İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190 Pnömoni Patogenezi Dr. Zeynep GÜLAY Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, İZMİR İnfeksiyon, patojen bir mikroorganizman n konak koruyucu mekanizmalar ndan kurtularak konak üzerinde veya dokular nda yerleşmesi ve/veya çoğalmas d r. İnfeksiyon hastal ğ ise infeksiyon sonucunda konak dokular nda zede veya işlev kayb oluşmas ve buna bağl olarak yerel ya da sistemik belirtilerin görülmesidir. İnfeksiyon ve hastal k gelişimi, tek bir mikrobiyal özelliğe bağl olmay p, konağa, mikroorganizmaya ve konak-mikroorganizma etkileşimine ait birçok faktörle ilişkilidir. Ekzojen etkenlerle infeksiyon gelişim süreci aşağ - daki gibi s ralanabilir: Bulaş/mikroorganizma ile konağ n karş laşmas, Deri veya mide asiditesi gibi doğal savunma sistemlerinin geçilmesi, Konak hücrelerine tutunma, Tutunma bölgesinde çoğalma ve kolonizasyon, Yerel veya sistemik olarak yay l m, Toksin üretimi ve/veya yang yan t n n uyar lmas yla hastal k bulgular n n ortaya ç kmas, Üçüncü-alt nc basamaklarda doğal veya özgül bağ ş k yan tlar n ortaya ç kmas, Konaktan at l m, yeni konaklara bulaş, Hastal ğ n ilerlemesi veya iyileşmesi. Etkenin endojen veya ekzojen oluşuna, hastal k yapma mekanizmas na, infeksiyonun oluştuğu bölgeye Pathogenesis of Pneumonia Anahtar Kelimeler: Pnömoni, patogenez, infeksiyon Key Words: Pneumonia, pathogenesis, infection göre bu basamaklarda değişiklikler bulunmaktad r. Örneğin; etken bir flora eleman ysa bulaş-kolonizasyon basamaklar patogenezde yer almamaktad r. PNÖMONİ PATOGENEZİ Pnömoni, akciğer parankiminin iltihab d r. Çeşitli faktörler pnömoniye yol açabilse de bunlar aras nda infeksiyöz nedenler ön s rada gelmektedir. Genel olarak sağl kl bireylerde ortaya ç kan ve sağl k kurumlar yla ilişkili olmayan pnömoniler toplum kökenli pnömoni; hastanede yatan hastalarda ortaya ç kan pnömoniler ise hastane kökenli (nozokomiyal) pnömoni olarak adland r lmaktad r. Bu iki tip pnömoni aras nda etyoloji, etken mikroorganizmalar n alt solunum yollar na ulaşma süreci ve hastalardaki risk faktörleri aç s ndan farklar bulunmakla birlikte mikroorganizmalar akciğerlere ulaşt ktan sonraki hastal k patogenezi benzerdir. Pnömoni ve diğer alt solunum yolu infeksiyonlar tüm dünyada önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olarak karş m za ç kmaktad r. Yeni tedavi yöntemlerine ve antimikrobiyal ajanlara rağmen, pnömoninin hastane veya toplum kökenli olmas na, konağa ait faktörlere (yaş, bağ ş kl k durumu, altta yatan hastal k vb.) ve patojenin özelliklerine (gram-negatif, gram-pozitif, aside dirençli, virülans özellikleri vb.) göre farkl olmakla birlikte mortalite %5-60 aras nda değişebilmektedir. Solunum yolu infeksiyonlar, potansiyel patojen mikroorganizmalar n solunum epiteli yüzeyine ulaşmas n, kolonize olmas n ve yerel savunma mekanizmalar ndan kaçarak infeksiyon oluşturmas n gerektirmektedir. 179
Gülay Z Etkenlerin akciğerlere ulaşmas için çeşitli yollar mevcuttur. Bunlar aras nda, infekte aerosollerin solunmas, üst solunum sistemi mukozas n n potansiyel patojenlerle kolonizasyonu ve kolonizan bakterileri taş yan nazofarengeal sekresyonlar n aspirasyonu, hematojen yolla vücudun başka bir yerindeki infeksiyon odağ ndan etkenin akciğerlere taş nmas ve diğer yap ve organlardaki infeksiyonun akciğerlere komşuluk yoluyla yay lmas say labilir. Akciğer bu davetsiz misafirleri gaz al şverişini bozabilecek gereksiz bir yang sal yan ttan kaç narak temizlemelidir. Akciğeri potansiyel patojenlerden korumada, özgül olmayan (doğal) mekanik, hücresel ve kimyasal faktörler ile özgül (kazan lm ş) bağ ş k yan tlar iş birliği içindedir. Bu direnç mekanizmalar ndan herhangi birinde bir defekt bulunmas, solunum yolu infeksiyonlar na eğilimi artt rmakta ve tekrarlayan veya kronik akciğer infeksiyonlar n n gelişimine yol açmaktad r. Bunun yan s ra, konağ n karş laşt ğ potansiyel patojenler ve bunlar n virülans (hastal k yapabilme derecesi) özellikleri de akciğer infeksiyonlar n n patogenezinde bilinmesi gereken noktalard r. Bu nedenle, bu bölümde solunum yollar ve akciğerin savunma mekanizmalar ve patojenlerin bunlar yenmek için kulland klar virülans faktörler ele al narak pnömoni patogenezinin gözden geçirilmesi amaçlanm şt r. Solunum Sisteminin Savunma Mekanizmalar Solunum yolu epiteli, solunan havayla al nan potansiyel patojenlerin ilk temas yüzeyini oluşturmaktad r. Ancak bu mikroorganizmalar n solunum yolu epiteline kolonizasyonu ve akciğer infeksiyonu oluşturmalar oldukça nadir bir durumdur. Bunun nedeni solunum sisteminde bakterileri temizlemeye yönelik doğal ve özgül birçok mekanizman n yer almas d r. Alveollerdeki gaz değişim yüzeyleri ile taş y c hava yollar aras nda yap sal ve işlevsel farkl l klar bulunduğu için bu bölgelerde bulunan savunma sistemleri de birbirinden değişiktir. Solunum sisteminin doğal ve özgül koruyucu sistemleri Tablo 1 de özetlenmiştir. a. Mekanik engeller: Solunum sisteminin doğal savunma mekanizmalar aras nda yer alan bir dizi fiziksel engeli tan mlamaktad r. Bunlar aras nda; Filtrasyon, Bronkopulmoner sistemin anatomik özellikleri (s k dallanma, dallanma sonras bronşlar n yönünde değişim), Tablo 1. Pulmoner savunma mekanizmalar. Yerleflim Üst solunum yollar Nazofarenks Orofarenks Tafl y c hava yollar Trakea ve bronfllar Alt solunum yollar Terminal hava yollar ve alveol TNF: Tümör nekroz faktörü, IL: nterlökin. Savunma mekanizmas Nazal k llar Üst solunum yollar n n anatomik yap s Mukosiliyer aktivite Salg sal IgA Tükürük Epitel hücrelerinin dökülmesi Normal flora bakterileri ve bakteriyel interferans ph Kompleman faktörleri Öksürük ve epiglottik refleks Hava yollar n n dar aç yla dallanmas Mukosiliyer aktivite mmünglobulin üretimi (IgG ve IgA) Alveol s v s (sürfaktan, fibronektin, immünglobulin, kompleman, serbest ya asitleri, laktoferrin ve transferrin) Alveoler makrofajlar ve sitokinleri (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) Nötrofil lökositler Hücresel ba fl k yan t 180
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190 Solunum yolu epitel hücrelerinin sürekli olarak yenilenmesi, Epitel yüzeyinde tükürük ve mukus ak m, Üst solunum yollar n n kal c floras, Mukosiliyer aktivite ve öksürük refleksi say labilir. Epitel hücrelerinin sürekli yenilenmesi, tükürük ve mukus ak m, normal flora bakterilerinin besin maddeleri ve bağlanma bölgeleri için diğer mikroorganizmalarla yar şmas, potansiyel patojenlerin solunum yolu epiteline kolonizasyonunu engellemektedir. Filtrasyon üst solunum yollar ndan başlar. 10 µm den büyük partiküller, nazal k llar taraf ndan tutulur. Burun sekresyonlar ve hapş r k refleksi de tutulan partiküllerin d şar at lmas n sağlar. Solunum sisteminin dallanan yap s özellikle ayr m bölgelerinde 5-10 µm büyüklüğündeki partiküllerin çökelmesini sağlamaktad r. Solunum yollar boyunca çöken partiküller ve mikroorganizmalar, mukus ve siliyer hareket iş birliğiyle at l r. Taş y c hava yollar n kaplayan mukus, içerdiği IgA ve müsin ad verilen kompleks glikoproteinler yard m yla bakterilerin epitel yüzeyine ulaşmadan tutulmas n sağlar. Mukus içinde tutulan partiküller ve mikroorganizmalar siliyer hareket ile orofarenkse doğru itilir. Silli epitel hücreleri burnun 2/3 arka bölümünden nazofarenkse ve trakenin proksimalinden terminal bronşiyollere kadar tüm solunum yollar n kaplamaktad r. Siliyer aktivite birçok faktörden etkilenebilmektedir. Örneğin; soğuk ve kuru hava, sigara duman, sil hareketini bozmakta ve mukus transport h z n azaltmaktad r. Ayr ca, solunum yolu patojenleri olan Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ve baz virüsler siliyotoksik maddeler üretebilmektedir. Orofarengeal sekresyonlar n ve diğer maddelerin aspirasyonuna karş en önemli mekanik engeller, glottis ve öksürük refleksidir. Öksürük s ras nda, h zl bir inspirasyonu takiben glottis kapanmakta ve intratorasik bas nç 50 mmhg n n üzerine ç kt ğ nda patlay c tarzda bir ekspirasyonla aç lmaktad r. Bu s rada oluşan hava ak m mukus ve içindeki partikülleri yutağa doğru iter. Mukusun çok visköz olduğu kistik fibrozis, sekresyonlar n aş r miktarda olduğu kronik bronşit, sil hareketinin bozuk olduğu primer siliyer diskinezi gibi mukosiliyer aktivitenin bozuk olduğu durumlarda öksürük refleksi daha da önem kazanmaktad r. Yap sal veya nörolojik bir nedenle öksürük refleksi veya glottis kapanmas yla ilgili bir işlev bozukluğu olmas, alt solunum yollar n n kontaminasyonu riskini artt r r. Örneğin; endotrakeal tüp uygulanmas glottisin kapanmas n engelleyerek bakterilerin alt solunum yollar na ulaşmas n sağlamaktad r. Mekanik direnç faktörlerini bozan ve alt solunum yollar infeksiyonlar na eğilimi artt ran çeşitli hastal klar Tablo 2 de gösterilmiştir. b. Fagositoz: 5 µm den küçük partiküller genellikle taş y c hava yollar ndaki mekanik engelleri geçip terminal bronşiyoller ve alveollere ulaşabilir. Pnömoni etkeni bakteriler ve mikobakteriler bu aç dan uygun büyüklüktedir. Bu nedenle akciğerlerin steril ortam n korumak için ek savunma faktörlerine gerek vard r. Bunlardan ilki doğal bağ ş k yan tlar aras nda yer alan fagositozdur. Fiziksel engellerden geçip gaz değişim yüzeylerine ulaşan infeksiyöz ajanlar n ilk karş laşt ğ savunma hücresi alveoler makrofajd r. Bu hücreler fagositoz ile mikrobisidal etkinlik göstermelerinin yan s ra, sitokin üretebilme ve antijeni işleyip T-lenfositlerine sunabilme özellikleri bulunduğu için yang ve özgül bağ ş k yan tlar n gelişiminde de rol oynamaktad r. Alveoler makrofajlar her gün çok say da yabanc materyali temizlemektedir, ancak çok fazla say da veya çok virülan mikroorganizmalarla karş laş ld ğ nda ürettikleri sitokinler arac l ğ yla nötrofil lökositleri yard ma çağ rabilir. Fagositoz dört basamakta gerçekleşmektedir; Kemotaksis, Mikroorganizman n tutulmas (bağlanma), Mikroorganizman n hücre içine al nmas, Mikroorganizman n öldürülmesi. Kemotaksis, hücrelerin yabanc partiküle doğru hareket etmesidir. Makrofajlar solunum yollar n kaplayan mukus içerisinde hareket etme yeteneğinde olan hücrelerdir. Makrofaj göçünü uyaran faktörler aras nda mikroorganizmaya ait yap lar, kemotaktik sitokinler (kemokinler), kompleman komponentleri (özellikle C5a) ve alveol s v s ndaki sürfaktan proteini (Sp) A say labilir. Alveoler makrofaj olay yerine ulaşt ktan sonra, fagosite edeceği mikroorganizmaya bağlanmal d r. Bu süreç makrofajlar n taş d ğ ve mikroorganizma yüzey antijenlerine karş olan reseptörler arac l ğ yla gerçekleşir. Örneğin; makrofaj CD14 molekülü arac l ğ yla gram-negatif bakterilerin d ş membran yap s ndaki lipopolisakkarid (LPS) moleküllerine bağlanmaktad r. Ortamda IgG veya kompleman n C3b komponenti gibi opsoninlerin bulunmas bağlanma sürecini ve dolay s yla fagositozu büyük ölçüde artt rmaktad r. 181
Gülay Z Tablo 2. Solunum yolu infeksiyonlar na eğilimi art ran konak savunma faktörü defektleri. Defekt Direnç mekanizmas Do umsal Edinsel Mekanik direnç mekanizmalar n n bozuklu u a. Öksürük refleksinin bozulmas Nöromusküler hastal klar Uyuflturucular Bilinç durumunda bozulma Toraks ve üst kar n bölgesini ilgilendiren ameliyatlar b. Mukosiliyer aktivitede bozukluk Primer siliyer diskinezi Kistik fibrozis Ast m Kronik bronflit nfeksiyon (mikoplazmal, viral) Fagositer hücre defektleri Kronik granülomatöz hastal k Nötropeni Chediak-Higashi sendromu Lökosit adezyon bozuklu u (tembel lökosit sendromu) Nonspesifik biyokimyasal savunma faktörleri Kistik fibroziste de iflen elektrolit dengesi ve defensinlerin ifllev yitimi, C3 eksikli i Alfa-1 antitripsin eksikli i Hücresel ba fl k yan t ile ilgili defektler fiiddetli kombine Hodgkin hastal immünyetmezlik mmünsüpresif tedavi (kortikosteroidler, siklosporin) DiGeorge sendromu AIDS Wiskott-Aldrich sendromu Ataxia telangectasia Salg sal ba fl k yan t ile ilgili defektler X ile iliflkili Kortikosteroid tedavisi hipogamaglobulinemi Multipl miyeloma IgA eksikli i Kronik lenfositik lösemi IgG alt s n f üretim bozukluklar Nefrotik sendrom Hiper IgM sendromu Mikroorganizman n hücre içine al nmas iki ayr süreç ile gerçekleşebilir. Bunlardan ilki olan fagositoz, ATP-bağ ml bir süreç olup fagositer hücrenin yalanc ayaklar (psödopod) arac l ğ yla partikülü çevrelemesi ve hücre içine almas işlemini kapsamaktad r. Hücre içine al m n diğer tipi ise endositozdur. Bu süreç, enerji gerektirmemekte ve mikroorganizman n makrofaj membran ndaki klaritin ile kapl bölgelere bağlanmas ve sonra da hücre içine al nmas yla gitmektedir. Mikroorganizma bu süreçlerden hangisiyle al n rsa al ns n, sitoplazmada fagozom ad verilen vakuollerin içinde hapsedilmiş olarak bulunur. Mikroorganizman n öldürülmesi ve parçalanmas için, fagozomun asit hidrolazlar içeren lizozomlarla birleşmesi gereklidir. Bunun yan s ra, makrofajlar öldürme sürecinde reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri de oluşturur. Bu ürünler yabanc mikroorganizmay öldürmenin yan s ra doku zedesi de oluşturmakta ve yang sürecini uyarmaktad r. Ancak kan monositleri ile k yasland ğ nda alveoler makrofajlar n reaktif ara ürün oluşturabilme kapasitesi daha düşüktür. Bu fark n alt solunum yollar na zarar verebilecek olan yang sürecini azaltmaya yönelik olduğu düşünülmektedir. Alveoler makrofajlar akciğerleri her gün karş laş lan az say da mikroorganizmadan koruyabilmektedir. Ancak Mycobacterium türleri, Legionella pneumophilia, Listeria monocytogenes gibi baz mikroorganizmalar makrofaj içerisinde canl kalabilme ve üreyebilme yeteneğindedir. Bunlar n temizlenebilmesi 182
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190 için mutlaka özgül hücresel bağ ş k yan t n devreye girmesi gereklidir. Yard mc T-lenfosit (Th) kaynakl bir sitokin olan interferon (IFN)-γ alveoler makrofaj n hücre içi patojenleri öldürme yeteneğini artt r r. Terminal hava yollar na ulaşan mikroorganizmalar temizlemede yetersiz kalmas halinde alveoler makrofaj bir dizi mediatör arac l ğ yla nötrofil lökositlerin pulmoner kapillerden alveol boşluğuna gelmesini uyararak akut yang sal yan t başlatmaktad r. Nötrofillerin göç sürecini uyaran makrofaj kökenli maddeler aras nda kompleman komponentleri (C3a, C5a), lökotrien B4 (LTB4) gibi araşidonik asit metabolitleri, interlökin (IL)-8, makrofaj inflamatuvar protein (MIP) ve diğer kemokinler say labilir. Alveoler makrofajlar ayr ca, proinflamatuvar sitokinler olarak adland r lan IL-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF)- α üretimiyle yang sal yan ta katk da bulunur. Bu sitokinlerin, sal nan sitokin miktar na bağl olarak, yerel ve sistemik etkileri vard r. Yerel etkiler aras nda en önemlisi, endotel hücrelerini uyarmalar ve bu hücrelerin dokuya nötrofil göçü için gerekli adezyon moleküllerini eksprese etmelerini sağlamalar d r. Sistemik olarak ise, ateş, karaciğerden akut faz reaktanlar n n sal n m, eritrosit sedimentasyon h z nda art ş, kemik iliğinde lökosit yap m nda ve nötrofil say s nda art ş; sitokin ve sekonder mediatör [örnek; nitrik oksit (NO)] sal n m n n çok fazla olmas halinde vazodilatasyon, vasküler geçirgenlikte art ş, pulmoner hipertansiyon, organ perfüzyonunda bozulma ve şok gelişimi gibi etkiler söz konusudur. Nötrofil lökositler de fagositoz sürecinde görev almaktad r. Normal koşullar alt nda bu hücreler akciğerlerde az say da bulunur, ancak yukar da da belirtildiği gibi kompleman komponentleri, IL-8 ve diğer kemokinler (örnek; GRO-α,β ve γ), LTB4, mikroorganizma yüzey antijenleri (örnek; formil-metionillösil peptidler, LPS) gibi kemoatraktanlar n varl ğ nda, yang nedeniyle endotel yüzeyinde eksprese edilen adezyon moleküllerine tutunarak alveol kapillerlerinden dokuya geçer. Uyar bölgesine geldiklerinde, bakteri yüzey antijenlerine veya opsoninlere özgül reseptörleri ile mikroorganizmalara bağlanarak fagosite ederler. Nötrofillerin sitoplazmik granüllerinde mikroorganizmalar öldürme özelliğinde birçok madde bulunmaktad r. Bunlar aras nda defensinler, lizozim ve serin proteazlar say labilir. Yine granül içeriğindeki NADPH oksidaz ve miyeloperoksidaz enzimleri ise solunumsal patlama olay n gerçekleştirmektedir. Solunumsal patlama sonunda aralar nda, süperoksit anyon (O- 2 ), hidrojen peroksit (H 2 O 2 ), hidroksil radikali (OH - ) ve singlet oksijen ( - 1 O 2 ) in yer ald ğ reaktif oksijen ara ürünleri ile hipokloröz asit (OCl - ) gibi güçlü oksidan maddeler yap lmakta ve mikrobisidal etki göstermektedir. Özellikle yang l dokuda anaerobik koşullar oluştuğunda oksidatif öldürme mekanizmalar yan s ra, defensinler, katepsinler, lizozim gibi bakteri membran n veya hücre duvar n parçalayan ya da laktoferrin gibi ortamdaki demiri uzaklaşt ran nonoksidatif öldürme mekanizmalar da devreye girerek patojenin temizlenmesine katk da bulunmaktad r. Yang sal yan t n ideal sonucu, patojenin ortadan kald r lmas, yang - n n sona ererek normal fizyolojik işlevlere ve sağl k durumuna geri dönülmesidir. Buna karş n yang sal yan t n çok şiddetli olduğu durumlarda, yukar da say lan ürünlerin ve yine nötrofil granül içeriğinde bulunan kollajenaz ve asit hidrolazlar gibi enzimlerin katk lar yla doku zedesi oluşmakta ve hastal k bulgular ortaya ç kmaktad r. Fagositoz ile ilgili işlev bozukluklar da çeşitli infeksiyonlara ve bu arada akciğer infeksiyonlar na karş eğilimi artt rmaktad r (Tablo 2). c. Özgül olmayan biyokimyasal engeller: Üst ve alt solunum yollar nda bulunan hücreler, doğrudan mikrobisidal etki gösteren ya da patojenlerin fagositlerce ortadan kald r lmas n kolaylaşt ran bir dizi antimikrobiyal madde üreterek akciğerlerin steril ortam n n korunmas na katk da bulunur. Bu maddeler aras nda, lizozim, kompleman, fibronektin, transferrin, laktoferrin, defensinler, katelisidinler, sürfaktan proteinleri ve aşağ daki bölümde özgül bağ ş k yan t içinde göreceğimiz IgA ve IgG say labilir (Tablo 3). d. Özgül (kazan lm ş) bağ ş k yan tlar: Doğal savunma sistemlerini aşmay başaran bir patojene karş özgül s v sal (hümoral) ve hücresel bağ ş k yan tlar gelişmesi pulmoner savunman n son basamağ n oluşturmaktad r. Özgül bağ ş k yan tlar alveoler makrofajlar n ve/veya bronş epiteli ve akciğer parankiminde bulunan dendritik hücrelerin yerel lenf düğümlerine göç ederek mikroorganizma antijenlerini CD4+ (yard mc ) T-lenfositlerine (Th) sunmas yla başlamaktad r. Bundan sonra, yard mc T-lenfositler ürettikleri sitokinlerle yine lenf düğümünde bulunan B-lenfositlerinden antikor yap m n uyarabildikleri gibi, CD8+ (sitotoksik) T-lenfositlerini (STL) veya diğer efektör hücreleri uyararak hücresel bağ ş k yan tlar başlatabilir. Lenf düğümünde özgül antijenleri ile uyar lan ve say ca çoğalan Th ve STL klonlar kan dolaş m na geçerek kemokinler ve hücresel adezyon molekülleri arac l ğ yla infeksiyon bölgesi- 183
Gülay Z Tablo 3. Solunum yollar n n savunmas nda görevli s v sal faktörler. Faktör Antimikrobiyal aktivite Üreten hücre Lizozim Bakteri peptidoglikan n parçalayarak bakterileri öldürmek Seröz hücreler, AM, PNL Kompleman Bakteri membran zedesi AM, Tip II pnömosit, fibroblastlar Mikroorganizmalar n opsonizasyonu (C3b) Kemotaksis (C5a) IgA ve IgG Toksin/virüs nötralizasyonu B-lenfositler/plazma hücreleri Mikroorganizmalar n yüzeye tutunmas n n engellenmesi Opsonizasyon (IgG) Kompleman aktivasyonu (IgG) Fibronektin Opsonizasyon AM, fibroblast, epitel hücreleri Bakteriyel aderans n engellenmesi (gram-negatifler için) Kemotaksis uyar m Sitokin sal n m n n uyar lmas Laktoferrin Bakterilerin aglutinasyonu ve öldürülmesi Seröz hücreler PNL uyar m n n, motilitesinin ve öldürme etkinli inin artt r lmas PNL Demirin tutularak mikroorganizma taraf ndan kullan m n n engellenmesi Transferrin Demirin tutularak mikroorganizma taraf ndan kullan m n n engellenmesi Akci er d fl kaynaklar LPS ba layan protein LPS ye ba lanma, Akci er d fl kaynaklar LPS arac l kl sitokin yan t n n artt r lmas Defensinler (α ve β) Mikroorganizma membran geçirgenli inin artt r lmas Epitelyal hücreler PNL adezyonunun artt r lmas PNL Kompleman aktivasyonu Sitokin ve kemokin üretiminin uyar lmas Katelisidinler Bakterilerin öldürülmesi Epitel hücreleri Kollektinler Mikroorganizma adezyonunun engellenmesi Tip II pnömosit (sürfaktan protein A ve D) Fagositozun artt r lmas Kemotaksis uyar m AM: Alveoler makrofaj, PNL: Polimorfonükleer lökosit, LPS: Lipopolisakkarid. ne gelir ve işlevlerini burada da sürdürür. Yeni antijenle karş laşma sonucunda ayr ca haf za T ve B hücreleri de gelişerek, ayn patojenle tekrarlayan karş - laşmalarda daha çabuk ve daha etkin bir bağ ş k yan t oluşmas nda görev al r. Bağ ş k yan tlar n ağ rl kl olarak hücresel mi yoksa s v sal m olacağ T-lenfositler d ş hücrelerden sal - nan sitokinler, patojenin hücre içi veya hücre d ş oluşu, konağ n genetik yap s, antijenin dozu gibi değişik faktörlere bağl d r. Yard mc T-lenfositler ürettikleri sitokinlere göre Th1 ve Th2 olarak iki alt gruba ayr l r: Th1 lenfositler, IL-2 ve IFN-γ üreterek hücresel bağ ş k yan tlarda rol oynarken, Th2 hücreler antikor yap m n artt ran IL-4, IL-5 ve Th1 yan tlar n azaltan IL-10 gibi sitokinler üretir. Lenfositler akciğerlerde bronş mukozas alt nda ve bölgesel lenf düğümlerinde bulunur. Özellikle silli epitelden terminal hava yollar ve alveol epiteline geçiş bölgelerinde submukozada lenfositlerin topland - ğ görülür. Bu lenfositler respiratuar bronşiyollerin başlad ğ bölgeden itibaren efferent lenf damarlar arac l ğ yla bölgesel lenf düğümlerine gider. Böylelikle kan ve lenf dolaş m arac l ğ yla doku ve lenf düğümleri aras nda sürekli bir T-lenfosit trafiği bulunur. Bu durum lenfositlerin özgül antijenleri ile karş laşabilmesi için gereklidir. Özgül bağ ş k yan tlar hücresel veya s v sal olabilmektedir. 184
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190 Hücresel bağ ş k yan t da karş m za iki şekilde ç kar; 1- Makrofaj ve Th1 aktivasyonu ile giden geç tip aş - r duyarl l k, 2- Sitotoksisite. Geç tip aş r duyarl l k, mikobakteriler, L. pneumophilia ve L. monocytogenes gibi hücre içine yerleşme eğilimindeki mikroorganizmalara karş ortaya ç kan yan tt r. Ayr ca, sarkoidoz patogenezinde de rol oynad ğ düşünülmektedir. Bu tip yan t n temel hücreleri, IFN-γ salg layan Th1 lenfositlerince uyar lm ş makrofajlard r. Tipik histolojik görünümü ise, kronik sitokin sal n m ile şekil değiştirmiş makrofajlardan ibaret olan epiteloid histiyositler ve bunlar çevreleyen lenfositlerden oluşan granülom dokusudur. İkinci tip hücresel yan t sitotoksik T-lenfositlerin infekte hücreyi öldürmesiyle gitmektedir. Bu, özellikle viral infeksiyonlara karş savunmadaki temel yan tt r. STL ayr ca, tümör hücrelerine karş bağ ş k sürveyansta da rol al r. Hücresel bağ ş kl ğ n bozulduğu baz hastal klar Tablo 2 de belirtilmiştir. T-lenfositlerin ayr ca B- lenfosit uyar m nda da önemli rolü bulunduğu için genellikle bu tablolar s v sal bağ ş kl ğ n da bozulmas yla gitmektedir. Hücresel bağ ş kl k sisteminde yetersizlik bulunan hastalarda özellikle atipik mikobakteriler, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii ve sitomegalovirüs gibi f rsatç patojenlerin oluşturduğu akciğer infeksiyonlar na eğilim artmaktad r. S v sal bağ ş k yan t antijene karş özgül antikor yap m ile gider ve klasik yoldan kompleman aktivasyonu, antikora bağ ml hücresel sitotoksisite, toksin ve virüs nötralizasyonu gibi antikor arac l kl yan tlar kapsar. Bu yan tta B-lenfositler görev almaktad r. B-lenfositler, solunum yolu sekresyonlar nda bulunan IgA, IgG ve IgE nin sal n m ndan sorumludur. Solunum yolunun değişen bölgelerinde hakim antikor izotipi farkl d r. Burun, orofarenks ve taş y c hava yollar nda salg sal IgA yoğundur ve virüs nötralizasyonu, bakterilerin epitele tutunmas n n engellenmesi gibi görevleri bulunmaktad r. Alveol boşluğunda ise hakim izotip IgG dir ve özellikle opsonizasyon sağlamaktad r. Sonuç olarak; akciğerler ve solunum yollar n infeksiyonlardan korumak için karmaş k bir savunma sistemi gelişmiştir. Doğal yan tlar esas olarak hava yollar na çöken yabanc partiküllerin ve alveole ulaşan bakterilerin temizlenmesinden sorumluyken, özgül yan tlar virülan kapsüllü bakteriler, virüsler ve makrofaj içinde canl kalabilen mikroorganizmalar n temizlenmesinde rol oynamaktad r. MİKROORGANİZMALARIN SAVUNMA SİSTEMLERİNDEN KAÇMASI Patojen mikroorganizmalar n normal savunma mekanizmalar n n etkilerini önleyen bir dizi virülans faktörü bulunmaktad r. Bunlar Tablo 4 te özetlenmiştir. Birçok bakteri ve virüs siliyer hareketi, dolay s yla solunum yollar n n temizlenmesini, engeller. Yine baz bakteriler taş y c hava yollar ndaki salg - sal IgA y parçalayacak proteazlara sahiptir. Bir diğer grup bakteri ise hücre içinde kal p çoğalarak konak yan t ndan kaçar. Bu son grup içerisinde Mycobacterium ve Legionella spp. say labilir. AKUT PNÖMONİ PATOGENEZİ Mikroorganizmalar n Terminal Hava Yollar na Ulaşmas Giriş bölümünde de belirtildiği gibi, potansiyel patojenler infekte damlac klar n solunmas, kontamine orofarengeal sekresyonlar n aspirasyonu, nadiren de hematojen yol veya komşu bir yap dan yay l mla solunum yollar na ulaşabilir. Bunlar aras nda ön s rada geleni orofarengeal sekresyonlar n aspirasyonudur. Asl nda sağl kl bireylerde de özellikle uyku s ras nda bu tip sekresyonlar n aspirasyonu söz konusudur. Ancak hastan n bilinç durumunda bir değişiklik olmas halinde bu oran çok artmakta ve alt solunum yollar na ulaşan mikroorganizma say s doğal savunma mekanizmalar n n kapasitesini aşabilmektedir. Bu durumda sağl kl bireylerde etken olarak pek görülmeyen bakterilerle infeksiyon söz konusu olmaktad r. Sağl kl bir bireyde infeksiyon gelişmesi için ise, genellikle mikroorganizman n virülans n n yüksek olmas gereklidir. Daha önce de belirtildiği gibi potansiyel patojenlerin aspirasyonla alt solunum yollar na ulaşmas nda ilk basamak, solunum yollar n n potansiyel patojen ile kolonizasyonudur. Kolonizasyon ve bunu takip eden infeksiyon sürecinde bakterinin önce solunum yolu epiteline tutunmas sonra s k olarak yap şmas (adezyonu), sonra da tutunduğu bölgedeki doğal veya özgül savunma elemanlar ndan kurtulmas gereklidir. Bütün bu basamaklar n gerçekleşmesi, mikroorganizman n uygun virülans faktörlerini taş mas yla mümkündür. Solunum sistemi patojenlerinin çoğu, konak savunmas n bozacak ve kolonizasyonu kolaylaşt racak adezyon molekülleri, pilus, ekzotoksinler ve salg sal IgA y parçalayan proteazlar taş maktad r. Bunun yan s ra konağ n bağ ş k yan tlar nda veya mekanik defans faktörlerinde bulunan bir defekt mikroorganizma kolonizasyonunu ve akciğerlere ulaşmas n kolaylaşt rmaktad r. 185
Gülay Z Tablo 4. Solunum yollar patojenlerinin konak savunma sistemlerinden kaç ş yollar. Mikrobiyal strateji Mikroorganizma Mediatör/mekanizma Siliyer aktivitenin bozulmas Pseudomonas aeruginosa Fenazin pigmentlerinin toksik etkisi Streptococcus pneumoniae Pnömolizin etkisi Haemophilus influenzae Düflük molekül a rl kl bir peptid Virüsler (influenza, k zam k) Siliyer harabiyet P. aeruginosa Piyosiyanin S. pneumoniae Pnömolizin H. influenzae Lipopolisakkarid Bordatella pertussis Trakeal sitotoksin Mukus içeri ine tutunma H. influenzae, P. aeruginosa Pili Mukus penetrasyonu ve aderans nfluenza virüsü Viral nöraminidaz Yang gelifliminin inhibisyonu H. influenzae Kültür filtratlar nötrofil göçünü önler Virüsler Fagositer hücrede viral antijen ekspresyonu hücrelerin ba fl kl k sistemince harap edilmesine neden olur Ba fl kl k sisteminden kaç fl Legionella pneumophilia Fagositer hücre içinde sa kalma Mycobacterium tuberculosis Chlamydia spp. Virüsler Solunum yolu epitel hücreleri içine yerleflme ve konak yan tlar ndan gizlenme nfluenza virüsü Lenfoid hücrelerde apopitozun uyar lmas ve lenfopeni Hastal ğa bağl olarak, normal üst solunum yollar flora bakterilerinin ağ z ve üst solunum yollar na tutunmas n sağlayan fibronektin düzeylerinde azalma ve diğer lektin tabiat ndaki moleküllerin ekspresyonu, potansiyel patojen mikroorganizmalar n buraya kolonize olmas n sağlamaktad r. Bu mekanizman n özellikle yatan hastalarda gram-negatif basillere bağl pnömoni gelişiminde önemli olduğu belirtilmektedir. Yoğun bak m hastalar nda yat ş süresi uzad kça üst solunum yollar floras n n değiştiği ve normal bireylerde çok nadiren görülen gram-negatif Enterobacteriaceae üyelerinin ve nonfermentatif basil kolonizasyonunu artt ğ görülmektedir. Tabi bu tip hastalarda ayr ca, glottis kapanmas n engelleyen endotrakeal tüp uygulanmas ve normal flora elemanlar n azaltan geniş spektrumlu antibiyotik kullan m gibi ek faktörler de bulunmaktad r. Daha önce de gördüğümüz gibi, epiglottik refleks ve öksürük refleksi, mukosiliyer transport sistemi, alt solunum yollar n n dallanan yap s nedeniyle, çap 5 hatta 2 µm ve daha büyük olan partiküller üst solunum yollar ve taş y c hava yollar nda temizlenmektedir. Teorik olarak, çap 2 µm den küçük partiküller ve bunlar n içerdiği mikroorganizmalar ise terminal hava yollar ve alveollere ulaşabilir. Burada her biri etkin birer opsonin olan sürfaktan proteinleri, fibronektin, kompleman komponentleri ve IgG nin de yard m yla alveoler makrofajlar taraf ndan fagosite edilerek ortadan kald r l r. Ayr ca, alveol s v s içindeki direkt mikrobisidal etki gösteren lizozim, serbest yağ asitleri, defensinler, katyonik peptidler ve demir bağlayan proteinler de gaz değişim yüzeylerine ulaşan mikroorganizmalar n temizlenmesine katk da bulunur. Alveoler makrofajlar günlük hayatta karş laş lan mikroorganizmalar n çoğunu öldürebilme kapasitesindedir. Ancak mikroorganizma say s alveoler makrofajlar n kapasitesini aşacak kadar çoksa ya da mikroorganizma başedilemeyecek kadar virülansa (örneğin; Pseudomonas aeruginosa), makrofajlar ve zedelenen epitel hücrelerinden sal nan IL-8 ve proinflamatuvar sitokinler nötrofillerin ve monositlerin akciğerlere gelmesini sağlar. Böylelikle, mikroorganizma ürünlerinin de katk s yla, yerel yang reaksiyonu ve bunun boyutuna göre hastal k bulgular gelişir. 186
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190 Toplum kökenli pnömonilerin önde gelen etkeni olan Streptococcus pneumoniae, öncelikle nazofarenkste kolonize olmaktad r. Bu kolonizasyonda bakteriyel nöraminidazlarla epitel hücre yüzeyindeki siyalik asit moleküllerinin ortadan kald r lmas rol oynamaktad r. Kolonizasyonu takiben pnömokoklar aerosollerin aspirasyonu ile alt solunum yollar na ilerler. Burada hücre yüzeyindeki galaktoz-β [1,4(6)]-Nasetil galaktozamin moleküllerine bağlan r. Bu bağlant epitel hücrelerinin baz pnömokok bakterilerinin invazyonunu kolaylaşt racak yeni reseptörler eksprese etmesine neden olur. Pnömokoklar bunlara ve çeşitli ökaryotik hücre proteinlerine tutunma kapasitesindedir. Bu ökaryot yüzey proteinleri aras nda platelet aktive edici faktör (PAF) reseptörü, salg sal IgA ve kompleman komponentleri say labilir. Bu bağlant - larda pnömokok yüzey proteinlerinden CbpA rol oynamaktad r. Yang Gelişimi Genel olarak, hastal k bulgular dokular m zda mikroorganizmalar n bulunmas n n değil, infeksiyona karş verilen bağ ş k yan t ve bunun oluşturduğu doku zedesinin bir sonucudur. Daha önceki bölümlerden de anlaş lacağ gibi ayn durum akciğer infeksiyonlar için de geçerlidir. Yabanc olduğu alg lanan mikroorganizmalar, kompleman komponentleri, p ht laşma faktörleri, immünglobulinler gibi s v sal faktörler ve mast hücreleri, nötrofiller, makrofajlar, natural killer hücreler, T-lenfositleri gibi hücrelerince tan n r. Bu durum birçok mediatörün, sitokinin ve kemokinlerin üretimi ile sonlanan bir zincirin başlamas na neden olur. Mediatörler vasküler geçirgenlik ve kan ak m n artt r p, endotel hücrelerinde nötrofillerin tutunmas n ve dokuya göçünü sağlayacak adezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olur. Böylelikle nötrofiller infeksiyonu temizlemek için dokuya göç eder. Çoğunlukla bu süreç klinik yang bulgular ortaya ç kmadan mikroorganizmalar n ortadan kald r lmas ile sonlan r. Ancak şiddetli durumlarda yang sal süreç patolojik süreçlere dönüşerek organ yetersizlikleri, şok ve ölüme yol açabilir. Hafif ve ağ r infeksiyon tablolar nda sal nan mediatörler ayn d r, ancak düzeyleri birbirinden farkl d r. Bir bakteri infeksiyonundaki konak yan t patojenin virülans ile doğru orant l d r. Virülans yüksek bakteriler ayn zamanda şiddetli akut bulgulara ve uzun süreli etkilere yol açar. Hem virülan bakteriler hem de flora bakterileri yang yan t n uyarabilecek yap - lar taş malar na karş n sadece patojenler güçlü bir yang yan t na yol açmaktad r. Bunun nedenleri tam aç k olmamakla birlikte, patojen ve kommensal bakterilerdeki benzer moleküllerin kimyasal yap farkl - l klar n n önemli olabileceği bildirilmektedir. Mikroorganizmalar yang yan t n uyarabilen birçok biyolojik aktif molekül taş r. Bunlara örnek olarak, gram-negatif bakterilerin d ş membran yap s nda bulunan LPS ler (endotoksin), gram-pozitif bakterilerin hücre duvar nda yer alan peptidoglikan ve teikoik asit, yine gram-pozitif bakterilerin süperantijen niteliğindeki ekzotoksinleri ve mikobakterilerin lipoarabinomannan molekülleri say labilir. Pnömokoklar, gram-pozitif bakterilerin geliştirdiği yang aç s ndan model olarak kullan lan bakterilerdir. Pnömokok hücre duvar nda CD14 ve Toll benzeri reseptörler arac l ğ yla monosit/makrofaj serisi hücreleri uyar p yang sal sitokinlerin (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) sal n m n uyaran birçok yap bulunmaktad r. Bunlar aras nda, peptidoglikan, özellikle antibiyotik tedavisinde aç ğa ç kan disakkarid peptidler, kolin-teikoik asit ve kolin-lipoteikoik asit say labilir. Bunlardan son ikisi kollektinleri (örneğin; C1q, CRP ve sürfaktan protein A ve D) bağlama özelliğindedir. Böylelikle pnömokoksik infeksiyonlarda klasik kompleman yolu aktive olmaktad r. Bu moleküller fosforil kolin taş malar nedeniyle, PAF reseptörünün doğal ligand na benzerler ve bu reseptör arac l - ğ yla da hücrelere bağlan r ve uyar rlar. Pnömokok hücre duvar nda koline bağl olarak bulunan ve özellikle bakteri adezyonunda rol oynayan 12 protein bulunmaktad r. Bunlar aras nda PspA (koruyucu antijen), LytA (otolizin), CbpA (adezin) n n pnömokok infeksiyonlar n n patogenezinde önemli olduğu gösterilmiştir. Pnömokoklar n yegane ekzotoksini pnömolizindir. Bu molekül hücre d ş na sal nmaz, ancak bakteri otolizinin, konak savunma faktörlerinin veya antibiyotiklerin etkisiyle bakteri hücresi parçaland - ğ nda aç ğa ç kar. Pnömolizin tüm ökaryot hücrelere toksiktir. Hücre membranlar nda porlar açar. Bunun d ş nda, kompleman aktive etmek, yang sal sitokin yap m n uyarmak, siliyer hareketi durdurmak, nötrofil bakterisidal etkinliğini bozmak gibi etkileri bulunmaktad r. Pnömokoklar ayr ca H 2 O 2 (hidrojen peroksit) üretmektedir ve bu küçük molekül, kanl agarda alfa hemoliz oluşturmas n n yan s ra, in vivo ortamda hücre zedesine katk da bulunur. Pnömokoklar n, epitel, endotel veya lökositlere tutunmas ve hücre içine girmesi birçok hücre yan t n uyarmaktad r. Bunlar aras nda kemokin/sitokin sal n m, p ht - laşma ve kompleman yollar n n aktivasyonu say labilir. Kemokinlerin ve diğer kemotaktik faktörlerin (C5a, PAF gibi) etkisi ile nötrofil lökositler bölgeye toplan r. Bu yang sal yan t, bakterilerin temizlenme- 187
Gülay Z sini sağlarken aşağ daki bölümlerde anlat lan doku zedesine yol açar. Bu arada pnömokoklar n parçalanmas sonucunda pnömolizin aç ğa ç kmaktad r. Pnömolizin ve H 2 O 2 doğrudan sitotoksik etkilerinin yan s ra, şok gelişiminde önemli bir vazoaktif mediatör olan NO yap m n uyar r. Dolay s yla, pnömokoklar n ölümü de yang n n ve konak doku zedesinin art ş na neden olmaktad r. Bu nedenle pnömokoksik menenjit tedavisinde antibiyotiklere ek olarak, yang yan t n azaltacak uygulamalar n sekel gelişimini azaltt ğ gösterilmiştir. Günümüzde benzer tedavilerin pnömonide de uygulanmas için araşt rmalar sürmektedir. Sürecin normalden patolojik olana değişiminde, mikroorganizman n özellikleri kadar konak faktörleri de rol oynamaktad r. Örneğin; altta yatan bir başka hastal ğ veya infeksiyonu olanlarda aş r bir yan t ç kma eğilimi daha fazlad r. Pnömokoklar n tek baş na bir dokuda bulunmas yang oluşmas için yeterli değildir. Fare modellerinde tamamen sağl kl bir dokuda yang oluşturmas için 100.000 pnömokok/ml gerekirken, eğer öncesinde proinflamatuvar bir sinyal oluşmuşsa ayn yang yan t 10 bakteri ile gelişmektedir. Bu sinyal bir proinflamatuvar (yang sal) sitokin (örneğin; IL-1, TNF) ya da klinik olarak bir viral infeksiyon taraf ndan sağlanmaktad r. Akut yang sal yan t n klinik özellikleri: Yang n n dört temel klinik bulgusu vard r. Bunlar; ağr, k zar kl k, s art ş ve ödeme bağl şişliktir. Şişlik ve ağr ya ikincil olarak ayr ca işlev yitimi de görülmektedir. Bakterilerin dokuya girişiyle oluşan doku zedesi ve makrofajlar, mast hücreleri ve epitel hücrelerinden sal nan sitokinlerin etkileri ile kan ak m ve damar geçirgenliği artar ve dokuya nötrofiller toplan r. Akut yang da dokuda hakim hücre tipi nötrofil lökositlerken, antijenin dokudan temizlenemediği kronik yang tablosunda önde gelen hücrelerin mononükleer hücreler (lenfositler ve monosit/makrofajlar) olduğu izlenir. Yang sal yan t n basamaklar : a. Kompleman sisteminin aktivasyonu: Alt solunum yollar na ulaşan mikroorganizma alveol s v s ile kaplan r ve kompleman sistemi aktive olur. Aktivasyon; Alternatif yolda yer alan C3 ün bakteri yüzey polisakkaridlerine bağlanmas, Kollektinler ailesinden olan sürfaktan proteinleri A ve D nin C2 komponentini kesmesi, Özgül IgG varl ğ nda klasik kompleman yolunun uyar lmas ile gerçekleşebilmektedir. Kompleman sisteminin aktivasyonu s ras nda aç ğa ç kan C3a ve C5a molekülleri mast hücrelerini uyararak, bu hücrelerden yerel damarlara etkili vazoaktif ürünlerin sal n m na neden olur. C5a, ayr ca nötrofiller için kemotaktik özellik taş maktad r. Aktivasyon s ras nda aç ğa ç kan C3b ise mikroorganizmalar opsonize ederek fagositozun etkinliğini artt r r. b. Proinflamatuvar sitokinlerin ve kemokinlerin sal - n m : Alveoler makrofaj n patojen mikroorganizmay fagosite etmesi ve uyar lmas ile proinflamatuvar (yang y artt r c nitelikteki) sitokinler olan TNF-α, IL-1 ve IL-6 sal nmaktad r. Daha önce de belirtildiği gibi, bu sitokinlerin yerel ve sistemik etkileri vard r ve bu etkiler doza bağ ml olarak görülmektedir. Bu etkiler akut pnömoni tablosunda görülen sistemik bulgular n birçoğunu da içermektedir. Yerel etkileri aras nda en önemlisi ise, vasküler endotel hücreleri üzerinde nötrofil göçünü sağlayacak adezyon moleküllerinin eksprese edilmesini uyarmalar d r. Makrofajlardan sal nan bir diğer sitokin de IL-8 dir. IL-8, nötrofiller için kemoatraktan özellikte bir sitokin olduğu için kemokin olarak da adland r lmaktad r. Akut yang sal yan t n önde gelen hücreleri alveoler makrofajlar, nötrofiller ve mast hücreleri olmakla birlikte, mikroorganizmalar n temas yüzeyini oluşturan epitel hücreleri de salg lad klar sitokinlerle yang gelişimine katk da bulunur. Örneğin; patojen mikroorganizman n hücre yüzeyine tutunmas, solunum sistemi epitel hücrelerinden IL-8 ve diğer kemokinlerin (MCP-1, MIP 1 ve 2, RANTES, GRO α, β, γ) sal n m n uyarmaktad r. c. Mast hücrelerinin uyar m : Kompleman n C3a ve C5a komponentlerinin mast hücrelerini uyararak, bu hücrelerin degranülasyonuna yol açt klar ndan söz edilmişti. Mast hücrelerinden sal nan granüllerde bulunan mediatörler, yang sal tepkimelerde görülen vazodilatasyon ve k zar kl k, kapiller geçirgenlikte artma ve ödem, ayr ca ağr gibi belirtilerin ortaya ç kmas na neden olmaktad r. d. Nötrofillerin alveol boşluğuna göç etmesi: Normal olarak nötrofil lökositler pulmoner kapiller damarlar içerisinde yer almaktad r. Kompleman komponentleri, kemokinler, LPS, fmlp gibi mikrobiyal ürünler ve mast hücre kökenli lökotrienler gibi kemoatraktan maddelerin varl ğ nda parankim içine göç eder. Göç s ras nda ilk aşama nötrofillerin endotel yüzeyine tutunup yavaşlamalar d r. Bu aşama nötrofillerin yüzeylerindeki L-selektin arac l ğ yla uyar lm ş endotel yüzeyinde eksprese edilen MadCAM-1, glycam-1 gibi adezyon moleküllerine tutunmas ile gerçekleşir. 188
İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(4): 179-190 İkinci aşamada nötrofiller yüzey integrinleri ile endotel yüzeyine s k olarak tutunur ve endotel aral klar ndan dokuya geçer. Bu sürece diapedez ad verilir. Bu geçiş s ras nda nötrofiller enzimleri arac l ğ yla kapiller bazal membran parçalad klar için dokuya plazma s z ş n art r r, hatta diğer kan hücrelerinin (örneğin; eritrositlerin) dokuya geçmesine neden olur. Doku içine geçen nötrofiller uyarana doğru yönelip daha önce tarif edilen süreçlerle bakteriyi fagosite eder. Yang s ras nda doku zedesi oluşmas : Yang s ras nda nötrofillerin endotel bazal membranlar n parçalamalar, makrofajlar ve lökositlerden sal nan reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri, lizozomal enzimler ve proteazlar n etkisi ile konak dokusu da zarar görmektedir. Yang, apopitoz, pnömoni ilişkisi: Apopitoz, hücre içi genlerce düzenlenen, bir başka deyişle programlanm ş hücre ölümüdür. Bu olay dokunun genel yap s n korumakta ve embriyonik dokular n şekillenmesinden, HIV infeksiyonundaki CD4+ T-hücrelerinin ölümüne kadar fizyolojik ve patolojik birçok süreçte görev almaktad r. Akciğer dokusu incelendiğinde, burada da hücresel komponentlerin sürekli olarak yenilendiği görülebilir. Bu süreç, hücre ölümünü ve yeni hücrelerin bunlar n yerini almas n içermektedir. Hava yollar ve alveolde bulunan epitel hücreleri sürekli olarak hava yolu ile taş nan çevresel stres faktörlerine aç kt r. İnfeksiyon etkenleri ve bunlar n uyard ğ yang yan t da bu stres etkenleri aras nda yer almaktad r. Akciğer hücreleri zede oluşturan bu faktörlere karş hücre ölümünün tetiklenmesini kontrol edip yaşam n sürdürebilir veya apopitozun uyar lmas yla ölebilir ve komşu hücreler çoğalarak bu kayb yerine koyabilir. Hücresel düzeyde incelendiğinde asl nda akciğer infeksiyonlar ndaki temel sürecin de yaşam ve ölüm dengesinden ibaret olduğu görülmektedir. Bu durum infekte hücrelerin temizlenmesi için önemliyken, kontrolsüz olarak oluştuğunda erişkin akut solunum s k nt s sendromu gibi yaşam tehdit edici boyuttaki işlev ve yap bozulmalar na da yol açabilmektedir. Solunum yolu infeksiyonlar değerlendirildiğinde, genel olarak makrofajlarca fagosite edildikten sonra hücre içinde yaşam n sürdürebilen etkenler söz konusu ise patojeni bar nd ran hücrenin apopitozu konağ n lehine olmaktad r. Buna karş n, özellikle hücre d ş patojenlerin nötrofiller gibi savunma hücrelerinde apopitozu indüklemeleri konak için zararl d r. Mikroorganizmalar, apopitoz sürecini etkileyebilmektedir. Örneğin; influenza virüs infeksiyonlar nda bronş, bronşiyol ve alveol epitel hücrelerinin apopitoz ile öldüğü görülür. Bu etkinin Fas ligand (Fas L) ile %50 yap sal homoloji taş yan viral NS1 proteininden kaynakland ğ düşünülmektedir. İnfluenza virüsü ayr ca lenfoid hücrelerde de apopitozu tetikleyerek kendisine karş bağ ş k yan tlar bask lamaktad r. Yang s ras nda makrofajlardan sal nan TNF-α ile makrofajlar, nötrofiller ve aktive T-lenfositlerinden sal nan Fas L, Fas reseptörü arac l ğ yla apopitozu tetiklemekte ve bu reseptörleri taş yan hücrelerin ölümüne neden olmaktad r. Yine yang s ras nda oluşan reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri de apopitozu uyarmaktad r. Dolay s yla, akciğer infeksiyonu seyrinde yang n n ve sitokin düzeylerinin aş r olmas halinde apopitoz arac l kl hücre ölümü de akciğer dokusundaki zedeyi artt rmaktad r. Akciğer Dokusunda Yang = Akut Pnömoni Akut pnömonide gelişen yang sal yan t da akut yang n n klinik özelliklerini taş maktad r. Akciğer dokusunda yang gelişimi ile, kapiller konjesyon, yang hücrelerinin infiltrasyonu, alveollere fibrinöz eksüda doluşu, doku zedesi ile karakterize olan pnömoni histopatolojisi ortaya ç km ş olur. Hastada ise, sitokinlerin etkisi ile ateş, alveollere lökosit ve s v toplanmas nedeniyle matite ve dinlemekle raller, yang l bölgede ventilasyon-perfüzyon oran n n bozulmas ile hipoksemi, siyanoz, takipne gibi tipik pnömoni bulgular saptan r. Özellikle pnömokoksik pnömonide yukar da say lan yang gelişim basamaklar ile ilgili olarak akciğerlerde dört hastal k evresi görülmektedir. Konjesyon: İlk 12-24 saatte görülen vazodilatasyon ve ödeme bağl d r. K rm z hepatizasyon: Konjesyona bağl k rm z l - ğ n yan s ra, alveol içine s zan fibrinöz eksüda ve hücre infiltrasyonu nedeniyle akciğer sertleşmiş ve karaciğeri hat rlatmaktad r. Gri hepatizasyon: Üçüncü-dördüncü günlerdeki fibrin ve artm ş lökositlere bağl görünümdür. Rezolüsyon: Makrofajlar n ölü hücreler ve fibrinden oluşan debrisi temizleme evresidir. Sonuç olarak; akut, kronik, tipik veya atipik olsun, tüm pnömoni tablolar nda patojenin temizlenmesi ve iyileşme yönüne mi, yoksa infeksiyonun ilerlemesi ve hastal k bulgular n n ağ rlaşmas yönüne mi gidileceği bakteri-alt solunum yollar epiteli-konak savunma faktörleri aras ndaki ilişkiye ve uygun bir konak yan t na bağl d r. Yang, mikroorganizmalar n temizlenmesi için gerekli bir süreçtir. Ancak mikro- 189
Gülay Z organizmalardan kurtulman n bedeli akciğer dokusunun zedelenmesidir. Yang sal yan t n ideal sonucu patojen mikroorganizman n temizlenmesi ve normal doku fizyoloji ve histolojisine geri dönülmesidir. Ancak konağa ve mikroorganizmaya ait faktörler nedeniyle bu her zaman mümkün olmayabilir ve ölüme kadar giden tablolar gelişebilir. KAYNAKLAR 1. Salyers AA, Whitt DD. Bacterial pathogenesis: A molecular approach. 1 st ed. Washington DC: ASM Press, 1994. 2. Levinson W, Jawetz E. Medical Microbiology and Immunology. 4 th ed. Stanford: Appleton and Lange, 1996: 20-23. 3. Menno KK, Pechere JC. Nature and pathogenicity of microorganisms. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1 st ed. London: Mosby Comp., 1999: 1.1-1.26 4. Keusch GT. Host responses to infection. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1 st ed. London: Mosby Comp., 1999: 2.1-2.20 5. Koneman EW, Allen JD, Janda WM, Schreckenberger PC, Winn WC. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott, 1997: 2-43. 6. Russel DG. Of microbes and macrophages: Entry, survival and persistence. Curr Opin Immunol 1995; 7: 479-84. 7. Hersh D, Weiss J, Zychlinsky A. How bacteria initiate inflammation: Aspects of the emerging story. Curr Opin Microbiol 1998; 1: 43-8. 8. Svanborg C, Godely G, Hedlund M. Cytokine responses during mucosal infections: role in disease pathogenesis and host defence. Curr Opin Microbiol 1999; 2: 99-105. 9. Heumann D, Glauser MP, Calandra T. Molecular basis of host-pathogen interaction in septic shock. Curr Opin Microbiol 1998; 1: 49-55. 10. Grover R, Zaccardelli D, Colice G, et al. An open-label dose escalation study of nitric oxide synthase inhibitor, N(G)-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) in patients with septic shock. Crit Care Med 1999; 27: 913-22. 11. Mosser DM, Karp CL. Receptor mediated subversion of macrophage cytokine production by intracellular pathogens. Curr Opin Immunol 1999;11:408-11. 12. Baldwin DR, McFarlane JT. Community-acquired pneumoniae. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. 1 st ed. London: Mosby Comp., 1999: 27.1-27.10 13. Kollef MH. Epidemiology and risk factors for nosocomial pneumonia. Clin Chest Med 1999; 20: 653-70. 14. Diamond G, Legarda D, Ryan LK. The innate immune response of the respiratory epithelium. Immunol Rev 2000; 173: 27-38. 15. DeLong P, Kotloff RM. An overview of pulmonary host defence. Semin Roentgenol 2000; 34: 118-23. 16. Zhang P, Summer WR, Bagby GJ, Nelson S. Innate immunity and pulmonary host defense. Immunol Rev 2000; 173: 39-51. 17. Mason CM, Nelson S. Pulmonary host defenses: Implications for therapy. Clin Chest Med 1999; 20: 475--88. 18. Matute-Bello G, Liles WC, Radella IIF, et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1969-77. 19. Young LS, Dawson CW, Eliopoulos AG. Viruses and apoptosis. Br Med Bull 1997; 53: 509-21. 20. Gosink K, Tuomanen E. Streptococcus pneumoniae: Invasion and inflammation. In: Fischetti AV, Novick RP, Ferreti JJ, Portnoy DA, Rood JI (eds). Gram Positive Pathogens. 1 st ed. Washington DC: ASM Press, 2000. 21. Kadioglu A, Andrew PW. The innate immune response to pneumococcal lung infection: The unlold story. Trends Immonol 2004; 25: 143-9. 22. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. 5 th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Zeynep GÜLAY Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal İZMİR 190