LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLARDA AYIRICI TANI VE TEDAVİ

LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLARDA AYIRICI TANI VE TEDAVİ Şebnem Yılmaz Bengoa Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Lenfoproliferatif hastalıklar (LPH) lenfoid dokuların kontrolsüz hiperplazisi ile ortaya çıkan, poliklonal reaktif hiperplazilerle birlikte monoklonal ve malign hastalıkların oluşturduğu heterojen bir hastalık grubunu oluştururlar. Bu hastalıkların birçoğunda antijenik veya immun bir tetikleyici ile poliklonal normal lenfoid yanıtın birkaç adım ile monoklonal neoplastik hastalıklara dönüştüğü düşünülmektedir. Bir kısmı Dünya Sağlık Örgütünün hematopoietik ve lenfoid doku tümörleri sınıflamasında (2008) yer alırken bir kısmı bu sınıflamanın dışındadır. Lenfoproliferatif hastalıklara yaklaşımda hastanın ayrıntılı ve dikkatli bir şekilde öyküsünün alınması büyük önem taşımaktadır. Yakınmaların tipi, süresi, ek hastalıklar, ilaç kullanımları, bağışıklık yetmezliği öyküsü, önceden geçirilmiş immunolojik hastalık veya malignite öyküsünün varlığı, organ veya kemik iliği nakli öyküsü, anne-babada akrabalık ve aile bireylerinde benzer hastalığın varlığı büyük önem taşımaktadır. Klinik yakınma ve fizik muayene bulguları hastalıkların birçoğunda ortaktır ve sıklıkla kesin tanıya yönlendirici değildir. Bu klinik bulgular lokalize veya yaygın lenf bezi büyümesi, dalak ve/ veya karaciğer büyümesi, ateş, kilo kaybı ve sitopenilere bağlı olabilir. Laboratuvar testlerinde otoimmunite ve/veya immun yetmezlik belirlenmesi, patolojik akış sitometrisi bulguları ile tanıya yaklaşılabilirse de kesin tanı sıklıkla tutulu dokunun histopatolojik incelenmesi ile konur. Çok heterojen bir hastalık grubu olan lenfoproliferatif hastalıklarda histopatolojik inceleme ile doğru tanıya ulaşılması deneyimli patologlara ve donanımlı bir patoloji laboratuvarına bağlıdır. Yapılabilirse gerekli olgularda sitokin düzeylerinin ölçümü, apoptozis çalışmaları da tanıda yardımcı olabilir. Genetik çalışmalar ile de hastalıkların bir kısmına kesin tanı konulabilmektedir. Başvuruda klinik durumu ağır olan ve yaşamsal tehlike taşıyan hastalarda özellikle gerekli testlerin ve mümkünse doku tanısının yapılarak kesin tanıya ulaşılması ve hızla tedaviye başlanması çok önemlidir. Hastalıklarda benign ve maliyn ayrımının bazı olgularda net yapılamaması tedavi ve izlem açısından sorun oluşturabilmektedir. Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile İlişkili Lenfoproliferatif Hastalıklar EBV orofaringeal yoldan vücuda girerek B lenfositleri EBV viral zar glikoproteini gp350/220 ve C3d kompleman reseptörü etkileşimi ile infekte eder. İnfekte olan B hücreleri primer infeksiyonda hem virüse spesifik hem de spesifik olmayan T hücrelerde immunolojik bir yanıt oluştururlar ve bu yanıt sonucunda infekte olan B hücrelerin çoğunda sayıca azalmaya neden olur. Ancak virüs latent durumda az sayıdaki B hücresinde yaşam boyu kalır. Virüs burada LMP1, LMP 2A, litik antijenler, EBNA 1 ve EBNA 2 antijenlerini eksprese eder ve bunlarla B hücrelerinin apoptozunun engellenmesi, B hücrelerin ölümsüzlüğünün sağlanması, tümör invazifliğinin artırılması, B hücrelerinin lizisinin engellenmesi, hücre lizisinin kolaylaştırılması, yakındaki infekte B lenfositlerinin yaşamını ve çoğalmasının uyarılması, latent durumdayken EBV epizomunun idamesi ve replikasyonunun sağlanması ve virüsün ölümsüzlük kazanmasını sağlar. Litik siklustaki EBV antijenleri Erken Antijen (EA) ve Viral Kapsit Antijeni (VCA) dir. Akut EBV infeksiyonu (Akut İnfeksiyöz Mononükleoz, AEM) sırasında humoral yanıtlar hem 41

Genel yaklaşımda tüm hastalarda immunsupresif tedavinin azaltılması veya kesilmesi ilk basamak tedavisi olmalıdır. Ek olarak antiviral tedavi ve intravenöz immunglobulin verilir. Solid organ nakli hastalarında hastaların %23-86 sı bu yaklalitik hem de latent proteinlere karşı gelişir. VCA ve EBNA1 e karşı gelişen IgG antikorları yaşam boyu kalıcıdır. Humoral yanıtın yanında CD4 ve CD8 T hücre aracılı infekte hücrelerin tanınması ve yok edilmesi de EBV infeksiyonunun kontrolünde önemlidir. Bu aktive T hücreleri virüsün latent faz proteinlerine etki eder ve doğal öldürücü hücreler (natural killer cells, NK) litik fazda virüs taşıyan hücrenin lizisini sağlar. EBV infeksiyonunda latent durumun devam etmesinin nedenleri gp350/220 için nötralizan antikor yapımının olmaması ve konak hücre bölünmesinde viral genomun replikasyon ve idamesinden sorumlu olan EBNA1 e sitotoksik T lenfosit (CTL) yanıtının yokluğudur. Sağlıklı bir kişide AİM fazının kontrolünden sonra latent durumdaki EBV infeksiyonu ve konağın bağışıklık yanıtı arasında bir denge durumuna ulaşılır. Ancak konakta immun yetmezlik varsa bu denge sağlanamaz, bu durumda EBV çoğalabilir ve kronik aktif EBV infeksiyonu, hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), LPH, lenfomalar ve nadir diğer komplikasyonlara neden olur. LPH ların gelişimine zemin hazırlayan durumlar immun yetmezlik durumları: 1. Kalıtsal immun yetmezlikler 2. Biyolojik faktörler a. EBV b. Sitokin dengesizliği (İL-4 ve İL-6 artışı ile B hücreleri aktive olur) c. T hücre reseptörü ve immunglobulin genlerinin inefektif veya aberran yeniden düzenlenmesine neden olan genetik bozukluklar 3. İyatrojenik immun yetmezlikler a. Solid organ nakli alıcıları: İmmunsupresyon amaçlı siklosporin ve takrolimus gibi kalsinörin inhibitörlerinin uzun süreli kullanımı EBV infeksiyonu riskini artırır. Özellikle hasta EBV seronegatif ve verici pozitifse klinik infeksiyöz mononükleoz gelişimi ve ardından da LPH gelişim riski belirgin artar. İnsidan çocuklarda erişkinlere göre 6 kat daha fazladır ve fulminan infeksiyöz mononükleoz tablosu görülebilir. Solid organ nakli sonrası görülen posttransplant LPH lar (PT-LPH) B hücre kökenlidir ve çoğu hastada EBV infeksiyonu ile ilişkilidir. Literatürde az sayıda T hücre kökenli PT-LPH da bildirilmiştir. Tablo 1. WHO 2008 posttransplant lenfoproliferatif hastalık sınıflaması Erken Lezyonlar Plazmasitik hiperplazi İnfeksiyöz mononükleoz benzeri PT-LPH Polimorfik PT-LPH Monomorfik PT-LPH (B ve T/NK hücre tipleri) Klasik Hodgkin lenfoma tipi PT-LPH b. Hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) alıcıları: Hasta vericiden yeni bir immun sistemi alır. Hastanın immun sistemi nakil öncesi ortadan kaldırılır ve bazen kök hücre ürününden de T hücreleri uzaklaştırılır. İmmun sistemin düzenli çalışması graft reddi ve graft versus host hastalığının önlenmesi için verilen kalsinörin inhibitörleri, metotreksat, steroid ile geciktirilir. Standart bir HKHN de LPH sıklığı düşükken, risk T hücre deplesyonu ile artar. Tablo 1 de PT-LPH için WHO sınıflaması görülmektedir PT-LPH da Tanı 1. Fizik muayene: Lenfoproliferasyona ait bulgular en sık lenf nodları, karaciğer, akciğer, böbrekler, kemik iliği, ince barsaklar, dalak, santral sinir sisteminde görülür. 2. Biyopsinin histolojik, immun fenotipik, sitogenetik, moleküler analizi ve lenfoid dokularda EBV genomunun incelenmesi, klonalite çalışmaları, dokuda EBV RNA ları (EBERs) ve EBV antijenleri için immun boyama. 3. EBV serolojisi: PT-LPH da çok yüksek anti- VCA titreleri var ama anti-ebna antikorları yok (her zaman böyle olmayabilir) 4. Serum veya plazmada kantitatif EBV-DNA Solid organ ve HKHN sonrası görülen PT-LPH lar birbirlerinden farklı bazı özellikler taşırlar. İmmun Yetmezlikli Hastalarda B Hücreli Lenfoproliferatif Hastalıklarda Tedavi 42 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi

şıma yanıt verirken HKHN alıcılarında bu önlemler genellikle yeterli olmaz. Spesifik tedavide immun yetmezlikli hastalarda poliklonal veya monoklonal ancak lenfomaya özgü genetik anomali yoksa lokalize hastalıkta radyasyon veya cerrahi, yaygın hastalıkta interferon, B hücrelere karşı monoklonal antikor tedavisi, yanıt yoksa veya hızlı ilerleyen veya tekrarlayan hastalıkta ve lenfomaya özgü genetik anomali varsa kemoterapi uygulanmalıdır. Solid organ nakli sonrası LPH da lokalize hastalıkta radyasyon veya cerrahi, yaygın hastalıkta İnterferon, B hücrelere karşı monoklonal antikorlar, adoptif immunterapi ve anti- İL-6 tedavisi, yanıt yoksa veya hızlı ilerleyen veya tekrarlayan hastalıkta kemoterapi uygulanılmalıdır. HKHN sonrasında ek olarak verici lenfosit infüzyonları uygulanabilir. Kemoterapi yanıt yoksa veya tekrarlayan hastalıkta verilmelidir. Kemoterapide azaltılmış doz kemoterapi (siklofosfamid ve prednizon) ile birlikte rituksimab veya CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon) önerilmektedir. Otoimmun Lenfoproliferatif Sendrom Otoimmun lenfoproliferatif sendrom (OLPS) FAS apoptoz yolundaki bozukluğun neden olduğu ve lenfosit yaşamının anormal olduğu bir hastalıktır. OLPS lu hastalarda kronik non-malign lenfoproliferasyon, otoimmun hastalık ve sekonder maligniteler gelişir. Normal immun yanıtın down regülasyonu için aktive B ve T lenfositlerinde Fas ifadesi ve aktive T lenfositlerde Fas-ligand ifadesi artar. Fas ve Fasligand Fas-aktive edici ölüm bölgesi (Fas-activated death domain, FADD) aracılığıyla etkileşirler ve kaspaz çağlayanını tetiklerler. Bunun sonucunda DNA parçalanması, proteoliz ve apoptoz olur. Bozulmuş apoptoz lenfoproliferasyona, otoimmuniteye ve kansere yol açabilir. OLPS hastalarının %70 den fazlasında Fas yolağı genlerinde mutasyon saptanır. Çoğu hastada FAS (TNFRSF6) da germline (%60-70) veya somatik (%10) mutasyon vardır. Nadir olarak FASL (TNFSF6, <%1) ve CASP10 (%2-3) mutasyonları bulunur. Germline ve somatik FAS mutasyonları olan OLPS hastaları fenotipik olarak hastalık semptom ve bulguları ile laboratuar anomalileri açısından benzerdirler. Germline FAS mutasyonu olan hastalarda bulgular daha erken yaşta ortaya çıkar somatik mutasyonu olanlara göre. FAS mutasyonlarının değişken bir geçişi vardır, aynı genetik değişikliği taşıyan aile üyelerinde klinik tablo ortaya çıkmayabilir veya çok hafif de olabilir. Bu nedenle hastalığı ortaya çıkması için ek bir genetik mutasyon veya çevresel bir tetikleyici gibi ikinci bir vuruşun olması gerektiğini düşündürmektedir. Yedi OLPS hastasında kalıtılmış heterozigot FAS mutasyonlarının yanında ikinci FAS allelinde edinsel somatik değişiklik saptamışlardır ve sadece germline mutasyonu taşıyan diğer aile üyeleri asemptomatik bulunmuştur. OLPS de Klinik ve Tanı OLPS de en sık klinik bulgu lenfoproliferasyondur ve lenf bezi, dalak ve/veya karaciğer büyüklüğü ile karşımıza çıkmaktadır. Hastaların çoğunda lenfoproliferasyon çok erken yaşta gelişmektedir (ortanca 11,5 ay) ve bu durum hafiften yaşamsal organları etkileyecek kadar ağır tablolara kadar değişkenlik gösterir. Otoimmunite en sık görülen ikinci bulgudur ve tıbbi girişimin gerekliliğinin en olası olduğu bulgudur. Hastaların %70 ten fazlası otoimmun hastalık geliştirir, en sık immun aracılı sitopeniler, her üç seri de etkilenebilir ve sitopeniler hafif veya ağır olabilir. Diğer otoimmunite bulgularına daha az sıklıkta rastlanır ancak OLPS de her organın tutulumu görülebilir. Hastalarda sistemik lupus eritematoza benzer şekilde nefrit, gastrit, hepatit, ürtiker, artrit, kolit, pulmoner fibrozis oluşabilir. Nadiren otoimmun nörülojik semptomlar de gelişebilir. OLPS hastalarının en sık EBER+ non-hodgkin Lenfoma olmak üzere sekonder malignite gelişimi artmış riski vardır. Bu risk %10-20dolayındadır ve en sık FAS mutasyonu olan OLPS de görülür. FAS mutasyonu olup etkilenmemiş aile bireylerinde de maligniteye yatkınlık vardır ve toplumda da lenfomalı hastalarda FAS ailesi genlerinde somatik mutasyonlar sıktır. OLPS de maligniteyi saptamak klinik bulgular benzer olduğu için zor olabilir. OLPS de lenf bezi büyüklükleri anormal hücreleri poliklonal ekspansiyonu ile gelişirken lenfoma gelişiminde ise malign lenfositlerin monoklonal ekspansiyonu görülür. Lenfosit alt tiplerinde klonalitenin test edilmesi bazen benign ve malign hastalığı ayırmada yardımcı olabilmektedir. Tanı için revize edilmiş kriterler tablo 2 de verilmiştir. Kesin tanı için gerekli olan iki kriter ve bir ek primer kriter gereklidir. İki gerekli kriter ile birlikte bir sekonder ek kriter varsa ise olası tanıdan söz edilmektedir. 43

Tablo 2. Gerekli 1. Kronik (>6 ay) nonmalign, noninfeksiyöz lenf bezi büyüklüğü ve/ veya dalak büyüklüğü 2. Normal veya artmış lenfosit sayısı varken yüksek CD3+TCRαβ+CD4- CD8-DNT hücreleri (total lenfositlerin %1,5 veya CD3+ lenfositlerin %2,5 i) Ek Primer 1. Lenfosit apoptoz bozukluğu (iki ayrı tetkikte) 2. Somatik veya germline patojenik FAS, FASL veya CASP10 mutasyonu Sekonder 1. Artmış sfasl düzeyleri (>200 pg/ml) VEYA artmış plazma İL-10 düzeyleri (>20 pg/ml) VEYA artmış serum veya plazma B12 vitamin düzeyleri (>1500 ng/l) VEYA artmış plazma İL-18 düzeyleri (>500 pg/ml) 2. Deneyimli bir hematopatoloğun saptadığı tipik immunohistolojik bulgular 3. Otoimmun sitopeniler (hemolitik anemi, trombositopeni veya nötropeni) VE artmış IgG düzeyleri (poliklonal hipergammaglobulinemi) 4. Otoimmunite ile birlikte veya olmaksızın nonmalign/noninfeksiyöz lenfoproliferasyon için aile öyküsünün varlığı OLPS Tedavisi Hastaların bir kısmında tedavi gerekmezken birçoğu özellikle sitopenilerin tedavisi için immunsupresyon gerektirir. Bazı hastalarda tedavi lenfoproliferasyonun organ fonksiyon bozukluğuna yol açması nedeniyle yapılır. Hastaların büyük kısmı kısa süreli steroid vuru tedavilerine yanıt verir. Çocuklarda diğer refrakter otoimmun sitopenilerde rituksimab ve splenektomi uygulanabilir, ancak OLPS li çocuklarda rituksimab ile uzun ve klinik önemi olan hipogamaglobulinemi görülebileceğinden rituksimab öncesi mümkünse alternatif immun supresanların kullanılması önerilmektedir. Splenektomi sonrası da OLPS li hastalarda antibiyotik profilaksisi ve aşılanmaya rağmen sepsis riski çok yüksektir, bu nedenle ancak diğer tıbbi tedavilere yanıtsız hipersplenizmde uygulanması önerilmektedir. Steroid dışında OLPS li çocuklarda tedavide mikofenolat mofetil (MMF) ve sirolimus deneyimleri bildirilmiştir, mikofenolat mofetilin hastaların büyük çoğunluğunda otoimmun hastalıkta iyileşme sağladığı, ancak lenfoproliferasyonu azaltmadığı, sirolimusun ise özellikle steroid ve mikofenolat mofetil dahil diğer tedavilere yanıtsız hastalar da dahil olmak üzere hem oto- immuniteyi hem de lenfoproliferasyonu azalttığı gösterilmiştir. Kronik tedavi için ilk sırada MMF önerilmektedir, çünkü sirolimus ilaç düzey takibi gerektirmektedir, ancak daha agresif hastalık veya semptomatik lenfoproliferasyonda sirolimusun ilk basamak kronik tedavi seçeneği olabileceği bildirilmektedir. X-Geçişli Lenfoproliferatif Sendrom X geçişli lenfoproliferatif sendrom (XLP) EBV ile başlatılan T hücre aracılı immun yanıtın bozukluğu ile giden nadir bir hastalıktır. Ailesel XLP SAP ı (SLAM ilişkilşi protein) yapan SHD2D1A geni mutasyonları ile oluşur. SAP T hücre, B hücre ve dendritik hücre yüzeyinde bulunan SLAM (signaling lymphocyte activation molecule family) ile etkileşir. T hücrelerinde SAP T hücre reseptörünün (TCR) indüklediği INF-γ yı düzenler. NK hücrelerinde SAP 2B4 ve NTB-A ya bağlanır ve NK hücreleri tarafından başlatılan sitotoksisiteyi etkinleştirir. XLP de SAP proteinindeki mutasyonun defektif yardımcı ve sitotoksik T hücre fonksiyonunu bozduğu düşünülmektedir. XLP de Klinik ve Tanı Hastalar %58 sıklığında fulminan infeksiyöz mononükleoz tablosu ile gelebilirler ve bu tablo ile yaşam %4 dolayındadır. Ölüm genellikle ensefalopatili karaciğer yetmezliği veya ölümcül kanamalara yol açan kemik iliği yetmezliği ile yakınmaların başlamasından sonraki ilk 1 ay içinde olmaktadır. Sekonder disgamaglobulinemi gelişebilir, sıklığı %30, yaşam oranı %55 dolayındadır. Malign lenfoma dahil B hücreli LPH %25 sıklığında gelişir. Aplastik anemi tablosu, virüs ilişkili hemofagositik sendrom, vaskülit, akciğerde lenfomatoid granülomatoz gelişebilir. Aynı hastada farklı zamanlarda farklı hastalık tabloları ortaya çıkabilir. Laboratuvarda diğer herpes viruslarına immun yanıt normaldekn EBV ye karşı seçici bozulmuş immun yanıt vardır. Kontrolsüz T H 1 yanıtı vardır. CD8 + hücre artışına bağlı CD4/CD8 oranı tersine döner. Düşük IgG, yüksek IgM ve IgA şeklinde disgamaglobulinemi görülür. Tanı SH2D1A ve XIAP genlerinin sekans analizi ve SAP proteini kantifikasyonu ile konur. XLP Tedavisi Tedavide EBV infeksiyonu geçirilmesi önlemelidir. Bazı hastalarda aylık yüksek doz İVİG in yararlı olduğu gösterilmiştir. Akut EBV infeksiyonunda yüksek doz İVİG ve/veya asiklovir etkisiz 44 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi

Tablo 3. Histolojik Tip (Sıklık) Hiyalin vasküler tip Plazma hücreli varyant Hastalık Bölgeleri bulunmuştur ancak rituksimab yararlı olabilir. Virüs ilişkili hemofagositozda steroidler, etoposid ve siklosporin kullanılabilir. Aplastik anemi tedavisinde de etoposid ve siklosporinin etkili olduğu gösterilmiştir. Lenfoma tedavisi için de lenfoma protokolleri önerilmektedir. Ancak XLP için şifa sağlayacak tek tedavi allojeneik kök hücre naklidir. Castleman Hastalığı Soliter lenf nodu, 1,5-16 cm veya zincir şeklinde lenf nodları; 2/3 ü mediastende; bazen periferik lenf nodu, batın veya pelviste İki tipi var: Lokalize (tek lenf bezi veya zinciri) Çoklu bölge hastalığı (çoklu lenf bezi grupları),dalak büyüklüğü olabilir Belirtiler >%90 asemptomatik; kitlenin yerine göre bası bulguları oluşabilir; %5-10 konstitüsyonel semptomlar olabilir Ateş, terleme, artralji, döküntü, büyüme geriliği, periferik nöropati, nefroti,k sendrom gibi sistemik bulgular vardır. Laboratuvar: Hipergamaglobulinemi, mikristik anemi, eritrosit sedimentasyon hızı artışı, amiloidoz; genellikle poliklonal plazma hücre artışı; artmış İL-6. Castleman hastalığı (CH) lenfoid dokunun masif büyümesi ile kendini gösteren bir hastalıktır. Bu lenfoid dokunun içine plazma hücreleri ve kan damarları serpiştirilmiş görünümdedir Hastalık çocukluk çağında nadir görülmektedir, daha çok genç erişkinlerde rastlanmaktadır. Kinik olarak lokalize ve çoklu odaklı şeklinde iki alt tipi vardır. Vücutta lenfatik sistem boyunca her türlü lokalizasyonda ortaya çıkabilir, ancak en sık (%70) mediastende görülür. Bunun dışında boyun, aksilla, pelvis ve retroperitoneal hastalık da bildirilmiştir. CH de hiperplastik lenf nodlarının germinal merkezlerindeki B hücrelerin İL-6 yapımı hastalığın çeşitli belirtilerini başlatmada en önemli rolü oynar. Lokalize hastalıkta HHV-8 DNA sekansları CD19 B hücrelerinde, çoklu odaklı hastalıkta ise Cd19 B hücre ve CD2 T hücrelerinde saptanmıştır. Histolojik olarak hiyalen vasküler tip ve plazma hücreli varyant olarak iki şekilde izlenmektedir. Tablo 3 te iki histolojik tipin klinik özellikleri verilmiştir. CH de Tedavi Lokalize hastalıkta rezeksiyon cerrahisi uygulanması ile prognoz çok iyidir. Tam rezeksiyon mümkün değilse steroid ile küçülme sağlanıp tam cerrahi rezeksiyon sağlanabilir. Tam rezeksiyon yapılamıyorsa lokal radyoterapi kullanılabilir. Multisentrik hastalıkta steroidler ve/veya vinkristin, anti İL-6, anti-il-6 reseptör, anti İL-1 reseptör antikorları ve rituksimab gibi monoklonal antikorlar kullanılabilir. Birçok merkezde çoklu kemoterapi (CHOP) ve birlikte rituksimab kullanılmaktadır. Kaynaklar 1. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. Blood. 2011;117:5019-32. 2. Aljurf MD, Owaidah TW, Ezzat A, Ibrahim E, Tbakhi A. Antigen- and/or immune-driven lymphoproliferative disorders. Ann Oncol. 2003;14:1595-606. 3. Carbone A, Gloghini A, Dotti G. EBV-associated lymphoproliferative disorders: classification and treatment. Oncologist. 2008;13:577-85. 4. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Ibrahim HA, Naresh KN. Adv Hematol. 2012;2012:230173. 5. van Krieken JH. Lymphoproliferative disease associated with immune deficiency in children. Am J Clin Pathol. 2004;122:S122-7. 6. Lanzkowsky P. Lymphoproliferative disorders, myelodysplastic syndromes and myeloproliferative disorders. In: Lanzkowsky Pediatric Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 5th ed. Elsevier Academic Press 2011, 472-517 7. Dham A, Peterson BA. Castleman disease. Curr Opin Hematol. 2007;14:354 359. 8. Gross TG, Orjuela MA, Perkins SL, Park JR, Lynch JC, Cairo MS, Smith LM, Hayashi RJ. Low-dose chemotherapy and rituximab for posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD): a Children s Oncology Group Report. Am J Transplant. 2012;12:3069-75. 9. Gross TG, Bucuvalas JC, Park JR, Greiner TC, Hinrich SH, Kaufman SS, Langnas AN, McDonald RA, Ryckman FC, Shaw BW, Sudan DL, Lynch JC. Lowdose chemotherapy for Epstein-Barr virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease in children after solid organ transplantation. J Clin Oncol. 2005;23:6481-8. 10. Greiner T, Armitage JO, Gross TG. Atypical Lymphoproliferative Diseases. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2000:133-146. 11. Teachey DT. New advances in the diagnosis and treatment of autoimmune lymphoproliferative syndrome. Curr Opin Pediatr. 2012;24:1-8. 12. El-Osta HE, Kurzrock R. Castleman s disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Oncologist. 2011;16(4):497-511. 45