı ölümleri arasında pozitif bir ilişki saptamış, bunun çoğunun retiküloendotelial sistem neoplazmlarıyla ilişkili olduğunu göstermiştir (73). 2.5.3.3 Çocukluk çağı lösemisinin bağışıklık sistemiyle ilgili faktörlerle ilişkisi Bazı durumlarda ALL nin sık görülen bir çocukluk çağı enfeksiyonuna karşı nadir gelişen bir tepki sonucu ortaya çıktığı ve ajanın lösemi-tetikleyici potansiyelinin enfeksiyonun zamanlamasıyla ilişkili olduğunu, geç yaşlarda geçirilen enfeksiyonun erken yaşlara oranla lökemojenik etkisinin daha yüksek olduğu öne sürülmüştür (74). Bu bağlamda çocuğun immünitesiyle ilgili faktörler önem kazanmaktadır. Birtakım araştırmacılar doğum sırası ve anne sütüyle beslenme gibi enfeksiyon belirteci olarak kullanılabilen veya enfeksiyona karşı koruyuculuğun arttığı durumlarla olan ilişkiyi araştırmışlardır (75). 2.5.3.4 Anne sütüyle beslenme Anne sütünün süt çocuklarında enfeksiyona karşı koruyucu etkisi olduğu iyi bilinmektedir (76). Anne sütüyle beslenme ve çocukluk çağı lösemisi arasındaki ilişki önemlidir, çünkü anne sütünün enfeksiyona karşı koruyucu etkisi göz önünde bulundurulduğunda, enfeksiyonun lösemi etiyolojisindeki rolü üzerine olan hipotezlerle yakın ilişkisi vardır. Bu ilişki çeşitli çalışmalarla incelenmiş ve değişik sonuçlara varılmıştır. Bazı araştırmacılar anne sütü ve çocukluk çağı lösemisi arasında herhangi bir ilişki bulamazken, diğerleri anne sütüyle beslenmenin koruyucu etkisi olduğunu savunmuşlardır (32). Çocuk Kanser Grubu nun geniş çaplı, vaka kontrollü bir çalışmasının sonucunda anne sütüyle beslenmenin çocukluk çağı akut lösemisine karşı koruyucu etkisi olduğu bildirilmiştir (77). Bu bulgular daha fazla epidemiyolojik çalışmalarla desteklenirse, gelecekteki çalışmalar anne sütünün antilökemojenik etkisinin mekanizmasını; özellikle anne sütü alan ve almayan popülasyonlarda hücresel immün cevabı araştırmaya yönelik olacaktır. 14

2.5.3.5 Aşılanma Önceki çalışmalar, süt çocukluğu döneminde aşılanmanın çocukluk çağı lösemisi riskini azaltabileceğini öne sürmüştür. Lösemi ve aşılanma arasında tutarlı bir ilişki saptanmamış olmasına rağmen, son zamanlarda yapılan iki çalışmada Hemophilus İnfluenza tip B ye karşı erken aşılanmanın çocukluk çağı lösemisi görülme insidansını azaltabileceği yönünde bulgular saptanmıştır (78,79). Groves ve arkadaşları, ALL tanısı almış 439 hastanın ve yaş ve ırk yönünden benzer olan 439 kişilik kontrol grubunun aşılanma hikâyelerini karşılaştırmıştır (79). Oral polio, difteri-boğmaca-tetanoz ve kızamık-kızamıkçık-kabakulak gibi aşılarla herhangi bir ilişki bulunmazken, konjuge Hemophilus Influenza tip B aşısı olanlarda çocukluk çağı lösemisinde azalma kaydedilmiştir. Destekleyici çalışmalar gerekmektedir. 2.5.3.6 Kardeş varlığı Kardeş varlığı, çocukluk çağı enfeksiyonuyla karşılaşmada endirekt bir belirteçtir. Bununla birlikte, ALL ve kardeş varlığı arasında tutarlı bir ilişki olmamasına karşın (80), yakın zamanda Kanada da yapılan bir çalışmada; 4 yaş öncesi ALL tanısı alan vakalar arasında daha büyük kardeşe sahip olmanın riski artırdığı, buna rağmen hayatın ilk bir yılında daha büyük kardeşlere sahip olmanın 4 yaş ve daha üzeri ALL tanısı alan olgularda koruyucu bir faktör olduğu öne sürülmüştür. 2.5.3.7 Yuva ve okul öncesi eğitim İndex vakanın ve kardeşlerin yuvaya gitmesi enfeksiyonlara maruziyet açısından bir belirteç olarak kullanılmaktadır. Yuvaya gitme ve lösemi riski arasında tutarlı bir ilişki saptanmamıştır. Buna ek olarak, erken yaşta yuvaya gitmeye başlamanın ALL riskini azalttığına dair bir bulguya rastlanmamıştır. Bu bulgular; erken çocuklukta akranlarla daha az temas ederek enfeksiyöz ajanlara daha az maruz kalmanın ALL riskini artıracağı hipotezini desteklememektedir (32). 2.5.3.8 İndeks vakanını hayatı boyunca enfeksiyon ve ilişkili faktörlere maruziyeti Çocukluk çağı kanserleri ve indeks vakanın geçirdiği postnatal enfeksiyonlar arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar problemlidir çünkü geçirilen enfeksiyonun çocukluk çağı kanserini tetikleyen neden mi yoksa hastalığın prediagnostik belirtisi mi olduğunu belirlemek güçtür. Bazı araştırmacılar, bu sorunu gidermek için yaşamın ilk 6 ayı veya ilk yılı içindeki enfeksiyonlara ya da hastalığın ortaya çıkışından belirli bir süre önce gelişen enfeksiyonlara odaklanmışlardır. Daha spesifik olarak ise Parvovirüs B19 hematotropik etkileri ve ALL tanısı ve öncesi sitopenik etkilerini araştırmış fakat çocukluk çağı lösemisi ve Parvovirüs B19 arasında herhangi bir ilişki 15

bulamamışlardır (81). Başka çalışmalarda da lösemi ve erken yaşta geçirilen enfeksiyonlar arasında tutarlı bir ilişki saptanmamıştır (32). Yapılan çalışmalar, çocukluk çağı enfeksiyonlarının etyolojik rolü ile ilgili kesin dayanaklar sağlayamamıştır (60,82). Bununla birlikte, son zamanlardaki epidemiyolojik veriler call riskinin yüksek sosyoekonomik sınıftakilerde, izolasyon durumunda ve erken çocukluk döneminde anormal enfeksiyon şekillerine yol açabilecek diğer toplumsal özelliklerin varlığında arttığını göstermiştir (33). 2.5.3.9 Virüsler Memeli hayvanlarda retro virüslerin lösemi yaptığı saptanmıştır. Daha sonra yapılan araştırmalar sonucunda insanda lösemi etyolojisinde rol oynayan C tipi bir virüs olan HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus) virüsü bazı T hücreli lenfoblastik lösemili ve T hücreli lenfomalı hastalarda izole edilmiş ve hastaların serumlarında bu virüse karşı antikorlar gösterilmiştir. Agresif seyirli bir neoplastik hastalık olan Erişkin T hücreli lösemi/lenfoması güneybatı Japonya ve Karaiplerde endemiktir (13,18,50). 2.5.3.10 Kloramfenikol Kloramfenikol, kemik iliğini baskılayarak, çocukluk çağı lösemisi gelişiminde potansiyel rol oynayabilir. Shu ve arkadaşları, Shangay da yaptıkları bir çalışmada kloramfenikolle lösemi arasında pozitif ilişki saptamışlardır (83). Kloramfenikol kullanımıyla ilişkili lösemi riski, kloramfenikolün kullanıldığı gün sayısı arttıkça artış göstermiştir. Bu ilişki AML de ALL ye oranla daha yüksek bulunmuştur. 2.5.3.11 İndeks vakanın hayvanlarla teması İnsan ve kedilerdeki löseminin klinik, laboratuar bulgular ve tedaviye yanıt (84) açısından benzeşmesi, kedilerde bulunan feline lösemi virüsünün insanlardaki lösemi etyolojisinde rolü olabileceğini düşündürmesine rağmen, herhangi bir biyolojik ilişki gösterilememiştir (85). Bovine lösemi virüsünün de insan lösemisi üzerindeki etyolojik rolü 131 lösemili çocuk ve 136 kontrol grubu üzerinde yapılan bir vaka-kontrollü çalışmada araştırılmış, fakat Bovine lösemik virüsünün genomik entegrasyonunun çocukluk çağı lösemisi üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı saptanmıştır (86). Buckley ve arkadaşları, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, anne, baba ve indeks vakanın çiftlik hayvanlarıyla teması ve çocukluk çağı kanserleriyle pozitif bir ilişki saptamıştır, fakat kedi sahibi olmayla bir ilişki saptanmamıştır. Son zamanlarda yapılan 16

geniş bir vaka-kontrollü çalışmada ise evcil hayvan sahibi olmayla çocukluk çağı akut lösemisi arasında bir ilişki bulunmamıştır (87). 2.5.3.12 Lösemi ve BCG aşısı Laboratuar hayvanlarında BCG nin lösemi oluşumu ve tümör greftlerini baskıladığına dair bir takım veriler olması nedeniyle araştırmacılar BCG aşısının lösemi insidansını azaltıp azaltmadığını araştırmış, fakat herhangi bir ilişki bulamamışlardır (32). 2.5.3.13 Çocukluk çağı lösemisinin mevsimlerle ilişkisi Hastalığın ortaya çıktığı mevsimlerin dağılımı enfeksiyöz etiyolojiyle ilgili destekleyici bir delil teşkil edebilir. Westerbeek ve arkadaşları ilk semptomun ortaya çıktığı mevsimle ilgili anlamlı farklılıklar kaydetmiştir. İlk semptomun en fazla Kasım ayında görüldüğünü saptamışlardır (88). Bununla birlikte, 15,835 lösemili çocuk üzerinde yapılan daha büyük bir çalışmada, hastaların doğdukları ve tanı aldıkları ay ve mevsimle; lösemi arasında hem genel hem de subgruplar arasında yaş, cinsiyet, histolojik analiz ve immünfenotip açısından herhangi bir ilişki bulamamışlardır (89). Ross ve arkadaşları, Çocuk Kanser Grubu ve Pediatrik Onkoloji Grubunun verilerini mevsimsel dağılım açısından incelemişler ve ALL açısından anlamlı bir mevsimsel dağılım saptamışlar (ALL insidansı yaz aylarında zirveye ulaşmıştır, p<0.01) (90). Bu mevsimsel değişimlerin altında yatan biyolojik mekanizmalar muhtemelen multifaktöriyel olup daha ayrıntılı araştırılmalıdır. 2.5.4 ÇEVRESEL FAKTÖRLER Bunlardan en sık radyasyon ve toksik kimyasal maddeler üzerinde durulmaktadır. Çeşitli çevresel etmenler ve çocukluk çağı lösemilerinin ilişkisiyle ilgili birçok çalışmalar yapılmış olmasına rağmen, iyonize radyasyon dışında, çoğu etmenle ilgili nedensel bir ilişkiye dair yeterli bir kanıt yoktur. Yapılan retrospektif çalışmalar ebeveynlerin bildirimlerine dayandığı için güvenilirlikleri sınırlıdır. Buna ek olarak, maruziyetin nonspesifik doğası, nedensel mekanizmaları araştırmayı zorlaştırmaktadır. Çevresel etmenlere maruziyetle ilgili yapılan çalışmaların çoğu baba üzerine odaklanmıştır. İleriki araştırmalarda çevresel etmenlerin rolünü incelerken şu alanlarda gelişme kaydedilmelidir: 1) anne odaklı maruziyet çalışmaları yapılmalı 2) daha ilerlemiş tekniklerle maruziyetler ölçülmeli 3) maruziyet mekanizması, zamanlama ve maruziyet yoluna dikkat edilmeli 4) maruziyetin çocuğun çevresini etkilemiş olduğuna dair kanıtlar sağlanmalıdır. 17