GLOMERULONEFRIT PATOGENEZI

Ece GN Patogenezi 1 GLOMERULONEFRIT PATOGENEZI Prof. Dr. Aydın ECE Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağ ve Hast AD

Ece GN Patogenezi 2

Ece GN Patogenezi 3

Ece GN Patogenezi 4

Ece GN Patogenezi 5 Glomerüler filtrasyonunu belirleyenler Böbrek kan akımı 600 ml/dk Filtrasyon miktarı: 120 ml/dk Filtrasyon oranı: 120/600= 0.20 Filtrasyon basıncı: 15 mm Hg=45- (10+20) Filtratın fizikokimyasal özellikleri Kapiller duvarın yapısı ve yüzey alanı Otoregülasyon ve filtrasyon eşitliği: anjiyotensin II, prostaglandinler, endotelin ve NO

Ece GN Patogenezi 6 Glomerül kapiller duvarı, molekül büyüklüğü ve elektiriksel yük seçici (Jel kromatografi gibi) Glomerül bazal membranı: Kollajen tip IV ve proteoglikanlardan (laminin, nidojen ve heparan sulfat) dan oluşur Glomerül kapiler duvarı negatif yüklü (mukopolisakkaritler ve proteoglikanlardan dolayı)

Ece GN Patogenezi 7

Ece GN Patogenezi 8 Glomerül süzme fonksiyonunda bozulma 1. Endotel şişmesi: Süzme, su ve tuz atılımı engellenir 2. Podositlerin kaybı: Aşırı süzme, artmış geçirgenlik (aşırı su, elektrolit ve plazma proteinleri kaybı) 3. Ağır vakalarda: GFR de aşırı düşme, GKD da yırtılmalar sonucu plazma proteinleri ve dolaşan lenfositler idrara geçer

Ece GN Patogenezi 9 GN Klinik Bulgular Asemptomatik Hafif proteinüri ve/veya mikroskopik hematüri (BY, ödem ve HT yok) Nefritik sendrom (ani başlayan hematüri, proteinüri, BY, su ve tuz tutulumu, HT) RPGN = Hızlı ilerleyen BY Nefrotik sendrom Kronik GN

Ece GN Patogenezi 10 GN Patolojik sınıflama Glomerüler tutulum: Tüm glomerüller (diffüz), bazı glomerüller (fokal); Tek glomerülde yamalı (segmental) veya genel Hücrelerin artışı (Proliferatif), Nötrofil birikimi (eksudatif) Hücre hasarı: IM ile hücre nekrozu EM ile ayaksı çıkıntılarda birleşme, GBM da kalınlaşma

Ece GN Patogenezi 11 GN patolojisi Glomerülde hücresel olmayan değişiklikler Matriks birikimi (hiyalinozis) veya immun depozitler Birikim yeri (mezenjiyal, subendotelyal, subepitelyal)

Ece GN Patogenezi 12 Patogenez =Kompleks ve tam anlaşılmamış Genetik İmmunolojik hasar Koagulasyon bozuklukları Enfeksiyöz Toksik Metabolik Hemodinamik faktörler

Ece GN Patogenezi 13 Koagulasyon sistemi Endotel hücre hasarı koagulasyon sistemini aktive eder Glomerül kapillerlerinde ve Bowman kapsülündeki kresentlerde fibrin depolanır Koagulasyon sistemi aktive olunca, kinin sistemini aktive eder......kemotaktik faktörler üretir

Ece GN Patogenezi 14 Glomerüler hasarın immun mekanizmaları Bilgiler hayvan modellerine dayanıyor Primer olay tek başına önemli ve kalıcı hasar yapmaz Hümoral immun sistem sıklıkla aktive olur (B lenfositleri ve antikor yapımı) Sekonder immun mekanizma: Primer olayı takiben aktive olan inflamatuar mediatörler kaskadı böbrek hasarını ilerletir (PNL, monosit, trombosit, aktive kompleman komponentleri)

Ece GN Patogenezi 15 GN immunopatolojisi Glomerüler hasar; immunolojik, enfeksiyöz, toksik, metabolik ve hemodinamik faktörlerle olur GN çoğu zaman antikor birikimi ve immun mekanizma ile oluşur Glomerüllerde antikor birikimi hücre hasarına yol açar

Ece GN Patogenezi 16 İmmunolojik hasar GN lerin en sık sebep ve sonucu 1. Böbrekle ilgisiz gelişmiş dolaşan antijen-antikor komplekslerinin böbrekte yerleşmesi 2. Böbrekteki lokal antijene karşı in situ antikor gelişimi

Ece GN Patogenezi 17 Glomerüllerdeki endotel, mezanjiyel ve epitelyal hücreler aktive olup inflamatuar cevapta rol alabilir Rolü olan bazı maddeler: Sitokinler, reaktif oksijen metabolitleri, büyüme faktörleri, biyoaktif lipidler (PAF ve eikosanoidler), proteazlar ve vazoaktif maddeler (endotelin ve NO) İmmunopatogenez anlaşılırsa, yeni tedaviler geliştirilebilir

Ece GN Patogenezi 18 Antikorlar Glomerül hücrelerine yapışarak fonksiyonlarını bozar ve GBM dan ayırabilir Komplemanı bağlayıp aktive eder Lökosit ve trombosit adhezyonuna yol açar (ilgili hücre üzerindeki Fc reseptörlerine bağlanarak)

Ece GN Patogenezi 19 Antikor-aracılı hücre hasarı Antikor miktarı Depolanma hızı Glomerülde immun depolanmanın yeri Antijenik hedef Antikor izotipi Aktive olan mediatörler

Ece GN Patogenezi 20

Ece GN Patogenezi 21 Kompleman Bir çok antikor klasik yoldan aktive eder (C1q üzerinden) Sonuçta granülosit ve trombositler bağlanarak (C3a ve C5a ortama çeker), reseptörleri aracılığıyla aktive olur Kompleman direkt sitotoksik etki de yapar C5b-C9 (membran atak kompleksi): hedef hücre yüzeyinde oluşur ve dönüşümsüz hasara yol açar

Ece GN Patogenezi 22 Kompleman Opsonizan olarak immun depolanmanın ortadan kaldırılması ve fagositozda önemli rol alır Kompleman düşük ise sürekli immunkompleks depolanması olur (SLE nefriti, APSGN, MPGN de hastalık tanı ve aktivitesi hakkında bilgi verir) Alternatif yoldan (IgA, bakteri antijenleri veya kollajen ile) aktive olabilir

Ece GN Patogenezi 26 Proteazlar Granülositler: serin proteazlar, kollajenaz ve asit hidrolazlar içerir Hücre hasarı ve proteinüri gelişmesinde önemli rolleri var Makrofajlar ve trombositler de proteolitik enzimler içerir Proteazlar, ROM ile birlikte hücre membranları ve matriks için litiktir

Ece GN Patogenezi 27 Lökosit ve trombositler Antikor birikimi- kompleman aktivasyonu- lökosit ve trombosit kemotaksisi Sitokin ve endotoksinler endotel hücrelerinden lökosit adhezyon molekül salınımı lökositlerin endotele yapışması Granülosit ve trombosit degranülasyonu proteaz ve SOR salınımı hücre zarı lizisi Granülositlerden salınan sitokin ve proinflamatuar maddeler ortama daha fazla lökosit çeker

Ece GN Patogenezi 28 T lenfositlerinden salınan TNF-, -INF ve IL-6 gibi sitokinler monosit ve makrofajları aktive eder Granülosit ve makrofajlardan salınan proinflamatuar maddeler glomerül hücrelerinde proliferasyon ve protein yapımına yol açar Makrofajlar doku prokoagulan faktör oluşturur fibrin salınır (fibrin kuvvetli kemotaktik ve inflamatuar etkilidir)

Ece GN Patogenezi 29 Reaktif oksijen metabolitleri Granülosit ve makrofaj hasarında ROMleri önemli rol alır Süper oksit anyonu, hidrojen peroksit, hipoklorid asit, hidroksi radikali Endotel ve epitel hücreleri üzerine toksik etkili ve hücreleri GBM den ayırır Doku hasarı ROMlerin yaptığı direkt toksik etki ya da proteaz inhibitörleri inaktivasyonu ile olur

Ece GN Patogenezi 30 Glomerül hasar tipleri Antikor aracılı glomerüler hasarın klinik ve morfolojik görünümü immun komplekslerin glomerüldeki birikim yerine bağlıdır GBM subendotel Subepitelyal alan Mezenjiyal alan

Ece GN Patogenezi 31 Endotel tipi hasar Antikorlar endotel altı ve GBM boyunca depolanıp komplemanı aktive eder, Fc reseptör ilişkili kemotaksi ile fagositleri ortama çeker Lökositler hücre ödemi, proliferasyon ve nekrozla karakterize endotel hasarı yapar Lökosit ürünleri GBM da yırtık oluşturur ve ekstrakapiller proliferasyona yol açabilir (koagulasyon ürünleri, kompleman komponentleri ve lökositlerin kapiller sızması ile kresent oluşumuna neden olur)

Ece GN Patogenezi 32 Endotel tipi hasar Eksudatif, proliferatif GN Fibrinoid nekroz ve kresentler PSGN de IgG ve C3 granüler depozitleri Anti-GBM nefritinde lineer depozitler WHO tip III ve IV lupus nefriti PSGN e benzer mekanizma

Ece GN Patogenezi 33 Endotel tip hasar (eksudatif, proliferatif GN fibrinoid nekroz ve kresent oluşumu) Klinik: GFR de hızlı düşme, oligüri, hematüri (GKD yırtılması nedeniyle), hafif proteinüri, sistemik HT, serum kompleman düzeyi düşüklüğü Nefritik sendrom

Ece GN Patogenezi 34 Endotelyal tip hasar-gfr de hızlı düşme Postenfeksiyöz GN Anti-GBM nefriti İdyopatik kresentik glomerülonefrit Lupus nefriti tip III ve IV Membranoproliferatif GN Hemolitik-Üremik Sendrom Malign HT GN i Sistemik vaskülit GN i

Crescentic GN Ece GN Patogenezi 37

Ece GN Patogenezi 38 Epitelyal tip hasar Antikorlar subepitelyal alanda birikir epitel yüzeyinde MAK oluşumu Podosit hasarı, hücresel dejenerasyon ve GBM dan ayrılma Kompleman idrarla atılır, lökosit kemotaksisi olmaz, böbrek biyopsisinde inflamatuvar cevap görülmez Işık mikroskopide kalın kapiller duvar (immun birikim), immunfloresan depolanan maddeyi gösterir

Ece GN Patogenezi 40 Epitelyal tip hasar-nefrotik proteinüri, GFR normal Membranöz glomerülopati MDH (MCNS) İdyopatik FSGS* HIV nefropati* Diabetik nefropati Amiloidoz Lupus nefriti tip V MPGN* *Sıklıkla GFR de azalma olabilir

Membranöz GN Ece GN Patogenezi 45

MCNS Ece GN Patogenezi 47

Ece GN Patogenezi 48 Mezanjiyal hücrelerin sentez ve sekrete edebildiği mediatörler Vazoaktif hormonlar: renin, anjiyotensin II, vazopressin, endotelin Biyoaktif lipidler: prostaglandinler, lökotrienler, PAF Peptit büyüme faktörleri ve sitokinler: IL-1alfa, IL-1beta, IGF1, IL-8 Matriks proteinleri:kollajen tip I, III, IV, V, laminin ve fibronektin

Ece GN Patogenezi 49 Mezanjiyal hücrelerin sentez ve sekrete edebildiği mediatörler Glikozaminoglikanlar Prokoagulanlar Fibrinolitik faktörler Proteinazlar ROM leri IgA ve IgG için reseptörler (İmmun aracılı glomerüler hasarda aktif rol alır)

Ece GN Patogenezi 51 Mezanjiyel tip hasar Mezanjiyumda antikor birikimi ve kompleman aktivasyonu Böbrek biyopsi: mezanjiyel hücre ve matriks artışı Klinik:Mikroskopik ve makroskopik hematüri ve proteinüri GFR başlangıçta normal, fakat hastalık ilerledikçe giderek düşer

Mezanjiyel GN Ece GN Patogenezi 52

Ece GN Patogenezi 53 Mezanjiyel tip hasar IgA nefropati Lupus nefriti tip II IgM nefropati* Hipertansif nefropati Diabetik nefropati Amiloidoz* MPGN *Sıklıkla NS ile birliktedir

Ece GN Patogenezi 54 Kural dışı durumlar Bu üçe ayırma basite indirgemedir Renal biyopsi ve klinik çoğu zaman karışık sonuçları içerir Tam ve doğru tanı: iyi bir klinik değerlendirme, uzmanınca: ışık, immunfloresan ve EM değerlendirme (en az 10 glomerül ve yeterli damarsal yapı) Patolog ve klinisyen sürekli diyalog içinde olmalı

Ece GN Patogenezi 55 Kronik glomerül hasarı Geçici ve tam düzelebilen glomerülopatiler: MDH, postenfeksiyöz GN, membranöz ve IgA nefropatili bazı hastalar Çoğu hastada ise kronik ve ilerleyici glomerülopati vardır Glomerüler kapiler yumağında kollaps, Bowman kapsülünde fibröz yapışıklıklar, mezanjiyel hücre ve matriks artışı, makrofaj ve diğer beyaz küre birikimi gözlenir Glomerüler ve vasküler hiyalinizasyon Klinikte proteinüri ve ilerleyici GFR kaybı ile belirti verir

Ece GN Patogenezi 56 Glomerulonefrit (GN) Kronik böbrek yetmezliğinin (KBY) önemli bir nedeni İmmun veya diğer nedenlere cevap olarak oluşan glomerül hasarı histolojik ve klinik belirtiler verir

Ece GN Patogenezi 57 GN patogenezi Glomerül geçirgenliğini artırıcı dolaşan faktör (muhtemelen lenfosit kaynaklı) MCNS FSGS Otoantikor-aracılı GN Anti-GBM hastalığı Lupus nefriti Mikroskopik poliarterit Wegener granülomatozis

Ece GN Patogenezi 58 GN patogenezi İmmun depozitlerin olduğu fakat otoantikorların olmadığı GN Membranöz nefropati Mezanjiyokapiller GN IgA nefropati

Ece GN Patogenezi 59 GN- Klinik Devamlı mikroskopik hematüri Devamlı proteinüri Nefrotik sendrom (ağır proteinüri ve ödem) Akut nefritik sendrom (oligüri, hematüri, böbrek fonksiyonlarında azalma) Akut böbrek yetmezliği (ABY) KBY Hipertansiyon

Ece GN Patogenezi 60 Patoloji-Klinik ilişkisi MCNS Membranöz glomerülopati FSGS Mezanjiyoproliferatif GN Membranoproliferatif GN Proliferatif GN Akut diffüz proliferatif GN Kresentik GN Nefrotik sendrom Nefritik sendrom

Ece GN Patogenezi 61 GN- tetkikler İdrar mikroskopisi (eritrosit, BK, silendir) 24 saat idrar proteini, idrar protein/cr, idrar çubuğu Serum biyokimya profili Tam kan sayımı İmmunoloji: anti-nükleer antikor (ANA), Ig ler ve elektroforez Böbrek ultrasonografisi

Ece GN Patogenezi 64 GN tedavisi Önleme- Enfeksiyonların eradikasyonu (streptokok, stafilokok, hepatit B ve C, malarya, lepra, sifiliz, HIV v.b.) Etyolojik ajanların eliminasyonu (İlaçlar, endokardit v.b.) İmmunite ve/veya enflamasyonu baskılamak GN sonuçlarını (NS, hipertansiyon v.b.) tedavi etmek