FİBROMİYALJİ HASTALARINDA KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU İLE SERUM D VİTAMİNİ DÜZEYİNİN AĞRI VE YAŞAM KALİTESİ ÜZERİNE ETKİSİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL FİZİK TEDAVİ REHABİLİTASYON EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ III. KLİNİK FİBROMİYALJİ HASTALARINDA KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU İLE SERUM D VİTAMİNİ DÜZEYİNİN AĞRI VE YAŞAM KALİTESİ ÜZERİNE ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Ayşegül KÜÇÜKALİ TÜRKYILMAZ - Tez Danışmanı Doç. Dr. Kadriye ÖNEŞ III. Klinik Şefi İstanbul 2009

İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER 1 ÖNSÖZ 3 ÖZET 4 SUMMARY 5 KISALTMALAR 6-7 GİRİŞ VE AMAÇ 8 GENEL BİLGİLER 9-33 GEREÇ VE YÖNTEMLER 34-37 BULGULAR 38-50 SONUÇLAR 51-52 TARTIŞMA 53-60 KAYNAKLAR 61-68 EKLER 69-80

ÖNSÖZ Bizlere her türlü anlayış ve desteği gösteren, yetişmemizde büyük emekleri olan, her türlü sorunumuzla yakından ilgilenerek yol gösteren, engin bilgi ve becerilerinden her zaman yararlanmayı umduğum saygıdeğer başhekimimiz, klinik şefimiz ve değerli hocamız Sn. Doç. Dr. Kadriye ÖNEŞ e, Asistanlığımın ilk yıllarında bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Sn.Doç.Dr. Burhan ADAK ve Sn. Doç. Dr. Nil ÇAĞLAR SAYINER e, Eğitimimiz süresince katkılarını bizden esirgemeyen hastanemiz klinik şefleri Sn. Doç.Dr. Nurdan PAKER ve Sn. Doç. Dr.Belgin ERHAN a, Asistanlık süresince yapmış olduğum rotasyonlar sırasında eğitimime katkıda bulunan Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Dahiliye Klinik Şefi Dr.Ali YAYLA ve Uzm.Dr.Demet ATAMAN TAŞAN a, Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Klinik Şefi Doç.Dr.Eren GÖZKE ye, Bakırköy Dr.Sadi KONUK Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ortopedi Klinik Şefi Doç.Dr.Cevdet AVKAN a, Birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum hastanemiz değerli uzman hekimlerine, asistan arkadaşlarıma, fizyoterapistlere, hastanemiz hemşire ve personellerine, Tezimin istatistik analizlerinin oluşturulmasının yanında yardımlarını yakından hissettiğim bilgili ve değerli uzmanımız Dr. Ebru YILMAZ YALÇINKAYA ya, Eğitimim süresince ellerinden gelen fedakarlığı karşılıksız gösteren anne ve babama, Her zaman yanımda olup beni destekleyen, her türlü fedakarlığı ve anlayışı gösteren bilgi ve tecrübelerinden daima yararlanacağım sevgili eşim Yrd.Doç.Dr. Kemal TÜRKYILMAZ a, Sonsuz teşekkürlerimi sunarım Dr. Ayşegül KÜÇÜKALİ TÜRKYILMAZ İSTANBUL 09 3

ÖZET Fibromiyalji sendromunda Kemik Mineral Yoğunluğu (KMY) ölçümleri ve vitamin D düzeylerini tespit ederek bunların Fibromiyalji Sendrom (FMS) lu hastalarda ağrı ve yaşam kalitesi üzerine etkisini inceledik. Premenopozal FMS li 30 hasta ve 30 sağlıklı kadın kontrol grubu olarak çalışmaya alındı. Bunların demografik özellikleri, kan değerleri, D vitamini düzeyi, KMY ölçümü ve Vizüel Analog Skala (VAS), Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ), SF-36 gibi ağrıyaşam kalitesi ölçütleri tespit edildi. Öncelikle hasta ve konrol grubu bu parametreler yönünden karşılaştırıldı. Ardından hastalar D vitamini düşük ve yüksek olanlar, KMY normal ve düşük olanlar gruplara ayrılıp Fibromiyalji Sendromu Etki Sorgulaması (Fibromiyalgia Impact Questionnaire) (FIQ), VAS, BDÖ, SF-36 açısından değerlendirilip aradaki farklar tespit edildi. FMS li hastalarla konrol grubu arasında D vitamini düzeyi ve KMY açısından anlamlı farklılık bulunmadı. FMS hastalarında ve kontrol grubunda vitamin D düzeyi ile kalsiyum (Ca), fosfor (Ph), alkalen fosfataz(alp), kemiğe spesifik alkalen fosfataz (KSALP) arasında anlamlı bir korelasyon tespit edilmezken aynı zamanda vitamin D, Ca, Ph, KSALP ile KMY arasında da anlamlı bir korelasyon tespit edilmedi. FMS li hastalar ve kontrol grubu arasında L2-4, femur boyun, femur total KMY ölçümü açısından anlamlı farklılık bulunmadı. FMS li hastalarda serum 25-OH-D3 seviyesi 20 ng/ml ve altında olanlar ile 20 ng/ml den yüksek olanlar arasında ortalama VAS, FIQ, BDÖ, SF-36 değerleri açısından anlamlı bir farklılık tespit edilmedi. FMS li hastalarda KMY ölçümü etkilenmiş ve normal hastalar arasında VAS, FIQ, BDÖ, SF-36 değerleri açısından anlamlı bir farklılık bulunmadı. Sonuç olarak premenoposal FMS li hastalarda D vitamini düzeyi ve KMY ölçümü değerleri değişmemekte, ağrı ve yaşam kalitesi üzerine etkisi bulunmamaktadır. Anahtar Kelimeler: Fibromiyalji sendromu, Vitamin D, Kemik Mineral Yoğunluğu, Ağrı ve Yaşam Kalitesi 4

SUMMARY We researched the effect of bone mineral density and serum 25-Hydroxy vitamin D level to pain and quality of life in fibromyalgia syndrome patients. Premenouposal 30 patients with fibromyalgia syndrome and 30 healthy controls have been included the study. The demographic characteristic, serum values, vitamin D levels, bone mineral density measurements, Visual Analog Scala (VAS), Beck Depression Inventory, SF- 36 have been determined. At first, patient and control group have been compared in terms of these parameters. After that patients were divided into two groups as vitamin D level low /high and bone mineral density normal/low, the groups have been evaluated by VAS, Beck Depression Inventory, FIQ and SF-36 and differences have been determined. There was no significant difference by Vitamin D levels and bone mineral density between case and controls. There was no significant correlation between vitamin D and calcium, phosphorus, bone spesific alkalen phosphatase in the patients and controls and also there was no significant correlation between vitamin D, calcium, phosphorus, bone spesific alkalen phosphatase, and bone mineral density. There was no significant difference by L2-4, femur neck, femur total bone mineral density between case and controls. There was no significant difference between mean Vitamin D levels 20 (ng/ml) or lower than 20 (ng/ml) and bigger than 20 (ng/ml) by VAS, FIQ, Beck Depression Inventory and SF- 36 in fibromyalgia patients. And also in fibromyalgia patients there was no significant difference between patients with effected bone mineral density and which had normally bone mineral density measurement by VAS, FIQ, Beck Depression Inventory and SF- 36. Our study suggest that vitamin D level and bone mineral density had no effect to pain and quality life in the premenouposal patients with fibromyalgia syndrome. Keywords: Fibromyalgia syndrome, Vitamin D, Bone Mineral Density, Pain and Quality of Life 5

KISALTMALAR ACR ACTH ALP AS BDÖ BDT BMI BOS Ca CRH CRP DXA EMG FIQ FM FMS FSH HLA HPA 5HTT GH American College of Rhematology Adrenokortikotropik Hormon Alkalen Fosfataz Ankilozan Spondilit Beck Depresyon Ölçeği Bilişssel Davranış Tedavisi Vücut Kitle İndeksi Beyin Omirilik Sıvısı Kalsiyum Kortikotropin Releasing Hormon C Reaktif Protein Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri Elektromiyografi Fibromiyalji Sendromu Etki Sorgulaması Fibromiyalji Fibromiyalji Sendromu Folikül Stimüle Edici Hormon İnsan Lökosit Antijeni Hipotalamo Pitüiter Adrenal 5 Hidroksi Triptamin-Seratonin Büyüme Hormonu 6

IGF-1 KMY KSALP LH MM MR MSS NSAID PET Ph PMR PTH RA REM SAM SLE SSRI SSS UV TSH VAS İnsülin Benzeri büyüme Faktörü-1 Kemik Mineral Yoğunluğu Kemiğe Spesifik Alkalen Fosfataz Luteinize edici Hormon Multiple Myelom Manyetik Rezonans Merkezi Sinir Sistemi Non Steroidal Antiinflamatuar İlaçlar Pozitron Emisyon Tomografisi Fosfor Polimiyaljia Romatika Paratiroid Hormon Romatoid Artrit Hızlı Göz Hareketi S-Adenozil-Methionin Sistemik Lupus Eritematozis Selektif Seratonin Geri Alım İnhibitörleri Santral Sinir Sistemi Ultraviyole Tiroid Stimüle edici Hormon Vizüel Analog Skala 7

GİRİŞ VE AMAÇ FMS; etiyolojisi belli olmayan yaygın vücut ağrıları, belirli anatomik bölgelerde hassasiyet, azalmış ağrı eşiği, uyku bozuklukları, yorgunluk ve sıklıkla psikolojik sıkıntı ile karakterize eklem dışı romatizmal bir hastalıktır (1). Fibromiyaljinin etiyolojisi ve mekanizmaları tam olarak anlaşılmamakla birlikte; ortaya çıkmasında nöroendokrin disfonksiyonlar yanısıra santral ağrı mekanizmaları ve santral sensitizasyon en önemli faktörler olarak gözükmektedir (2). Yaygın kas iskelet sistemi ağrıları bulunmasına karşın, fizik muayene, laboratuar bulguları ve radyolojik tetkikler normaldir. Hastalık daha çok 20-50 yaş arasındaki kadınlarda görülmektedir (3). Ruhsal durum ile FMS arasındaki ilişki çok net değildir. Depresyon en fazla eşlik eden ruhsal sorunlardandır. Ayrıca panik ve anksiyete bozukluğu, obsesif kompulsif nevroz da bildirilmektedir. Yine bu hastalarda çoğunlukla sedanter bir hayat tarzı bildirilmiştir (4). Gerek depresyonla olan birlikteliği gerekse sedanter yaşam tarzı ve vücut kondisyonundaki yetersizlik nedeniyle fibromiyalji hastalarında osteoporoz bir sorun olabilir. Çalışmalarda FMS'li hastalarda sedanter yaşam, depresyon gibi eşlik eden sorunlardan dolayı FMS'in osteoporoz gelişimi için bir risk faktörü olabileceği ifade edilmiştir (5). D vitamini eksikliği kas iskelet sistemi ile ilgili semptomlara yol açarak (6), bazı kas iskelet sistemi hastalıkları ile karışıklığa neden olmaktadır. Reginato ve ark. (7) Osteomalazinin FMS, Polimyaljika Romatika (PMR), Ankilozan Spondilit (AS), Romatoid Artrit (RA), Multiple Myelom (MM), metastatik kemik hastalığı gibi hastalıkları taklit eden semptom ve bulgularla ortaya çıkabileceğini bildirmişlerdir. FMS semptomlarına sahip Danimarkalı kadınların çoğunda D vitamini eksikliği ve osteomalazi bulunduğu bildirilmiştir (8). Bizim bu çalışmadaki amacımız premenopozal FMS li ve sağlıklı kadınlarda kemik mineral yoğunluğu ve D vitamini düzeylerini belirleyerek, ağrı ve yaşam kalitesi üzerine etkisini araştırmaktır. 8

GENEL BİLGİLER Fibromiyalji Sendromu Tanım: FMS; etiyolojisi belli olmayan yaygın vücut ağrıları, belirli anatomik bölgelerde hassasiyet, azalmış ağrı eşiği, uyku bozuklukları, yorgunluk ve sıklıkla psikolojik sıkıntı ile karakterize eklem dışı romatizmal bir hastalıktır. Sabah sertliği, baş ağrısı, baş dönmesi, irritabl bağırsak ve mesane sendromu, karın ve göğüs ağrıları, çene ağrısı, Raynaud fenomeni, sikka semptomları, retiküler deri renk değişikliği, huzursuz bacak sendromu, hipermobilite sendromu, deri duyarlılığı, dismenore, ellerde subjektif şişlik hissi, paresteziler, mitral valv prolapsusu gibi bulgu ve yakınmalar hastalığa eşlik etmektedir (1, 9, 10). Tarihçe: 1904 yılında Gowers tarafından ilk kez fibrozit terimi kullanılmış, 1920 lerde nonartiküler romatizma, müsküler romatizma, 1950-60 larda psikojenik romatizma şeklinde tarif edilmiştir. 1981 de Yunus ve ark. fibrozit yerine biyopsilerde gerçek bir enflamasyon saptanamaması nedeniyle fibromiyalji teriminin kullanılmasının daha uygun olacağını ileri sürmüşlerdir (10, 11). 1990 yılında çok merkezli ağrı kriter komitesi tarafından fibromiyalji (FM) terimi benimsenmiş ve daha önce önerilen tanı kriterleri gözden geçirilerek American College of Rheumatology (ACR) 1990 yılı kriterleri adı ile anılan ve halen geçerli olan tanı kriterlerinin kullanılması önerilmiştir (12). Epidemiyoloji: FMS başlıca orta yaş kadınların hastalığı olsa da çocuk ve yaşlılarda da gözlenmektedir. Genelde sosyoekonomik seviyesi orta ve yüksek kişilerde görülmektedir. ACR 1990 çalışmasında ortalama yaş 49 olarak saptanmış ve hastaların % 89 unun kadın olduğu bildirilmiştir. Romatoloji kliniklerinde görülen hastaların % 15-20 sini FMS oluşturmaktadır (5-10). Toplumda yaygın romatolojik bir hastalık olan osteoartritten sonra en sık görülen ikinci romatolojik bozukluk olarak kabul edilebilir (13). 9

Türkiye de 20-64 yaşları arasındaki bayanlarda FMS prevalansı % 3.6 bulunmuştur. En yüksek prevalanslar ise 50-59 yaş aralığında % 10.1, eğitim düzeyi düşük olanlarda % 10.7 ve boşanan kadınlarda % 8.8 olarak saptanmıştır (14). Etyopatogenez: FMS in etiyolojisi ve mekanizmaları tam olarak anlaşılamamakla birlikte; ortaya çıkmasında nöroendokrin disfonksiyonlar yanısıra santral ağrı mekanizmaları ve santral sensitizasyon en önemli faktörler olarak gözükmektedir. Fibromiyaljide genetik faktörler, travma, inflamasyon, mental stres, enfeksiyon gibi faktörler nöroendokrin anormallikleri tetikleyebilmekte veya modüle edebilmektedir (2). Genetik: Klinisyenler FMS li hastaların en az bir akrabasında ağrı semptomu veya romatolojik bir hastalık göstermişlerdir. FMS li hasta ve onların yakın akrabası üzerinde yaptıkları çalışmada, akrabaların % 52 sinde FMS saptamışlardır. Kendi analizlerine dayanarak otozomal dominant geçebileceğini düşünmüşlerdir (15). Yunus ve ark. FMS de ailesel eğilimin olduğunu göstermişlerdir. FMS için human lökosit antijen (HLA) bölgesinde muhtemel gen varlığı tespit edilmiştir (16, 17). Yapılan son araştırmalar, serotonerjik, dopaminerjik ve katekolaminerjik sistemlerdeki gen polimorfizminin FMS etiyolojisinde rol oynadığını göstermiştir. Ancak bu polimorfizm FMS için spesifik olmayıp diğer fonksiyonel somatik bozukluklar ve depresyon ile ilgili olduğu bildirilmiştir (18). Gürsoy ve ark. da katekolaminleri inaktive eden catechol-o-methyltransferaz enzimindeki spesifik polimorfizmleri tespit etmişler ve bunun FMS in patogenezi ile ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir (19). Offenbaecher. FMS de seratonin (5-HTT) eksikliğinden yola çıkarak, seratonin taşıyıcı geninin promoter bölgesinin genotiplerini analiz ettiğinde S/S genotipinin FMS ile anlamlı ilişkisi olduğunu saptamıştır (20). Santral Mekanizmalar: a- Katekolaminler : FMSli hastalarda katekolamin salınımı ve metabolizması ile ilgili çelişkili sonuçlar vardır (21). b- Serotonin : 5HTT beyin sapındaki nöronlarda üretilir. Bu nöronların korteks, limbik sistem ve talamusta bağlantıları vardır, birçok ağrı yolu üzerinde de inhibitör rol oynamaktadır. Beyinde serotonin artışı spinal korda substans P salınımını azaltarak ağrı sinyaline karşı duyarlılığı azaltır. FMS hastalarında merkezi sinir sistemi ve serum serotonin düzeylerinin ölçümünde çelişkili sonuçlar mevcuttur (22). 10

Başka çalışmalar FMS hastalarının serotonin taşıyıcı genlerde yakın zamanda keşfedilen polimorfizmi (sırası ile S ve L kısa ve uzun için) gösterip göstermediğini incelemişlerdir. S alleli anksiyete bozukluğunda ve duygu durum bozukluğunda ve obsesifkompulsif bozuklukta yüksek sıklıkta bulunmuştur. Offenbacher ve ark. sağlıklı kontrollere kıyasla FMS hastalarında S/S genotipi sıklığının artmış olduğunu bulmuşlardır. S/S alt grubu yüksek psikolojik stres ve depresyon düzeyleri göstermişlerdir (20). Seratonin prekürsörü triptofan aminoasidi ile ilgili olarak da çalışmalar yapılmış, FMS hastalarının serumlarında normal kontrollere göre azalmış olarak bulunmuştur. Bu nedenle tedavide triptofan denenmiş ancak sadece uyku semptomlarında düzelme olmuş, kas ağrıları ise artmıştır (1). c- Dopamin : FMS olan kadınlar ile sağlıklı kontrollerin buspirona yanıtını karşılaştıran bir çalışmada FMS grubunda artmış prolaktin yanıtı gösterilmiştir. Araştırmacılar bunu FMS hastalarında değişen dopamin duyarlılığına bağlamışlardır (22, 23). d- Substans P : Spinal dorsal boynuzdan aşırı substans P salınımı, santral sensitizasyon gelişimine ve anormal ağrı duyarlılığını oluşturan spinal glial hücrelerin aktivasyonuna neden olmaktadır. FMS hastalarının BOS larında yüksek substans P seviyeleri gösterilmiştir (15, 24, 25). e- Kalsitonin Gen İlişkili Peptit ve Sinir Büyüme Faktörü : FMS hastalarının BOS larında sinir büyüme faktörü (NGF) metabolitleri gibi eksitatör aminoasit dynorphin A ve kalsitonin gen ilişkili peptit seviyelerinin arttığı gösterilmiştir (15). f- Endorfinler : Endorfinler, ağrı duyusunu vücudun bir çok bölgesinde modüle ederler. FMS li hastaların beyin omirilik sıvısı (BOS) larında endorfin düzeylerinin sağlıklı kontrollerle aynı düzeyde olduğunu göstermiştir (1, 26). g- Hipotalamik-Pitüiter-Adrenal Aks (HPA ): FMS akut ve kronik streslerden sonra geliştiğinden stres ilişkili sendromlar diye tanımlanan bir grup içerisindedir. Semptomlarda fiziksel ve emosyenel stres periyotları esnasında artma gözlenmektedir. FMS li hastalar majör stres cevap sisteminde, HPA aks ve sempatik sinir sisteminde karışıklık göstermektedirler (27). Crofford ve ark. bazal kortizol testlerine ilaveten koyun coticotropin salgılayıcı hormon (CRH) ile stimülasyon testleri yapmışlar ve adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortizol seviyelerinde hızlı bir artış gözlemlemişlerdir. Ancak kortizol seviyelerindeki değişim kontrollere göre anlamlı şekilde düşmüştür. Dışarıdan uyarılan ACTH salgısına adrenal bezin göreceli olarak düşük cevabı görülmüştür. Bu durum adrenal bezin, uzun süreli olarak olması gerekenden daha az uyarıya (normalden az CRH ve ACTH pulsları gibi) maruz kalması nedeni ile atrofisine bağlı olabilir (28). 11

HPA aks fonksiyonları için hem CRH hem de insülin ile oluşturulan hipoglisemi uyarısı yapılmış ve FMS hastalarında her iki uyarıya karşı artmış ACTH ve artmış ACTH seviyelerine göreceli olarak düşük kortizol yanıtı bulunmuştur (29). Sonraki bir çalışmada FMS li ve bel ağrılı hastalarda HPA aks fonksiyonları araştırılmış ve FMS li hastalarda CRH uyarısına kontrollerle karşılaştırıldığında hiperaktif ACTH salınım cevabı ve dexametazon ile yapılan süpresyona direnç gözlenmiştir. Ayrıca FMS li ve bel ağrılı hastalarda sağlıklı kontrollerden daha düşük 24 saatlik idrar serbest kortizol seviyeleri bulunmuştur (30). Yüksek depresyon skorlu, yorgunluğu ve uyku bozukluğu olan hastalarda kortizol seviyelerinin kontrollerden belirgin olarak daha düşük olduğu gözlenmiştir. Bu düşük kortizol seviyelerinin FMS deki depresif semptomlara yardım eden biyolojik bir faktör olabileceği ileri sürülmüştür. Bütün hastalarda hassas nokta sayıları ile kortizol seviyeleri arasında da bir korelasyon bildirilmiştir (31, 32). Kas ağrısı ve hassasiyeti, yorgunluk, azalmış egzersiz kapasitesi, soğuk intoleransı gibi FMS benzeri semptomlar hipotiroidi, adrenal ve büyüme hormon yetmezliği gibi endokrin disfonksiyonlarla da ilişkilidir. FMS de semptomlar ile nöroendokrin değişiklikler arasındaki ilişki tam olarak anlaşılmamıştır. Bu değişikliklerin uyku ve egzersizdeki davranışsal değişikliklere sekonder veya primer olup olmadığı açık değildir (33, 34). Değişen hormonal cevaplar nosisepsiyonu etkileyebilir, ağrının diğer dermatomlara yayılmasını sağlayarak veya derin ağrı dağılımlarını etkileyerek ağrıya olan cevabın bozulmasına yol açarlar (13). h- Hipotalamik-Pitüiter-Gonadal Aks : FMS in menapoz dönemi kadınlarda sık görülmesi FMS gelişiminde gonadal steroidlerin etkisinin olabileceğini düşündürmektedir (10). Bununla birlikte uyku bozukluğu ve düşük depresyon skorlu olan FMS li hastalarda kontrollere göre yüksek Luteinize Hormon (LH) seviyeleri dışında Folikül stimüle edici hormon (FSH), LH, Östradiol, Prolaktin ve Progesteron seviyeleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır (31, 32). ı- Hipotalamik-Pitüiter-Tiroid Aks : FMS li hastalarda tiroid salgılatıcı hormona (TRH) cevap olarak tiroid stimüle edici hormon (TSH) ve tiroid hormon sekresyonunda zayıf pitüiter cevabı gösterir şekilde bir azalma görülmüştür (35). i- Paratiroid Hormon, Kalsitonin, Kalsiyum ve D Vitamini : FMS li hastalarda total ve serbest kalsiyum ve kalsitonin seviyeleri düşük, paratiroid hormon seviyeleri ise normal sınırlarda bulunmuştur (35). El Maghraoui A ve ark. FMS li hastalar ve kontrol grubu arasında Ca düzeyi açısından bir fark bulamazken FMS li hasta grubunda düşük parathormon düzeyleri bildirmişlerdir (36). 12

Akkuş ve ark. FMS li hastalarda serum parathormon düzeylerini kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulmuşlardır. Aynı çalışmada D vitamini düzeyleri ise düşük bulunmakla birlikte bu fark istatiksel olarak anlamlı olarak değerlendirilmemiştir (37). j- Büyüme Hormonu (GH) ve İnsülin Benzeri büyüme Faktörü-1 (IGF-1) : FMS li hastalarda dolaşımda en önemli büyüme hormonu aracısı olan somatomedin C ve IGF-1 düzeylerinde azalma bulunmuştur. IGF-1 ve büyüme hormonu kas homeostasisinde önemli olduğundan bu azalmanın bazı FMS semptomlarını açıklayabileceği düşünülmüştür (38). İnsanlarda strese yanıt sırasında büyüme hormonlarında ani bir yükselme görülmesine rağmen, stres sistemlerinin uzamış aktivasyonu, hedef dokulardaki etkilerinde azalmaya yol açacak şekilde, büyüme hormonu ve IGF-1 salgılanmasını baskılar. FMS de düşük hipotalamik CRH ve/veya adrenal glukokortikoidler düşük büyüme hormonu ve IGF-1 seviyelerine yol açabilir. GH REM uykunun 4. evresinde pik yapar ve kas kanlanmasının devamının sağlanması ile alakalıdır. Bu nedenle FMS de uyku bozukluğunun GH sekresyonunda azalma ve kas mikrotravmalarında iyileşme gecikmesi, nosiseptif transmisyonda uzama geliştiğini ileri sürmüşlerdir (15, 28, 38). Bunu destekler nitelikte FMS li hastalar GH enjeksiyonuna, plasebo ile karsılaştırıldığında fonksiyonel kapasite ve hassas nokta skorunda belirgin iyileşme şeklinde cevap vermişlerdir (39). k-fms de Santral Sinir Sistemi Anormal Fonksiyonel Aktivitesi : FMS hastaları, merkezi sinir sistemi (MSS) de ağrı sürecindeki bozukluk nedeni ile farklı bir ağrı deneyimine sahiptir. Ağrının farklı işlenmesi kronik ağrı ile sonuçlanabilir ve santral sensitizasyon, ağrının inhibitör yollarının küntleşmesi, nörotransmitterlerdeki değişimler ve eşlik eden psikiyatrik durumlar da dahil karşılıklı etkileşen bir çok mekanizmanın sonucu olabilir. İnen inhibitör yolların ağrıyı nasıl etkilediği tam olarak anlaşılmamakla beraber ağrı algısını güçlü bir şekilde etkilediği bilinmektedir. Beyin görüntüleme çalışmaları FMS si olan hastalar ile sağlıklı kontroller arasında ağrıya yanıt açısından objektif farklar göstermiştir. Fonksiyonel MR görüntüleme ile FMS hastalarının sadece ağrılı veya ağrısız taktil uyaranlar sırasında değil istirahat halinde iken de ağrı ile ilişkili alanlarda artmış beyin aktivitesi yaşadıklarını göstermiştir (40). Ayrıca FMS olan hastaların Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) taramaları ağrılı uyaran olmayan durumlarda dahi bazal talamus metabolik aktivitesinde tonik azalma olduğunu göstermiştir ki; bu da başlangıç ağrı sinyali işleme süreçlerinde intrinsik anormallik olduğunu düşündürmektedir (41). Özet olarak FMS li hastalarının ağrılı uyarılara karşı eşikleri düşüktür (42). 13

l-otonom Sinir Sistemi Disfonksiyonu : FMS hastalarında otonom sinir sistemi anormallikleri bildirilmiştir (43). Bu bozukluklar, kan basıncında anormal postüral değişiklikler, kalp hızı, presenkop epizotları, soğuk intoleransı, denge zorlukları ve Raynaud fenomeni benzeri semptomlar gibi FMS ile ilişkili durumlardır (15). Sempatik blokaj ile FMS deki istirahat ağrısı ve hassas nokta sayısında azalma bildirilmiştir (44). İmmünolojik Bozukluk : Son yıllarda FMS nin, immün sistemdeki bozukluklara bağlı olabileceği ileri sürülmüştür. Ayrıca FMS nin Lyme hastalığı, Coxakie, Parvovirus ve HIV enfeksiyonlarını takiben gelişebileceğini bildiren yayınlar da vardır (15). Bu nedenle FMS de aktif enfeksiyonun doğrudan etkisinden ziyade enfeksiyonun immün veya inflamatuar bir süreci tetikleyebileceği görüşü hakimdir (1). Deri biyopsilerinde, dermoepidermal bileşkede IgG depolanması saptanmıştır (1). Ayrıca antinükleer antikor ve Raynaud fenomeni pozitifliği gösterilmiştir (45). Uyku Bozukluğu : FMS li hastalar sıklıkla rahatlatmayan ve dinlendirmeyen uykudan söz etmektedirler. Bu hastalarda uykunun en derin fazında, delta dalga uykusunda anormallik vardır. EEG de kaydedilen düşük frekanslı, yüksek amplitüdlü delta dalga uykusunun yerini, uyanma sırasında ve hızlı göz hareketi (REM) sırasında görülen yüksek frekanslı düşük amplitüdlü alfa dalgaları alır (46). Alfa dalgaları rahatlatmayan uykuya sebep olmaktadır (47). Ayrıca FMS li hastalarda uyku apnesi bildirilmiştir (48). Ağrı ve uyku ile ilişkili seratonin, endorfinler ve substans P, FMS de değişmektedir. Seratonin metaboliti olan melatonin de uyku ile ilişkili olup FMS li hastalarda uyku saatlerinde kontrollere göre daha az salgılanmaktadır (13). Psikolojik Bozukluklar : Major depresyon ve depresyon öyküsü FMS lilerde saptanmıştır. Ayrıca antidepresan tedavisinin FMS de etkili olması FMS nin depresyon ile bağlantısını gösterebilir. Yunus ve arkadaşlarına göre ise FMS psikolojik faktörlerden bağımsızdır, fakat psikolojik faktörler ağrı şiddetini arttırabilir (49). 14

FMS de kronik yaygın ağrının öncesinde belirli psikiyatrik özelliklerin geliştiğine işaret eden çalışmada hastalar başlangıçta detaylı bir ağrı anketi doldurmuşlar; 12 aylık takip sonrasında tekrar ağrı durumları ile ilgili bildirimde bulunmuşlardır. Çalışmanın başlangıcında ağrısı olmayan ama psikososyal testleri somatizasyon eğilimi sergileyenler, takip eden 12 ay içinde anlamlı biçimde kronik yaygın ağrı gelişen kişiler olmuşlardır (50). Hassas noktaların varlığının hastaların o anki anksiyete durumları ile yakından ilişkili olduğu gözlenmiştir. Anksiyetenin eşlik ettiği, çocukluk çağı travması veya cinsel taciz gibi psikolojik travma öyküsü olan hastalarda hassas noktaların sayısı arttığı görülmüştür (22). Fibromiyalji Sendromunda Kas Sistemi Kas biyopsi çalışmalarında, FMS de nonspesifik değişiklikler gözlenmektedir. Bu değişiklikler farklı tip kas hasarları ile ilişkilidir ve iskemiden basit kondisyonsuzluğa kadar uzanmaktadır.bu anormallikler yapısal, metabolik yapıda olabilir. Ancak tipik olarak inflamatuar özellik taşımamaktadır. FMS li hastalarda kuvvet ve endurans azalır. Kas oksijen gerimi ve yüksek enerjili fosfat bileşikleri düzeyleri FMS li hastalarda kontrollere göre düşük bulunmuştur. FMS de kontraksiyonlar arasında gevşeme zorluğu olduğu da saptanmıştır (13). Fibromiyalji Sendromunun Sınıflandırılması a- Primer FMS : Neden olabilecek başka bir hastalığın olmaması halidir. b- Sekonder FMS : Bilinen bir nedene veya hastalığa bağlı olarak ortaya çıkar. c- Reaktif FMS : Ani başlangıçlı ve koşullara bağımlı olarak stresli durumlarda görülür. Stresin azalması ile rahatlar. d- Yaşlılarda FMS : Primer ve/veya sekonder FMS özelliklerini taşır. Ancak osteoporoz, kronik yorgunluk sendromu, polimiyaljia romatika, dejeneratif sinir sistemi hastalıklarıyla ayırıcı tanısı yapılmalıdır. e- Lokalize Bölgesel FMS : Miyofasyal ağrı sendromuna benzerlik gösterir ve kas zorlanması sonucu ortaya çıkar. f- Juvenil FMS : 16 yaşın altında ortaya çıkar ve primer FMS ye benzer. FMS in primer ve sekonder şeklinde sınıflandırılması bugün için kabul görmemektedir. Çünkü eşlik eden diğer hastalığın uygun ve yeterli tedavisi ile FMS semptom ve bulguları düzelmemektedir (2). 15

Fibromiyalji Sendromunda Tanı Kriterleri FMS için tanı kriterleri 1977 yılında Smythe ve Moldofsky tarafından geliştirilmiş ve 1980 yılında Yunus ve ark. fibromiyalji terimini kullanarak tanı kriterlerini ve eşlik eden durumları tanımlamışlardır (21). 1990 yılında da Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) tarafından tanımlanan kriterler kabul görmüştür (12). (Tablo 1) Tablo 1: Amerikan Romatoloji Cemiyeti Fibromiyalji Tanı Kriterleri 1. Yaygın ağrı öyküsü: Ağrının yaygın kabul edilebilmesi için vücudun sol ve sağ yarısında, belin alt ve üst tarafında ağrı olması gereklidir.ayrıca aksiyel iskelet (servikal omurga, göğüs kafesi, torasik omurga veya bel) ağrısı olmalıdır. 2. Parmak ile palpasyonda 18 hassas noktanın en az 11 inde ağrı. Oksiput: Suboksipital kas yapışma yerinde, iki taraflı Alt servikal: C5-C7 de intertransvers aralığın ön yüzleri, iki taraflı Trapezius: Üst kenarının orta noktası, iki taraflı Supraspinatus: Spina skapula üstünde medial kenara yakın, iki taraflı İkinci kot: 2. kostakondral bileşkede, iki taraflı Lateral Epikondil: Epikondillerin 2 cm distalinde, iki taraflı Gluteal: Kasın ön kıvrımında gluteusun üst dış kadranında, iki taraflı Büyük trokanter: Trokanterik çıkıntı arkası, iki taraflı Diz: Medial yağ yastığında, iki taraflı Yukarıdaki kriterlerden iki tanesini taşıyan olgu FMS olarak kabul edilir. Yaygın ağrı süresi en az 3 ay olmalıdır. İkinci bir klinik hastalığın varlığı FMS tanısını dışlamaz (51). 16

Duyarlı nokta muayenesi hastayı bilgilendirme ile başlar. Ağrı ile duyarlılığın ayırt edilmesi gerekir. Parmak ile palpasyon yaklaşık 4 kg lık bir güçle uygulanmalıdır (Baş parmak tırnağında beyazlaşmaya yetecek kadar bası). Hassas noktanın ağrılı sayılması için hasta palpasyonun ağrılı olduğunu vurgulamalıdır, duyarlılık ağrı olarak algılanmamalıdır. FMS li olgular genelde daha duyarlıdır; yaygın duyarlılığı diğer nedenlerinden ayırmada 10 kontrol noktası kullanılır; - Alın, iki taraflı - Ön kol dorsali 1/3 bölüm, iki taraflı - El başparmak tırnağı, iki taraflı - Üçüncü metatars dorsali, iki taraflı - Ayak başparmak tırnağı, iki taraflı Üçten fazla kontrol noktasının bulunması durumunda FMS tanısına şüphe ile bakılmalıdır (51). Klinik Bulgular a- Hassas noktalar : FMS in en karakteristik fiziksel bulgusu dijital palpasyonla gösterilen hassas noktaların varlığıdır. Kantitatif değerlendirmede dolorimetre kullanılır. Hassas noktaların FMS için gerek duyarlılığı gerekse de özgüllüğü yüksek bulunmuştur. b- Deri kıvrım hassasiyeti : Cilt ve cilt altı dokusunun sıkılması ile elde edilen hassasiyettir. Hassas nokta ile çok kuvvetli bir korelasyon gösterir. c- Kutanöz hiperemi : Hassas nokta bölgelerinde görülür. Palpasyonla muayeneden iki dakika sonra bu bölgelerde eritem görülmesidir. d- Retiküler deri diskolorasyonu : % 15-24 sıklıkta görülür. Kol ve bacakların iç yüzünde ve belde de görülebilen balık ağı şeklinde kırmızı, mavi ya da mor noktalarla karakterize bir bulgudur. Laboratuvar Bulguları FMS hastalarında birçok laboratuar anormalliği rapor edilmesine rağmen bunların hiç biri FMS tanısı için test olarak kullanılabilecek düzeyde duyarlılık ve özgüllüğe sahip değildir. 18

FMS de Görülen Semptomlar FMS de görülen semptomlar değişkenlik göstermekte olup yaygın görülen semptomlar ve sıklıkları Tablo 2 de gösterilmektedir (2). Tablo 2: Fibromiyalji Sendromunda Görülen Semptomlar ve Görülme Sıklığı (%) Semptom Sıklık (%) Çok sayıda anatomik bölgede ağrı 100 Sabah tutukluğu 76 Tüm vücutta acı hissi 62 Yumuşak dokularda subjektif şişlik 52 Huzursuz bacak sendromu 31 Halsizlik 87 Sabah yorgunluğu 75 Uyku bozukluğu 72 Kognitif disfonksiyon 61 Mental stres 61 Anksiyete 60 Parestezi 54 Baş ağrısı 54 Sersemlik/baş dönmesi 59 Dismenore 43 Depresyon 37 Tinnitus 17 Sicca semptomları 15 Reynaud fenomeni 14 İrritabl barsak sendromu 38 Kadın üretral sendromu 15 19

Yaygın ağrı FMS nin ana semptomudur ve tipik olarak dört ekstremiteyi, omurga ve göğüs duvarını içerir. Ağrı soğuk ve nemli havalarda, anksiyete, stres, aşırı kullanma (mesleki aktiviteler), inaktivite, gürültü ve kalitesiz uyku ile şiddetlenebilir. Lokal sıcak uygulamaları, istirahat, orta derecede aktivite, germe egzersizleri ve masaj ise ağrıyı azaltmaktadır. Sigara kullanan hastalarda ağrı şiddetinin daha fazla olduğu saptanmıştır. Eklemlerde objektif şişlik olmayıp, hastaların bir alt grubunda santral sensitizasyona bağlı genel hassasiyetin bir parçası olarak palpasyonla eklem hassasiyeti saptanabilir. Ağrıya bağlı hafif eklem hareket genişliği kaybı bulunabilir. Tutukluk septomu ise sabahları ya da inaktivite sonrası daha belirgin olmaktadır. Subjektif şişlik ve parestezinin nedeni tam bilinmemektedir. Santral sensitizasyona bağlı anormal duyusal algılama ile açıklanabilir.vücudun herhangi bir bölgesinde olabilirse de daha çok ekstremitelerde görülür. Sabah yorgun kalkma ve gün boyu devam eden orta/şiddetli halsizlik belirgin bir özelliktir. Bazı hastalarda alevlenmelerdeki major semptom halsizlik olabilir. Günlük yaşamda ciddi disfonksiyona neden olabilecek halsizliğin de santral orijinli olduğu düşünülmektedir. Sabah yorgunluğu kalitesiz uyku açısından duyarlı bir göstergedir (2). Uyku bozukluğu hasta tarafından dile getirilmese de, yatağı paylaştığı kişi tarafından bütün gece yatakda dönüp durduğu belirtilir. Kişi hemen uyuyabilir ancak gece sık sık uyanır ve sabah kalktığında kendini yorgun hisseder. Uyku dinlendirici değildir. Konsantrasyon bozukluğu, ani bellek kaybı ve çaresizlik duygusu bellek yakınmalarındandır. Migren tipi baş ağrısı hasta ve yakınlarında sıklıkla bildirilmiş olup öykü ve fizik muayenede yüksek oranda migren, majör depresyon ve panik bozukluklar gözlenmiştir. Reynaud fenomeni için yapılan Nielsen testi, dijital fotofletismografi ve trombosit α2-adrenerjik reseptörleri ölçümleri gibi objektif çalışmalar hastaların % 40 ında belirgin anormallik göstermiştir. İrritabl barsak sendromu karın ağrısı, konstipasyon ve diyare gibi bozulmuş barsak alışkanlığı şeklinde kendisini gösterebilir. Dismenore, kadın üretral sendrom, huzursuz bacak sendromu, otonom sinir sistemi disfonksiyonu, dermografizim, kutis anserina, kutis marmorato, aşırı terleme, mitral valv prolapsusu, tinnitus, temporomandibular eklem disfonksiyonu diğer nadir görülen semptom ve bulgulardır (10, 51). 20

Ayırıcı Tanı Yaygın ağrı ve yorgunluk birçok romatizmal veya romatizma dışı hastalıkda sık rastlanan bulgulardır. RA, Sjögren sendromu ve Sistemik Lupus Eritomatozus (SLE) gibi bazı romatizmal hastalıkların başlangıç bulguları da yaygın ağrı ve yorgunluk olabilir. Bunun ötesinde FMS, RA ve SLE ile birlikte görülebilir. Sjögren sendromu ile birliktelik sıktır. Hastalıkla birlikte Reynaud fenomeni ile kuru ağız ve kuru göz % 20-35 oranında görülür. Ancak bağ doku hastalıklarında görülen sistemik bulguya ve karakteristik sinovite bu hastalıkta rastlanmaz (52). Bu nedenle birçok romatizmal hastalığın FMS ile ayrımında zorluk çekilmez. Ankilozan spondilit ve diğer enflamatuar bel ağrısı yapan hastalıklarda karakteristik radyolojik bulgu vardır. Polimiyaljia romatika FMS i taklit edebilir, ancak bu hastalıkta karakteristik hassas noktalar bulunmaz. Yüksek sedimantasyon hızının olması ve düşük doz steroide cevap vermesi ise karakteristikdir. Enflamatuar miyositis ve metabolik miyopatilerde yaygın kas zayıflığı ve yüksek kas enzimleri vardır. Romatizmal hastalıklar dışında bazı sistemik rahatsızlıklardan özellikle hipotiroidizm FMS i taklit edebilir. Periferal nöropatiler, tuzak nöropatiler, multipl skleroz ve myastenia gravis gibi nörolojik hastalıklar bazen ayırıcı tanıda göz önüne alınmalıdır. FMS de nörolojik muayene, elektromiyografi (EMG) ve sinir iletim çalışmaları tamamen normal bulunur. Depresyon, irritabl barsak sendromu, migren, kronik yorgunluk sendromu ve miyofasyal ağrı sendromu gibi FMS ile birliktede olabilen ya da onunla örtüşen bazı tablolarla ayırıcı tanıda bazen zorluklar yaşanabilir. 21

Ayırıcı tanıda göz önünde bulunması gerekli hastalıklar ve dikkat edilecek özellikler Tablo 3'de özetlenmistir (52). Tablo 3: Ayırıcı Tanıda Göz Önünde Bulundurulacak Hastalıklar ve Özellikleri Romatoid artrit Sistemik lupus eritamatozus Polimyaljia romatika Myozit Hipotroidi Nöropatiler Sinovit, pozitif serolojik testler, yüksek sedimentasyon Dermatit, serozit Yüksek sedimentasyon, yaşlı hasta, steroide cevap Artmış kas enzimleri, ağridan ziyade kas güçsüzlügü Anormal tiroid fonksiyon testleri Nöropatinin klinik ve elektrofizyolojik bulguları Özellikle depresyon RA veya normal kontrollere göre FMS ile sıklıkla birlikte görülür. FMS li hastalarda yaklaşık % 25 oranında aktif depresyon veya % 50 oranında hayatlarının bir dönemlerinde major depresyon hikayesi vardır. Depresyonda görülen yorgunluk, enerji azlığı ve uyku bozukluğu, F M S in ana bulgularındandır. FMS için depresyonun görünen yüzüdür de denilmektedirler. Ancak kalan % 75 de neden depresyon görülmediği sorusu cevaplanamamıştır (1, 9). Bu yüzden psikojenik ağrılarla FMS ağrıları karşabilir. İkisinin ayırımı tablo 4 te gösterilmiştir. Tablo 4: Fibromiyalji Sendromu ile Psikojenik Ağrı Arasındaki Farklar FMS Psikojenik Ağrı Semptomlar Artabilir Değişken Bulgular Belirli hassas noktalar Yaygın hassasiyet Sorulara verilen yanıtlar Uygun Uygun değil Tedaviye yaklaşım Uyumlu Uyumsuz Genel tavır Normal Anormal 22

Miyofasyal ağrı sendromlu hastalarda hassas noktaların görüldüğü,aynı şekilde FMS li hastalarda da tetik noktaların bulunabileceği gösterilmiş. İki hastalık arasındaki farklar tablo 5 de özetlenmiştir. Tablo 5: Fibromiyalji Sendromu ile Miyofasyal Ağrı Sendromu arasındaki farklılıklar FMS MAS Cinsiyet Sıklıkla kadın Eşit Uyku bozukluğu Sürekli Ağrı nedeniyle Yorgunluk Sık Nadir Sabah tutukluğu Sık Nadir Hassas noktalar Yaygın Lokal Prognoz Kronik olmaya eğilim Tedaviye cevap verir Prognoz FMS kronik kas hastalıklarından olup alevlenme ve iyileşmelerle süren bir hastalıkdır. Ayrıca ağrı ve yorgunluğa sebep olması nedeniyle büyük oranda hastaların yaşam kalitesini olumsuz etkileyen ve mesleki performansı düşüren bir hastalıkdır. Bu nedenle fonksiyon kaybının yanı sıra önemli iş gücü kaybına neden olur. Fonksiyon açısından FMS li hastalarda çeşitli araştırmalarda disabilite oranının % 9 ile % 44 arasında olduğu bildirilmektedir (9). Primer FMS de Tedavi FMS de sorunların hastadan hastaya farklılık göstermesi nedeni ile karmaşık bir spektrum vardır. Bu nedenle tüm hastalara etkili bir tedavi stratejisi yoktur. FMS deki temel patofizyolojik anormallikler ve altta yatan mekanizmalar bilinmediğinden tedavi de varsayım düzeyindeki mekanizmalara dayanmaktadır (53). Tedavide mümkünse multidisipliner çalışılmalı ekipte fiziyatristin yanı sıra psikolog, sosyal hizmet uzmanı, işuğraşı terapisti, endokrinolog ve diyetisyen bulunmalıdır (9). FMS de tedavi prensipleri tablo 6 da gösterilmiştir (2). 23

Tablo 6: Fibromiyalji Sendromunda Tedavi Prensipleri 1. Hekimin pozitif empatik yaklaşımı 2. Doğru tanı konulması 3. Eşlik eden hastalıkların tanı ve tedavisi 4. Hastanın eğitimi ve endişelerinin giderilmesi 5. Semptomları şiddetlendiren faktörlerin tanımlanması ve ortadan kaldırılması 6. Kişisel tedavi planı çizilmesi 7. Uykunun düzenlenmesi ve kalitesinin arttırılması 8. Fiziksel aktivitenin basamaklı artırılması 9. Farmakolojik tedavi 10. Farmakolojik olmayan tedavi yaklaşımları 11. Multidisipliner yaklaşım FMS de tedavi seçenekleri Tablo 7 de gösterilmiştir (13). Tablo 7: Fibromiyalji Sendromunda Tedaviler Klinik Çalışmalarda Etkin Bulunmuş Olanlar Egzersiz Trisiklik antideprasanlar, özellikle amitriptilin Bilişsel davranışsal tedavi Klinik Çalışmalarda Etkin Bulunmayanlar Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar Glukokortikoidler Yetersiz Kanıt Bulunan Tedaviler Opiatlar Alfa adrenerjik blokaj Alternatif tıp Selektif seratonin geri alım inhibitörleri (SSRI) 24

FMS li hastaların 1/3 ünde randomize klinik çalışmalarda, medikal ve nonmedikal yöntemlerle anlamlı düzelme bildirilmiştir (53). A) Medikal Tedavi Yöntemleri 1-Trisiklik Antideprasanlar: Amitriptilin veya siklobenzapirinin FMS tedavisinde etkilidir. Amitriptilin 25-50 mg dozlarda ve yatarken tek doz alınmasıyla ağrı, uyku, yorgunluk skorlamasında plasebo veya naproksene göre üstün bulunmuştur. Siklobenzaprin, 10-40 mg bölünmüş dozlarda verildiğinde ağrı, yorgunluk, uyku bozukluğu ve hassas nokta sayısında olumlu etkiye sahiptir. Bu ilaçlar santral ve periferal mekanizmalarla etkili olurlar. Bu etkiler, seratoninin 5- Hidroksi indol Asetik Asit in oksidatif metabolizmasını inhibe ederek beyinde seratonin veya öteki aminleri arttırmak, endojen opioidler, uykunun IV. fazına direk etki, santral sinir sisteminde motor aktivitenin ve dolayısıyla kas spazmının azaltılması, antikolinerjik etkiler ve depresyonun düzeltilmesi yoluyla olur. Trisiklikler, özellikle siklobenzapirinin EMG de kas spazmını azalttığı gösterilmiştir. İlginç olarak bu etki iskelet kası üzerine direk olarak değil, daha çok beyin sapı yoluyladır (9, 53). 2. Selektif Seratonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI): Bu ilaçlar trisiklik antidepresanlardan daha az etkili bulunmuştur. FMS de fluoksetin (SSRI), amitriptilin ve plasebo karşılaştırılmış ve hem amitriptilin hem de fluoksetinin FMS li hastalarda semptomları azaltmada etkin olduğu ve aynı anda verildiğinde ayrı ayrı verilmesine oranla daha etkili olduğu görülmüştür. 3. Non Steroid Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAID) ve Glukokortikoidler: NSAID lerin FMS de sınırlı kullanımı mevcutur. FMS li hastaların tedavisinde ağrı yakınmaları için NSAID başlanmasına rağmen, uzun dönem tedavide FMS ile ilişkili ağrıda çok ümit vaat etmez. Benzer olarak glukokortikoidler de FMS tedavisinde etkisizdir (13). 4. Duyarlı Nokta Enjeksiyonu: Her bir duyarlı noktaya 0,5-1 ml prokain/metilprednizolon karışımı enjekte edilir. Başlangıç etkisi dramatiktir. Bu dönemde hasta egzersiz programını sorunsuz sürdürebilir. Ancak bu etki 1-2 hafta sürer. Enjeksiyonlar 2-3 ay geçmeden tekrarlanmamalıdır (51). 25

5. Sempatik Blokaj: FMS hastalarında bupivokainle stellat gangliyonun bölgesel sempatik blokajının tetik nokta ve etkilenen alanda istirahat ağrısını azalttığı gösterilmiştir. Guanetidinle intravenöz bölgesel sempatik blokaj ile tetik noktalar azalmıştır. Bununla birlikte pratik tedavi seçeneği değildir (13). 6. Diğer Medikasyonlar: S-adenozil-methionin (SAM) beyinde bazı metilasyon reaksiyonları için bir metil donörü olup antidepresan özellikleri de vardır. SAM FMS li hastalarda plasebodan daha etkili bulunmuştur (53). FMS tedavisinde büyüme hormonu da denenmiş ancak bu tedavi şekli pek kabul görmemiştir (13). Santral analjezik etkili tramadol 200-300 mg/gün dozunda FMS tedavisinde kullanılmasıyla oldukça başarılı sonuçlar bildirilmiştir. İkinci jenerasyon antikonvülsan olan pregabalin FMS tedavisinde ümit verici görünmektedir (2). 7. Diyet: Vejeteryan diyet, L-triptofan ve fenilalanin olumlu sonuç vermemiştir. B) Non-Medikal Tedavi Yöntemleri 1-Eğitim: FMS tedavisinde hasta eğitimi önemli bir yer tutmaktadır. Hastaya hastalığın gidişatı ve doğası açıklanmalı ve güven verilmelidir. Ayrıca hasta eğitimi ile anksiyeteyi azaltmak, tedavi programlarına uyumu arttırmak, başa çıkma davranışlarını ve öz-yeterliliği geliştirmek, dikkati semptomlardan iyileşen işlevlere ve yaşam kalitesine çevirmek hedeflenmektedir (54). 2- Bilişsel Davranış Tedavisi (BDT): BDT, bir hastanın deneyimlere verdiği reaksiyon ve maladaptif baş etme alışkanlıklarını onarma yollarını, etkin baş etme alışkanlıklarına dönüştürmeyi inceler. FMS de BDT ile yapılan çalışmalarda düzelme görülmüştür. BDT nin semptomları ve kendi hastalıklarını daha iyi kontrol edebilmelerini sağladığı öne sürülmüştür. Egzersiz programları gibi diğer tedavi yöntemlerine de katılımlarını arttırdığı gösterilmiştir (13). 26

3- Egzersiz: FMS tedavisinde genel olarak mikro travmalardan koruyucu, kuvvet ve dayanıklılık arttırıcı etkilerinin yanı sıra gevşeme ve ağrı modulasyonu etkilerinden yararlanılmaktadır. Kardiyovasküler kondüsyon egzersizlerininin olumlu etkileri kaslarda kan akımı artışına yol açması ve SSS e etki eden endojen opioidlerin aktivasyonu yolu ile hipoaljeziye yol açmasından kaynaklanır. Egzersiz aynı zamanda adrenokortikotropik hormon ve kortizol düzeylerinde artışa yol açar ve bu yolla yine analjezi sağlanır. Düşük yoğunluklu yürümek, bisiklete binmek, yüzmek ve su aerobiği gibi aktiviteler de yararlıdır. Egzersizin tipi ve şiddeti kişiye göre ayarlanmalıdır (9). 4-Fizik Tedavi Yöntemleri: Fizik tedavi genellikle ağrının giderilmesine yönelik olmaktadır (55). Bu amaçla başta Transkutan Elektriksel Sinir Uyarımı (TENS) olmak üzere ultrason, lazer, diğer alçak frekanslı akımlar, buz masajı, lokal sıcak uygulamaları, masaj ve manipulasyonlar kullanılmaktadır (9, 51). Bu tedavi yöntemlerinin etki mekanizması Melzack ve Wall tarafından ortaya atılan kapı kontrol teorisi ile açıklanabilir. Buna göre, A alfa, beta ve gama lifleri gibi kalın çaplı dokunma ve derin duyuyu taşıyan lifler seçici olarak uyarılır. Omurilik düzeyinde inhibitör T hücreleri devreye girerek ağrı duyusunu taşıyan liflere karşı geçiş kapısının kapatılması sağlanır. Dolayısıyla, kalın çaplı sinir uçlarını uyaran birçok fizik tedavi ajanı ile bu etki mekanizması devreye girecektir. Ayrıca talamusa ve serebral kortekse çıkan uyarıların, inen ağrı supresyon sistemindeki nöronlardan substansia jelatinozaya endojen opiyat niteliğinde bir madde salgılanmasına neden olduğu kabul edilmektedir. Bu maddenin nosiseptif sinapslardaki iletimi inhibe edici özellik gösterdiği ve bu yolla da analjezi sağlandığı düşünülmektedir (56, 57). 5- Diğer Tedaviler: Akupunktur, hidroterapi, biofeedback, masaj ve ılık su banyoları etkili olabilir (54). FMS li hastaların Elektromiyografi (EMG) biofeedback, hipnoterapi ve meditasyon yöntemlerinden de fayda gördükleri gösterilmiştir (9). C) Multimodal Tedavi Yaklaşımları Tedavi bileşenleri bilişsel-davranışsal tedavi ve diğer bilişsel psikoterapiler, eğitim ve egzersiz programlarına ek olarak özgül teknikler ve ilaç tedavilerinden oluşmaktadır (54). 27

D Vitamini D vitamini sekosteroid yapısında, intra ve ekstrasellüler kalsiyum ve fosfor regülasyonunda en etkili hormondur. D-Vitamini Metabolizması Deride bulunan provitamin-d3 (7-dehidrokolesterol)'den previtamin-d3 (prekolekalsiferol) ultraviyole (UV) ışınları tarafindan katalize edilen bir reaksiyonla sentez edilir. Alternatif olarak diyetteki D-vitamini (kolekalsiferol) proksimal ince barsaktan kana geçer. Hayvansal D-vitamini kolekalsiferol veya D3, bitkisel kaynaklı D-vitamini ise ergokalsiferol veya D2 olarak adlandırılmaktadır. Ancak kolekalsiferol (D3) ve ergokalsiferol (D2) arasında metabolik fark yoktur (58). Kanda D-vitamini metabolitleri "Vitamin D-Binding Protein" ile taşınır. D-vitamini metabolizmasında daha sonra karaciger önemli bir rol oynamaktadır. 25-karbon atomunun hidroksilasyonu ile 25 hidroksikolekalsiferol (Calcidiol = 25-0H-vitamin D3 = 25-0H-D3 ) oluşturulmaktadır. Bu basamağın (25-C atomunun hidroksilasyonu ) çok sıkı bir metabolik regülasyonla gerçekleştiği için kanda 25-0H D3 düzeyi D- vitamininin en doğru göstergesidir (58). D-vitamini metabolizmasında ikinci önemli organ böbrektir. Böbrekte bulunan 25-0H-D3 1-a-hidroksilaz enzimi D-vitamininin a-halkasının 1.karbon atomunun a pozisyonuna bir OH grubu katar. Bu reaksiyon ile aktif metabolit olan 1-a-25 (OH)2 D3 (=1,25-dihidroksikolekalsiferol=calcitriol) oluşturulmaktadır. Bu metabolit 25-0H D3'den 100-500 kez daha aktiftir (6-108). 1,25 (OH)2 D3'ün böbrekte yapılması vücudun kalsiyum ihtiyacı ile ilişkilidir. 1,25 (OH)2 D3 üretimi ayrıca PTH tarafindan da kontrol edilmektedir. PTH direkt olarak böbrek hücrelerinin üzerine olan etkisiyle 1-a-hidroksilaz aktivitesini uyarır.1,25 (OH)2 D3 üretiminde diger önemli bir faktör diyetle alınan fosfor miktarıdır. Diyet ile alınan fosfatın kısıtlanması ve hipofosfatemi birkaç gün içinde 1,25 (OH)2 D3'ün serum konsantrasyonunda bir artış oluşturmaktadır. Oysa diyet ile yüksek oranda fosfat alınması 1,25 (OH)2 D3'ün serum seviyesini düsürmektedir. Birkaç gün süreyle fosforun alınmaması (veya eksikliğinde) serum 1,25 (OH)2 D3'ün düzeyinin yükselmesine neden olmaktadır (58). 1,25 (OH)2 D3 vitamininin etki mekanizması 1,25 (OH)2 D3 intrasellüler reseptör proteinleriyle non-kovalent bağ yapar. Bu steroid-reseptör kompleksi hedef hücrelerin nükleusunun DNA'sıyla birlikte bulunur ve gen transkripsiyonunu selektif tarzda hızlandırır (6-57). 1,25 (OH)2 D3 reseptörleri hemen hemen tüm dokularda bulunmaktadır. 28

Mineral dengesinin devamlılığı için D-vitaminin önemi büyüktür. D-vitamini, Paratiroid hormon (PTH) ve kalsitonin klasik hedef dokularda (barsak, kemik, paratiroid bezleri ve böbrek) ortak bir denge çerçevesinde etkilerini gösterirler (58-6-57). Kemik dokusundaki sabit yeniden yapılanma osteoklastların resorbsiyonu hızlandırmasına karşılık osteoblastların dengeli bir sekilde yeni kemik oluşturmasıyla sağlanmaktadır. İlk aşama olan "aktivasyon" esnasında kemik yüzeyini döşeyen aktive olmayan osteoblastlar uyarılır. Bunların verdiği sinyallerle osteoklastlar oluşurlar ve harekete geçerler. Daha sonra kemiği yıkmaya ve rezorbe etmeye başlarlar (resorbsiyon aşaması). Yeteri kadar temizlenmiş kemik yüzeyine osteoblastlar gelerek yeni kemik oluşumunu başlatırlar (yapım aşaması) (58). Çeşitli lokal ve sistemik hormonlar kemik döngüsünü etkilemektedir. 1,25 (OH)2 D3 yeni oluşan kemiğin mineralizasyonu ve kemik rezorbsiyonu için gerekli bir hormondur. 1,25 (OH)2 D3'e bağlı olarak kemik büyümesinin uyarılması ve kemiğin mineralizasyonu muhtemelen osteoblastlar üzerindeki direkt etkisi aracılığı ile olmamaktadır 1,25 (OH)2 D3'ün dolaylı etkisi ile barsaklardan emilen kalsiyum ve fosfat kemik matriksin oluşturulmasını sağlamaktadır. Diğer yandan, osteoblastlar 1,25 (OH)2 D3 reseptörlerine sahiptir. D- vitamini osteoblastlar tarafindan üretilen osteokalsin düzeyini artırmaktayken tip-1 kollajen sentezini azaltmaktadır. D-vitamininin böylece osteoblast fonksiyonlarının regülasyonunda kısmen rol oynadığı görülmektedir.1,25 (OH)2 D3'ün osteoklast sayısını arttırıcı etkisi myeloid hematopoetik öncü hücreler üzerindeki etkisine bağlıdır. 1,25 (OH)2 D3 osteoklastları sayısal olarak arttırmakta, ancak osteoklast fonksiyonlarını değiştirmemektedir. 1,25 (OH)2 D3'ün kemik üzerindeki kısa süreli etkisi kemik kültürlerinde saptanmıştır. Kültür ortamına 1,25 (OH)2 D3 eklenmesinden sonraki birkaç saat içerisinde kemikten kalsiyum salınımı olduğu gösterilmiştir. Bu osteoklast deposunun hormon etkisi ile arttığını göstermektedir. PTH böbrekte 1,25 (OH)2 D3 sentezini katalize eden 1-a-hidroksilaz enzimini uyarmaktadır. Serumda 1,25 (OH)2 D3 düzeyinin artması, PTH salgılanmasını iki mekanizma ile inhibe eder: 1. Uzun feed-back mekanizması: Artan iyonize kalsiyum düzeyi PTH için bir inhibitördür. 2. Kısa feed-back mekanizması: 1,25 (OH)2 D3 preparatiroid hormon geni ile etkileşerek PTH sentezini direkt olarak azaltmaktadır. Paratiroid bezlerindeki 1,25 (OH)2 D3 reseptörleri kronik böbrek yetersizliğinde azalmaktadır. Bu nedenle D vitamininin PTH üzerindeki negatif feed-back mekanizması bozularak sekonder hiperparatiroidizm ortaya çıkmaktadır (58). 29

1,25 (OH)2 D3'ün böbrek üzerindeki en önemli etkisi, 25-(OH)-D3-1-ahidroksilaz aktivitesinin inhibisyonudur. Böylece 1,25 (OH)2 D3 biyosentezi azalmaktadır. D vitamini renal kalsiyum ve fosfat atılımının düzenlenmesinde rol oynamaktadır (58) 1,25 (OH)2 D3'e bağlı en önemli etkilerden birisi barsaktan Ca ve Ph emilimini arttırmasıdır. Bu emiiim 1,25 (OH)2 D3 ile barsaktaki reseptörleri arasındaki etkileşme ve calbindin-d (barsak mukozasındaki kalsiyum-bağlayıcı proteindir) aracılığı ile olmaktadır. Primer osteoporozda D-vitamininin rolü Primer osteoporozun başlıca iki nedeni postmenopozal ve senil osteoporozdur. Senil osteoporoz primer olarak 25-0H-D3-1-a-hidroksilaz aktivitesinin azalması ile birlikte iken, postmenopozal osteoporozda hastalarda serum 1,25 (OH)2 D3 düzeyinin orta derecede azaldığı ve birlikte barsaklardan kalsiyum emiliminin azaldığının saptandığı çalışmalar vardır (58). D-vitaminin hücre büyümesi ve farklılaşması üzerindeki rolü D-vitamininin çeşitli dokuların büyümesi ve farklılaşmasında etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca glukokortikoidler ve östrojen gibi immünoregülatör etkiye de sahiptir (58). Hematopoetik sistem ile D-vitamininin etkileşmesi Osteomalazi ve raşitizmde, hastalarda hematopoetik sistemde bazı bozukluklar bulunmuştur. Nötrofillerin fagositoz fonksiyonu bozulmuştur ve böylece infeksiyon sıklığı artmış, anemi, kemik iliği hücrelerinin ve ekstramedüller hematopoezin arttığı gözlenmiştir. D-vitamini uygulanması bu bozuklukları düzeltmektedir (58). Ultraviyole ve D-vitamini sentezi UV etkisi ile epidermiste 7-dehidrokolesterol (provitamin D3) fotokimyasal transformasyonla 7-dehidrokolekalsiferol'e (previtamin D3) dönüsür.7-dehidrokolekalsiferol de UV'ye bağlı isomerizasyonla D3-vitaminine çevrilir. Bu çevrilme vücut ısısında 2-3 günde gerçekleşir. Previtamin-D3 fotolabil olduğundan aşırı güneş ışınlarının ürünlere çevrilmesine yol açar. Bu ürünler lumisterol ve tachysterol'dur. Güneş ışınlarının 290-315 nm dalga boyunda olması gerekmektedir. 295 nm dalga boyunda D vitamini sentezi en fazladır. Dünyanın hareketleri güneş ışınlarının geliş açısını değiştirir. Buna göre yaz aylarında öğle saatlerinde UV ile deride D-vitamini sentezi en fazladır (58). 30