ER fik NDE STATUS EP LEPT KUS VE TEDAV S

.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Epilepsilerde Tan ve Tedavi Sempozyumu 9 Ekim 1998, stanbul, s. 93-101 Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu ER fik NDE STATUS EP LEPT KUS VE TEDAV S Uzm. Dr. S. Naz Yeni ILAE nin 1981 epileptik nöbetler s n fland rmas na göre status epileptikus herhangi tipte bir epileptik nöbetin 30 dakikadan daha fazla devam etmesi ya da nöbetlerin, aralar nda nörolojik durumun düzelmesine olanak tan mayacak kadar s k olarak tekrarlamas hali olarak tan mlanm flt r. 1 Akut tekrarlay c nöbetler de acil ünitelerinde s kça karfl lafl lan bir durum olmalar nedeniyle status epileptikus ile ilgili bir konuda yer almal d r. Akut tekrarlay c nöbetler belirli bir süre içerisinde (tipik olarak çocuklarda saatler ve yetiflkinlerde bir, iki gün) hastan n ola an nöbet s kl ndan farkl bir flekilde nöbetlerin gruplaflarak tekrarlamas olarak tan mlan r. Status epileptikustan farkl olarak bu nöbetler aras nda fluur ve nörolojik durum normale döner, ancak bu nöbetler de hastan n günlük hayat n ciddi ölçüde bozar ve zaman zaman satatus epileptikusa ilerleyebilirler. 2 Tablo 1 de nöbet tiplerine göre status epileptikus s n fland rmas yer almaktad r. 3 Bu s n fland rmada yer alan jeneralize tonik-klonik nöbet statusu mortalite ve morbidite riski aç s ndan önemli bir acil problem olarak her hekimin tan yabilece i bir tablo olmas na karfl n kompleks parsiyel ve absans nöbetlerinin tan nmas güçlükler arz eder. Bu nöbetlerde hastalarda akut bafllang çl, dakikalar, saatler ve hatta nadiren günler boyu devam eden konfüzyonel bir durum oluflur (twilight state). Hasta önceden epileptik ise bu durumu tan mak mümkündür, ancak o güne kadar epileptik oldu una dair bir bilgi yoksa teflhis bir hayli güçtür. Hekimin status epileptikus olas l n akla getirmesi ve buna yönelik EEG tetkiki istemesi gerekir. Klini imizde 10 y ll k süre içerisinde yatan 112 status epileptikus olgusundan 89 unun (%79) nöbet tipinin tonik-klonik tipte oldu u bilinmektedir. Tonikklonik nöbet statusu yaln zca en s k görülen status tipi oldu u için de il, ayn zamanda yüksek bir morbidite ve mortalite riski tafl d ndan ayr bir önem tafl r. Bundan sonra konumuz tümüyle tonik-klonik nöbet statusu ile ilgili olacakt r. 93

YEN, SN Tablo 1 1980 Santa Monica uluslararas status epileptikus s n fland rmas Primer jeneralize konvulsif status Tonik-klonik Myoklonik Klonik-tonik-klonik Sekonder jeneralize konvulsif status Parsiyel bafllang çl tonik-klonik Tonik Basit parsiyel status Parsiyel motor Ünilateral Epilepsiya parsiyalis kontinua Parsiyel sensoryel Affektif, otonom, vejetatif semptomlu parsiyel Non-konvulsif status Absans Kompleks parsiyel Status epileptikus hastalar n 3 gruba ay rarak inceleyebiliriz; birinci grupta ilk nöbeti status epileptikus tablosu olanlar, ikinci grupta kronik epileptik olup herhangi bir aflamada statusa girenler, üçüncü grupta ise beyni etkileyen akut bir hadise geçiren ve buna ba l (provoke) status epileptikus tablosuna giren hastalar yer al r. Klini imizde retrospektif olarak yap lan bir çal flmada 1987-1997 y llar aras nda 112 status epileptikus hastas n n yat r larak tedavi alt na al nd ve bu hastalardan 28 inin (%25) ilk nöbetlerinin status oldu u görülmüfltür. Hauser ve ark. lar n çal flmas nda birinci grupta yer alan hastalar n oran %35, ikinci grubun oran %42, üçüncü grubun oran ise %23 olarak bildirilmifltir. 4 Status epileptikusun ilk nöbet olarak izlenmesi daha çok çocuklarda meydana gelir. Yenido an dönemi ve süt çocuklu u status riskinin ve buna ba l morbiditenin önemli ölçüde yüksek oldu u dönemlerdir. Kronik epileptik hastalar n ise %1.3-1.6 s n n hastal n n herhangi bir aflamas nda status tablosuna girebilece i bildrilmektedir. 5 Klini imizde status nedeniyle yat r - lan epilepsi hastalar aras nda % 52 sinin ilaç kesme nedeniyle statusa girdi i yap lan retrospektif de erlendirmelerde görülmektedir. Bu çarp c oran bize, epilepsi hastalar na ilaç kesmenin tafl d riskler konusunda yo un bir e itimin verilmesinin status epileptikus insidans n düflürülebilece ini göstermekte olup, bu e itimin önemini vurgulamaktad r. Ateflli haller, alkol kullan m, akut alkol ve madde b rakma gibi haller statusu kolaylaflt ran faktörlerdir. Se- 94

ER fik NDE STATUS EP LEPT KUS VE TEDAV S rebro-vasküler hadiseler, MSS enfeksiyonlar, neoplazmlar, akut metabolik bozukluklar, kafa travmalar semptomatik status epileptikus olgular nda s k görülen etyolojik sebeplerdir. Status epileptikusta mortalite yafl, statusun süresi gibi çeflitli faktörlere ba l olarak %8-32 aras nda de iflmektedir. Çocuklarda bu oran daha düflüktür, yafll larda ise %50 lere varabilir. En yüksek mortalite semptomatik olgulardad r ve bunlarda ölüm status kadar altta yatan sebebe de ba l d r. E er status bir saatten fazla sürerse mortalite %32,30 dakikadan az sürerse %2.7 civar ndad r. Çocuklarda, özellikle uzam fl statusta nörolojik sekel olas l artar. 5 PATOF ZYOLOJ K DE fi KL KLER Jeneralize tonik-klonik nöbet statusu s ras nda sistemik bir tak m de ifliklikler oluflur. ki temel faza ayr larak incelenebilen bu de ifliklikler, tedavinin planlanmas nda da belirleyicidirler. 1. Faz Kompansasyon faz (0-30 dak.) Statusun bafllang c nda meydana gelen sistemik de ifliklikler de iflen koflullar kompanse edici niteliktedir. Kan bas nc, kardiyak h z ve output artmas yla serebral kan ak m artar ve böylece nöbet aktivitesi ile artm fl olan serebral metabolizman n tatminkar düzeyde kompanse edilebilmesi mümkün olur. Serebral kan ak m n n art fl, artm fl endokrin ve sempatik aktivite ile birlikte glukozun yeterli miktarda dokuya iletilmesini sa lar. Otonom belirtiler ortaya ç kar: terleme, hiperpireksi, bronfliyal sekresyon, salivasyon, kusma v.b... Kompansasyon faz 20-30 dakikaya kadar uzayabilir. 2. Faz Dekompansasyon faz (20-60 dak.) Bu faz artm fl serebral metabolizmay karfl layan fizyolojik mekanizmalar n yetersizli i ile, yaklafl k olarak statusun bafllang c ndan 30-60 dakika sonra bafllar. Progresif olarak serebral otoregülasyon bozulur, böylece serebral kan ak m giderek kan bas nc na ba ml bir hale gelir. Hipotansiyon geliflebilir ve ileri aflamalarda çok ciddi düzeylere varabilir. Kan bas nc n n azalmas serebral kan ak m n ve serebral metabolizmay düflürür. Böylece epileptik serebral dokunun yüksek ihtiyaçlar art k karfl lanamaz. Altm fl dakikadan fazla sürmüfl statusta metabolik ve iskemik tahribat bafllar ve nöronal kay p olur. Kay ptan nörotransmitter eksitotoksisitesi ve ayn zamanda artm fl intrasellüler Ca seviyelerinin sorumlu olabilece i düflünülmektedir. Hayvan ve in- 95

YEN, SN sanda uzam fl status özellikle serebellumun pürkinje hücrelerinde ve hipokampusun piramidal nöronlar nda kayba yol açar. Anti-epileptik ilaçlar, özellikle enfüzyon h zlar yüksekse hipotansiyonu kolaylaflt r r. Uzam fl status tedavisinde bu nedenlerle pressör ajanlar gerekir. Sistemik ve serebral hipoksi, pulmoner hipertansiyon ve kardiyak aritmiler statusun bu döneminde s kt r. Uzam fl statusta intrakranyal hipertansiyon ve sistemik hipotansiyonunun kombine etkileri, bozulmufl serebral sirkulasyona ve serebral ödeme sebebiyet verir. Statusun bafllang c ndan itibaren metabolik ve respiratuar laktik asidoz hemen her zaman bulunur. Di er metabolik de iflkenler hipoglisemi, hiperkalemi ve hiponatremidir. Status uzad kça bunlar daha s k görülürler ve daha fliddetli olurlar. Hiperkalemi kardiyak aritmilere neden olur. Myoglobinüriye ve dehidratasyona ba l tubuler nekroz ve seyrek olarak fulminan böbrek yetersizli i ve akut karaci er harabiyeti oluflabilir. Tekrarlay c konvulsif hareketlere ba l rhabdomyoliz statusun erken dönemlerinde ortaya ç kabilir. Dissemine intravasküler koagülasyon nadir görülen fakat ciddi bir komplikasyondur. Daha nadir görülen di er komplikasyonlar akut pankreatit, k r klar, pulmoner ve idrar yolu enfeksiyonlar, tromboflebit, serebral hemorajidir. Bütün bu sistemik de ifliklikler morbiditeyi ve mortaliteyi artt r rlar ve etkin bir biçimde tedavi edilmeyi gerektirirler. TEDAV Genel önlemler Önce hastan n status epileptikus tablosunda olup olmad na karar verilir. Geçirilmifl nöbetlere ba l postiktal komada status tedavisi yap lmaz, hasta gözlem alt na al n r. Solunum yolu aç k tutulmal, O2 verilmeli, kardiyo-respiratuar fonksiyonlar takip edilmlidir. Nörolojik durum monitorize edilmeli, kan bas nc, nab z, EKG, beden s s, biyokimyasal kan gazlar, ph, p ht laflma de erleri ve hematolojik de erler takip edilmelidir. ntra venöz yol 0.9 NaCI ile aç k tutulmal ve uygulanan ilaçlar birbirine kar flt r lmamal d r. ntra-venöz yollar büyük venlerden yap lmal asla intraarteryal yol kullan lmamal d r. E er statusun sebebi aç k de ilse 50 ml kan örne i ileri tetkikler için saklanmal d r. E er hipoglisemi flüphesi varsa, %50 glukoz 50 ml verilmeli, alkolizm ve nutrisyonel yetersizlik halleri varsa thiamin (250 mg) yavaflça verilmelidir. 96

ER fik NDE STATUS EP LEPT KUS VE TEDAV S Ço u zaman gereksizse de, e er asidoz çok fliddetli ise bikarbonat verilebilir. Solunumun kontrolü ve nöbetin durdurulmas asidozu düzeltecektir. Statusun etyoloisi belirlenmeli, de erlendirmeler ve araflt rmalar klinik koflullara göre yap lmal d r. CT ve BOS incelemesi genellikle gerekir. E er ilaç kesilmesine ba l olarak status geliflmiflse ilac n düflük dozlarda dahi verilmesi yetebilir. Hipotansiyonu düzeltmek için pressör tedavi gerekebilir.ekg monitorizasyonu alt nda i.v. (intravenöz) dopamin bafllang ç dozu olarak 2-5 mcg/kg/dak. enfüzyon halinde verilebilir ve doz 20 mcg/kg/dak ya kadar ç - kart labilir. Uzam fl statusta EEG monitorizasyonu nöbet aktivitesini takip etmek aç - s ndan gerekebilir. E er serebral ödem geliflmiflse aral kl pozitif bas nçl ventilasyon, 6 saatte bir 4 mg deksametazon ve mannitol uygulanmal d r. Acil tedavi ile birlikte nasogastrik tüp arac l yla anti-epileptik tedavi verilmelidir. ANT -EP LEPT K LAÇ TEDAV S Akut tekrarlay c nöbetler Akut tekrarlay c nöbetler geçiren hastalara nöbetleri önleyici tedavi evde ve hastane d fl sa l k ünitelerinde uygulanabilir. Bu hastalar kimi zaman gereksiz uygulamalara maruz kalmakta ve anti-epileptik tedavileri uygunsuz bir flekilde de ifltirilmektedir. Halbuki bu aflamada rektal diazepam uygulamas tekrarlayan nöbetleri kontrol edebilece i gibi, status geliflmesini de engelleyebilir. Rektal uygulama için diazepam 5 ve 10 mg l k preparatlar haz rlanm flt r. Yetiflkinlerde 10 mg l k rektal tüpler, 4 kez tekrarlanabilecek flekilde kullan labilir (0.5 mg/kg). Diazepam rektal tüp bulunamazsa, 2 ml l k ampul formu enjektöre çekilerek rektal olarak verilebilir. Son y llarda bukkal/sublingual, intranazal olarak verilecek midazolam n akut tekrarlayan nöbetlerde (ayn zamanda status epileptikusta) etkinli i gösterilmifl ve giderek daha yayg n kullan m beklenmektedir. Henüz bu amaçla haz rlanm fl intranazal form ülkemizde yoktur. 2 Sodyum valproat gerek akut tekrarlayan nöbetlerde gerekse erken status epileptikusta rektal olarak uygulanabilir. Bafllang çta 10-20 mg/kg olarak verilip daha sonra 10-15 mg/kg dozlarda 8 saat ara ile uygulama devam edebilir. 97

YEN, SN Erken status epileptikus (0-30 dak.) Henüz kompanse fazda olan bu aflamada tercih edilen ilaçlar h zl etkili benzodiazepinlerdir. Bu aflamada diazepam ve lorazepam ilk tercih ilac olarak kullan labilirler. Rektal veya kas içine uygulanan paraldehitin de alternatif bir tedavi olabilmesine karfl l k, bu ilac n uygulama zorluklar ilac n önemli ölçüde geri planda kalmas na neden olmufltur. Solunum problemi olan hastalarda lignocaine uygulanabilir. Bu aflamada nöbet durdurulmuflsa 24 saat hasta gözlem alt nda tutulur. Lorazepam: Türkiye de parental formülü bulunmayan benzodiazepinin ml sinde 4 mg l k etken madde içeren ampulleri mevcuttur. Son y llarda, status tedavisinde diazepama göre daha uzun süreli etki sa lamas ve daha az solunum depresyonu ve hipotansiyon riski oluflu nedeniyle 1. Seçenek olarak, diazepam n önüne geçmifltir. Statusun bafllang c nda dakikada 1-2 mg gidecek flekilde kilogram (kg) bafl na 0.1 mg. dozda i.v. (intravenöz) olarak verilebilir. Bu doz 10 dakika sonra tekrarlanabilir. Diazepam:.v. ve rektal olarak uygulanabilir. Ticari olarak ml sinde 5 mg bulunan 2 ml lik ampulleri ve rektal uygulama için 5-10 mg l k tüpleri mevcuttur. Yetiflkinlere 10-20 mg, uygulama h z dakikada 2-5 mg geçmeyecek flekilde i.v. yap labilir. Diazepam her tür nöbet statusunda etkinli i gösterilmifl bir ilaç olmakla birlikte hipotansiyon ve solunum depresyonu yapma riski mevcuttur. Plastik yüzeylere uzun süreli temasta reaksiyona girer, di er anti-epileptiklerle etkileflimi vard r ve konsantre solusyonlarda çöker. Etkinli inin k sa süreli olmas nedeniyle diazepam ile duran nöbetlerde nüksler olabilir. Clonazepam: Statusta hem erken fazda hem de dekompanse fazda kullan labilir. 1 mg clonazepam içeren 1 ml lik ampulleri mevcuttur. 1 mg bolus tarz nda 30 saniyeden daha h zl olmamak üzere verilebilir. 1-2 mg 250 ml %5 dekstroz veya %0.9 NaCI içersinde enfüzyon olarak verilebilir ancak solunum depresyonu ve h zl verildi i takdirde kardiyo-vasküler kollaps yapma riski vard r. Bu ilaca tolerans lorazepama göre daha geç geliflir. Midazolam: 2. Faz tedavilerinde bahsedilecektir. Paraldehit: Rektal, i.m. ve i.v. yollarla uygulanabilir. Ancak i.m. uygulamada steril abse olas l ve i.v. uygulamada yeterli dilüsyon yap lmam flsa toksik olma ve tromboz yapma olas l vard r. Türkiye de bulunmayan bir bileflik olan paraldehitin diazepama olan üstünlükleri flunlard r: Daha uzun süreli etki nedeniyle nöbetler nüks etmez. Hipotansiyon ve solunum depresyonu yapma riski daha azd r. 98

ER fik NDE STATUS EP LEPT KUS VE TEDAV S Lignocaine: Bir membran stabilizatör olan lignocaine özellikle solunum problemi olan hastalarda önerilir, ayn zamanda hipotansiyon riski de düflüktür. i.v yolla 1.5-2.0 mg/kg (100 mg) olarak uygulan r. Enfüzyon halinde uygulanmas istendi inde 3-4 mg/kg saatte gidecek flekilde %5 dekstroz ile verilebilir. Kardiyak ritm bozuklu u yapma riski vard r. Yüksek dozlarda kendisi de konvulsiyonlara neden olabilir. 2. Faz (30-60 dak.) Art k dekompansasyon bafllam flt r. Yo un bak m flartlar gerekmektedir. Bu aflamada kullan lacak iki alternatif vard r ve her ikisi de i.v. yükleme dozlar nda verilmeli ve bunu oral veya i.v. tamamlay c dozlar takip etmelidir. Bu aflamada ya da daha önce diazepam ve fenitoin, birincisinin h zl fakat k sa süreli, di erinin yavafl fakat uzun süreli etkilerinden yararlanmak amac yla verilebilir. Di er tedavi seçenekleri aras nda bolus olarak ya da intravenöz enfüzyon yolu ile chlormethiazol verilmesi ya da clonazepam, diazepam, paraldehit, midazolam n enfüzyon yolu ile verilmesi say labilir. Fenitoin: 250 mg içeren 5 ml lik ampulleri mevcuttur. Yetiflkinlerde 15-20 mg/kg (1000 mg) 500 cc izotonik içerisinde enfüzyon halinde dakikada 50 mg/ml den (yafll larda 20 mg/ml) daha h zla olmamak üzere verilebilir. Fenitoin status tedavisinde etkinli i belirlenmifl bir bileflik olup, solunum ve serebral depresyon yapma olas l düflüktür. Fenitoin etkisi geç bafllayan bir ilaçt r. Ayr ca farmakokinetik özellikleri ve bunlar n kifliler aras farkl l klar nedeniyle serum seviyelerini yak ndan takip etmeyi gerektirir. Uygulama s ras nda kardiyak monitorizasyon flartt r. Önerilenden daha h zl verilirse toksik düzeylere kolayca var r. Diazepam: Bu fazda perfüzyon olarak diazepam verilebilir. Bu amaçla 50-100 mg diazepam 500 ml %0.9 NaCl içerisinde kan seviyeleri 0.2-0.8 mg/ml olacak flekilde verilir. Diazepam n plastik yüzeylerde çökebilmesi nedeniyle i.v. solüsyon her alt saatte bir de ifltirilmelidir ve uzun süre etkili i.v. yol kullan lmal d r. Midazolam: 200 mikrogram / kg i.v. bolusu takiben sürekli i.v. yol ile dakikada 0.75 mikrogram/kg olarak bu fazda uygulanabilir. 6 Fenobarbital: 1 ml lik ampullerinde 200 mg içerir. Uygulamadan önce hasta entübe edilmelidir. Yetiflkinlerde yükleme dozu 10 mg/kg olarak dakikada 100 mg gidecek flekilde uygulan r. Fenobarbital statusta etkinli i ispat edilmifl, serebro-protektif özellikleri, intrakranyal bas nc ve serebral kan ak - m n azaltan etkileri de olan bir maddedir. Fenobarbital ile ilgili baz dezavan- 99

YEN, SN tajlar ise flunlard r: Akut tolerans geliflebilir, aktif metabolitleri oluflur, birikme e ilimi vard r, oto-indüksiyon olur, kan seviyesi takibi gerekir. Tedaviye dirençli status epileptikus Tedavinin bafllamas ndan 60-90 dakika sonra halen nöbetler devam ediyorsa art k dirençli status dönemine girilmifltir. Bu dönemde tam doz anestezi gerekir: Anestezi barbitürat ve non-barbitürat ilaçlar ile yap l r. En s k kullan lan maddeler thiopental ve propofoldur. Halen kullan lan di er baz maddeler ise isofluorane ve etomidate dir. Bu dönemde EEG ile elektriksel status takibi yap lmas gerekir. Thiopental: Na tuzu %2.5 solusyon olarak haz rlan r. 100-250 mg i.v. bolus 20 saniyeden daha yavafl olarak verilir. Daha sonra 50 mg bolus 2-3 dakikada bir nöbetler her kontrol alt na al nana kadar verilir ve nöbetler kontrol alt na al nd ktan sonra i.v. enfüzyon tedavisi EEG de burst-supresyon paterni korunarak (3-5 mg/kg/saatte) verilir. Propofol: Mililitresinde 10 mg içeren 20 ml lik ampulleri mevcuttur. ki mg/kg olarak bolus verilebilir. Gerekirse enfüzyona geçilir ve saatte 5-10 mg/kg ile bafllanarak daha sonra 3 mg a indirilerek verilir. Çok h zl etkilidir. Hemodinamik yan etkileri yoktur. Ancak bu ilac n uzun süreli infüzyonlar hakk nda fazla bilgi yoktur. Nadiren kendisi de nöbetlere neden olabilir. Tablo 2 Status epileptikus tedavisi - özet Süre (dak) 0-5 6-9 10-30 31-59 60- Tedavi Status karar verilir. Genel önlemler al n r. i.v. %0.9 NaCI, B kompleks vitaminler ilave edilerek verilir. 50 ml % 50 Glukoz verilir. Diazepam 10-20 mg, Clonazepam 1 mg (lorazepam 0.1 mg/kg) Fenitoin 20 mg/kg Fenitoin 10 mg/kg bolus Endotrakeal entübasyon yap l r. Diazepam perfüzyonu Fenobarbital 10 mg/kg bolus enfüzyon Thiopental anestezisi (propofol) 100

ER fik NDE STATUS EP LEPT KUS VE TEDAV S Etomidat: 20 mg etomidate içeren 10 ml lik ampulleri mevcuttur. Uygulamada 0.3 mg/kg i.v. bolus olarak verilir. Çok k sa sürede etki bafllamas na karfl n, ilac n kesilmesiyle nöbetler tekrarlayabilir. TEDAV DE BAfiARISIZLIK NEDENLER Acil olarak verilen anti-epileptik ilaç dozlar çok düflük olabilir. Bafllang çta nöbet kontrolü sa land ktan sonra süregen tedavi uygun dozlarda bafllat lmam flt r ve buna ba l nüks olmufltur (Status sonlan r sonlanmaz idame tedavi bafllat lmal d r. Hasta, ilaç kesmeye ba l status epileptikusa girmiflse kullanmakta oldu u ilaçlar; Di er koflullarda ise difenil hidantoin oral ya da nasogastrik yol ile, veya Na valproat rektal yol ile verilmelidir). Tabloya efllik eden sistemik, metabolik de ifliklere gerekli müdahele yap lmam flt r. Statusa neden olan etyolojik hadise progresif tabiattad r. KAYNAKLAR 1. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures, ILAE. Epilepsia 1981, 22, 489-501. 2. The role of benzodiazepins in acute seizures. Epilepsia 1998, 39, suppl. 1, s.32-s34. 3. Dam M., Gram L. Comprehensive Epileptology, 1991, Raven press, New York; pp. 252. 4. Hauser WA., Status epilepticus; Frequency, etiology and neurologic sequale. In: Delgado-Escuato AV., Wasterlain C., Treiman DM. et al. Status epilepticus: Mechanisms of brain damage and treatment. Advances in Neurology, vol. 34, New York; Raven Press, 1983; 3-13. 5. Hopkins A., Shorvon S., Caswcino G., Epilepsy, 1995, Chapman and Hall, London, pp. 331-350. 6. Parent J.M., Lovenstein D.H., Treatment of refractory generalized status epilepticus with continous infusion of midazolam. Neurology 1994; 44: 1837-1840. 101