2013: 3 1. Dr. Yıldız Aydın

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 1 Dr. Yıldız Aydın İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye e-posta: yildizaydin5@gmail.com Anahtar Sözcükler Tanı, Laboratuvar, Yanıt MULTİPL MİYELOMDA KLİNİK ÖZELLİKLER ÖZET Günümüz tıbının en önemli özelliklerinden biri de hekimlerin tanı koyarken uluslararası kabul görmüş tanı kriterlerine göre hareket etme zorunluklarıdır. Bu yazıda miyelom güncel tanı kriterleri, klinik ve laboratuvar bulguları ve yanıt kriterleri değerlendirilmiştir. Multipl miyelom anemi, serum ve/veya idrarda monoklonal protein varlığı, kemiklerde osteolitik lezyonlar, hiperkalsemi ve böbrek yetersizliği ile karekterli habis bir plazma hücre hastalığıdır. Miyelom hematolojik tümörlerin %10ʼunu oluşturur. Göreceli nadir bir hastalıktır. KLİNİK BELİRTİLER Miyelom çoklu organ tutulum özellikleri ile zengin klinik bulgulara sahip bir hastalıktır. Miyelomlu hastalar çoklu organ tutulumları nedeni ile çeşitli tıb bölümlerine başvururlar ve bu bölümlerin araştırma ve dikkatleri ile tanı alırlar. Osteolitik lezyonlara bağlı kemik ağrısı ve patolojik kırıklar hastalığın en sık görülen belirtileridir. Özellikle patolojik vertebra kırıkları radiküler sırt ve bel ağrılarına yol açar. Anemiye bağlı semptom ve bulgular, özellikle tekrarlayan ve sepsise yol açan solunum yolu ve üriner sistem enfeksiyonları yine hastalığın en önemli belirtileridir. Spinal vertebra kırıklarının yol açtığı parapleji, kuadripleji ve periferik polinöropati hastaları nöroloji kliniklerine yönlendiren nörolojik bulgulardır. Miyeloma, çoğunlukla çeşitli böbrek lezyonlarının yol açtığı değişik ağırlıkta böbrek yetersizliği eşlik eder ve hastalar bu sebeple sıklıkla nefroloji ve üroloji kliniklerine başvururlar. En 28

MULTİPL MİYELOMDA KLİNİK ÖZELLİKLER 29 ağır böbrek lezyonları idrarla atılan serbest hafif zincirlerin yol açtığı tubüler hasarlardır. Enfeksiyonlar, hiperürisemi, hiperkalsemi de miyelomda böbrek yetersizliğine yol açabilen diğer nedenlerdir. Hiperkalsemiye yorgunluk, kabızlık, bulantı, konfüzyon yol açabilir. Hipervikosite sendromu, tromboz ve kanama eğilimi hastalığın daha seyrek olarak görülen belirtilerini oluştururlar. TANI KRİTERLERİ Bugün miyelom tanısı için serum ve/veya idrarda monoklonal protein, kemik iliğinde %10ʼnun üzerinde atipik klonal plazma hücresi ve/veya klonal plazmositom ve bunların yanında kemik lezyonu, anemi, böbrek yetersizliği, hiperkalsemi gibi organ hasarını gösteren bulgulardan herhangi birinin varlığı yeterlidir. Miyelomu, belirsiz monoklonal gamopati (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significans/MGUS) ve sessiz miyelomdan (Smoldering Multiple Myeloma/SMM) ayıran en önemli özellik organ tutulumunun varlığıdır. Tablo 1ʼde miyelomu MGUS ve SMM den ayıran özellikler gösterilmiştir. Tablo 2ʼde ise uluslararası miyelom çalışma grubunun (International Myeloma Working Group/IMWG) aktif-tedavi gerektiren miyelom tanı kriterleri görülmektedir (1). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ LABORATUVAR BULGULARI Miyelom tanısı için, klinik bulgular yanında tanı koydurucu, tumör yükünü ve organ hasarını ölçen ve ancak bazı özel durumlarda başvurulan geniş bir laboratuvar inceleme paneli gereklidir. Tablo 3ʼde 2011 British Society for Hematology ʻnin tanı için önerdiği incelemeler özetlenmiştir (2). MONOKLONAL PROTEİN Miyelomlu hastaların ancak %3ʼünün non-sekretuvar olduğunu düşünürsek, miyelomun olmazsa olmazlarından biri serum ve/ veya idrarda mononklonal protein varlığıdır (3,4). Monoklonal protein tanı değeri taşıması yanında, aynı zamanda tumör yükünü ölçen önemli bir laboratuvar bulgusudur. En sık ve Tablo 1 Multipl miyelom (MM), belirsiz gamopati (MGUS) ve Sessiz multipl miyelom (SMM) tanı kriterleri Tanı Kriteri MGUS SMM MM Serum M- protein 3 gr >3 gr Var İdrar M - protein <1 gr/24 saat +/- +/- Kemik iliği plazma hücresi <%10 >10 >%10 Kemik lezyonu Anemi Yok Yok Var Böbrek yetersizliği Hiperkalsemi MGUS: Belirsiz monoclonal gamopati (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significans) SMM: Sessiz multipl miyelom (Smoldering Multiple Myeloma), MM: Multipl Miyelom

30 2013:3 1 HematoLog Tablo 2. Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG) Sistemik Tedavi Gerektiren- Aktif Multipl Miyelom Tanı Kriterleri Serum ve/veya idrarda M protein* ve kemik iliğinde klonal plazma hücreleri ve/ veya dökümante edilmiş plazmositom Ve aşağıdakilerden bir ya da fazlası Hiperkalsemi (>11.5 mg/dl->2.65 mmol/l) Renal yetersizlik (kreatinin >2 mg/dl->177 mmol/l) Anemi (>10 gr/dl ya da normalden 2 gr/dl düşük) Kemik hastalığı (litik lezyonlar ya da osteopeni) Ölçülebilir M protein olmayan hastalarda serum serbest hafif zincir oranı bu kriterin yerine kullanılabilir. Serum ya da idrarda M proteini olmayan ve serum serbest hafif zincir oranı olan hastalarda bazal kemik iliği %10 klonal plazma hücresi içermelidir. Tablo 3. 2011 British Society for Hematology ʻnin tanı için önerdiği incelemeler Tarama Testleri Tanı Koydurucu Testler Tümör Yükünü Ölçen Testler Organ Hasarını Saptayan Testler Bazı Hastalar için Gerekli Testler Kan sayımı Sedimantasyon Plazma vizkozitesi Kemik iliği biopsi ve aspirasyonu Kemik iliği sitogenetik veya FISH incelenmesi Kan sayımı Kemik iliği immune histokimya Flow cytometri Sitogenetik Üre Kreatinin Albumin Ürik acid Serum ve idrar elektroforezi Serum ve idrar immunfiksasyon elektroforezi Serum ve idrar monoclonal protein tayini Kalsiyum Albumin β2 mikroglobulin Labeling indeks Üre ve kreatinin klirensi Kalsiyum Albumin LDH CRP Vit B12 Folat Semptomatik alanlara X-ray Kemik survi Kemik Survi Kemik Survi MR, BT, FDG PET CT FISH: Floresans in situ hibridizasyon MR: Manyetik Rezonans BT: Bilgisayarlı Tomografi FDG-PET CT: Florodeoksi Glukoz-pozitron emülsiyon tomografisi LDH: Lakit Dehidrogenaz CPR: C Reaktif Protein

MULTİPL MİYELOMDA KLİNİK ÖZELLİKLER 31 basit olarak serum ve idrar protein elektroforezi ile ortaya çıkarılır. Ancak immunfiksasyon elektroforez yöntemi çok daha duyarlıdır. Tanı ve tedavi yanıtını değerlendirmede tercih edilmesi gereken yöntemdir. Serum nicel immunoglobulin(ig), serum ve idrar hafif zincir nicel ölçümü, kappa/lamda oranları hastalık tanı ve takibi açısından son derece önemli labratuvar bulgularıdır. Mayoʼnun 1027 olgusunun immunglobulin cinslerine göre dağılımında; IgG %52 ile en sık görülen tipi oluşturmaktadır. Bunu %20 ile IgA, %16 ile hafif zincir hastalığı takip etmektedir. IgM %1, IgD ise %2 oranlarda görülmüştür (4). Miyelomda monoklonal protein varlığı yanında, immun paralizi olarak tanımlanan poliklonal immunglobilin azalması söz konusudur. Immun paralizi miyelomda görülen sık ve ağır enfeksiyonların ana nedenidir. Hastalığın başlangıcında genellikle Streptococus pneumonia ve Haemophilus influenza en sık karşılaşılan etken iken, hastalığın geç dönemlerinde gram negative basiller ve Staphylococus aureus enfeksiyonlarına daha sık rastlanır (5). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ ANEMİ Anemi miyelomda tanı değeri taşıyan, organ hasarını gösteren ve yaşam kalitesini etkileyen bir bulgudur. Anemi değişik ağırlıkta görülebilir. Genellikle orta derecelidir. Mayoʼnun 1027 hastasında ortalama hemoglobin(hb) 10.9gr/dl dir (4). Aynı seride 8 gr/dl Hb düzeyi %7, İspanyol PETHEMA grubunun 914 hastasında ortalama Hb 10 gr/dl, 9 gr/dlʼden daha düşük Hb görülme sıklığı ise %37 dir. Miyelomda gelişen anemi çok etmenlidir. Miyelom plazma hücreleri kemik iliğinde yol açtıkları yayılım ile eritropoezi daraltırken, diğer taraftan kemik iliği stromal ve endotel hücrelerinden interlökin- 6 salınımı yolu ile eritropoeze engel olurlar. Böbrek yetersizliği söz konusu ise eritropoetin eksikliği de anemiye katkıda bulunur. Tedavi alan hastalarda aneminin gelişmesinde kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu kemik iliği baskılanması da başka bir etmen olarak rol oynar. Ayrıca demir, vitamin B 12, folik acid eksiklikleri ve otoimmun hemoliz, hipotiroidi gibi anemiye yol açan diğer nedenler de tabloya eklenmiş olabilir. Anemi genellikle normokrom normositerdir. Nadiren makrositik ve mikrositik özellik gösterebilir. Mayoʼnun 1027 hastasında %9 makrositik, %1 mikrositik özellik görülmüştür (4 ). KEMİK İLİĞİ BULGULARI Tanı ve prognostik değer taşıyan başka bir laboratuvar bulgusu; kemik iliğinde miyelom plazma hücrelerinin biopsi ve aspirasyonla saptanmasıdır. Kemik iliği aspirasyonunda miyelom plazma hücreleri genellikle birarada, gruplaşmış, koyu bazofil sitoplazmalı, ekzantrik çekirdekli, çekirdek anomalileri (çift çekirdek) gösteren atipik plazma hücreleri ve/ veya atipik plazmoblastlar şeklinde görülür. Bu konu ayrı bir başlık altında daha ayrıntılı olarak verilmektedir.(bkz. Multiple miyelomda kemik iliği incelemesi) İMMUNFENOTİPİK ÖZELLİKLER Miyelom plazma hücreleri CD 38 ve CD 138 pozitifliği gösterirler. Normal plazma hücreleri CD19+ ve CD56- iken, miyelom hücreleri böyle değildir. Son dönem hastalıkda ve plazma hücreli lösemide CD 56 pozitifliği kaybolur. Miyelom hücreleri daha seyrek olarak CD 10, CD 28, c-kit pozitifliği

32 2013:3 1 gösterebilirler. Tanı noktasında genellikle immunfenotipik özelliklere seyrek olarak gereksinim duyulur. (Bkz. Multiple miyelomda kemik iliği incelemesi, sitogenetik ve akım sitometri) PLAZMA HÜCRE LABELLİNG İNDEKS Ülkemizde maalesef az sayıdaki kurumda kullanılan plazma hücresi labeling indeks (PCLI) prognostik önem taşıyan bir bulgudur. Kemik iliğinde plazma hücre klonolitesini ve bölünme hızını gösterir. 5-bromo-2-deoxyuridine immunfloresan boyama, timidin işaretleme veya akım sitometri ile tayin edilir (7,8) KEMİK LEZYONLARI Miyelomda en sık görülen organ hasarlarından bir de kemik tutulumudur. Kemik tutulumu tanı ve prognostik değer taşıyan, tümör yükünü, organ hasarını gösteren ve olgunun hayat kalitesini etkileyen bir özelliktir. Miyelom kuşkulu her hastada mutlaka tüm vücut kemik tarama yapılmalıdır. Miyelom kemiklerde tipik olarak litik lezyonlara, osteopeniye ve patolojik kırıklara yol açar. Miyelomlu olguların %75ʼinde kemik lezyonları saptanır. Bu lezyonlar en sık kafa kemikleri, vertebra, kaburga kemikleri, sternum, proksimal humerus ve femurda yer alır (3,4,9). Küçük bir olgu grubunda kemik lezyonlar osteosklerotikdir (10). Kemik lezyonlarını göstermek üzere geleneksel radyoloji, manyetik rezonans ve FDG PET-CT kullanılabilir. (Bkz. Multipl miyelomda görüntüleme) BÖBREK YETERSİZLİĞİ Tanı sırasında multipl miyelomlu hastaların %25ʼinde kreatinin değeri 2 mg/dlʼnin üzerinde artışı vardır. Yani hastaların yaklaşık yarısında değişik ağırlıkta böbrek yetersizliği mevcuttur (3,4,9,11-13). Böbrek yetersizliği tanı ve prognostik değer taşıyan bir bulgudur. Böbrek hasarının tedavi ile geri dönüşüm olasılığı %50ʼden fazladır (14). Bu konuda yapılmış çalışmalar, böbrek yetersizliği tedavi ile düzelen olguların yaşam süresinin, düzelmeyenlere oranla 4-7 kat daha iyi olduğunu ortaya koymuştur (11,15). İyileşmeyi olumlu etkileyen etmenler; serum kreatininin 4 mg/dlʼden, kalsiyum değerinin 11,5 mg/dlʼden, proteinürinin 1 gr/dl ʻden az olması ve erken ve etkili hidratasyondur (11). Ağır böbrek yetersizlikli ve dializ ile 2 ay yaşayabilen hastalarda tedaviye yanıt %40 olarak verilmiştir (15). Hafif zincir hastalığı, IgD miyelom, hiperkalsemi, dehidratasyon, hiperürisemi, nefrotoksik ilaç ve bifosfonat kullanımı böbrek yetersizliği gelişim riskini artıran etmenlerdir. (16). Miyelomlu olguların otopsilerinde en sık rastlanan bulgu tubüler atrofi ve fibrosisdir. Tubuler hyalen slendir %62, tubuler epitelyal hücre reaksiyonu %42, akut ve kronik pyelonefrit %20, plazma hücre yayılımı ve amyloid birikimi %10 olguda görülmüştür (9). HİPERKALSEMİ HematoLog Hiperkalsemi miyelomun tanı değeri taşıyan, tümor yükünü ölçen ve organ hasarını gösteren önemli bir bulgusudur. %18-30 olguda görülür. Hiperkalsemi tanımı için serum kalsiyum düzeyinin 11 mg/dlʼden büyük olması gerekir. Hiperkalseminin varlığı uluslararası miyelom çalışma grubunun (IMWG) tedavi endikasyonları arasında yer alır (1).

MULTİPL MİYELOMDA KLİNİK ÖZELLİKLER 33 HEMOSTATİK BULGULAR Multipl miyelomum klinik seyrinde kanama eğilimi görülebilir. Kanama eğilimi trombositopeni, monoklanal protein-trombosit etkileşimi veya monoklonal protein-pıhtılaşma faktör etkileşimi, üremi ve hastalık son döneminde hastalık tablosuna eklenen yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu nedeni ile ortaya çıkar (17-19). Miyelomlu olgularda artmış tromboz riski de söz konusudur (17,20,21). Artmış tromboz riskinin nedeni açık değildir. İleri yaş ve hareketsizlik gibi eşlik edici nedenler kolaylaştırıcı faktör olabilir. Ayrıca lupus antikuagülan, kazanılmış protein S eksikliği, kazanılmış protein C direnci ve doku pazminojen aktivitör baskılanması gibi trombofilik özellikler gösteren miyelomlu olgular da bildirilmiştir (21-27). HİPERVİSKOZİTE Mayoʼnun miyelomlu hastaların %7ʼsinde hiperviskosite görülmüştür (3,4). Hiperviskosite, cilt ve mukoza kanamalarına, retinada venöz dolgunluk ve kanamalarla karekterli değişiklikler, bulanık görmeye, nörolojik semptomlara, nefes darlığına, plazma volüm artışı ile konjestif kalp yetersizliğine yol açar. BETA2 MİKROGLOBULİN ( β2 MG) Beta 2 mikroglobulin miyelomda rutin olarak bakılması gereken ve prognostik değer taşıyan çok önemli bir laboratuvar bulgusudur (7,8,28). Tümör yükü ve böbrek yetersizliği ile doğrudan ilişkilidir. Her ne kadar British Medical Councilʼun başlangıç β2 MGʼin değerinin 2 yıl sonra prognostik değerini kaybettiğini göstermemesine rağmen (29), birçok çalışma da β2 MGʼni yüksek doz tedavinin etkinliğini belirleyen prognostik özelliklerden biri olduğunu göstermiştir (30-34). C-REAKTİF PROTEİN Prognostik belirteç olarak kullanılan diğer bir laboratuvar bulgusu da C- Reaktif Proteindir (CRP). CRPʼnin prognostik değeri birçok araştırıcı tarafından gösterilmiştir (8,28). LAKTİK DEHİDROGENAZ Lenfoproliferatif hastalıklarda önemli bir prognostik belirteç olan yüksek serum laktikdehidrogenaz (LDH) düzeyinin, miyelomda da prognostic değer taşıyan bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalar vardır (35-37). Ancak yeni tanı almış miyelomların %7 ila %11 de serum LDH seviyesi yüksektir (4,37). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ YANITIN DEĞERLENDİRİLMESİ Miyomda tedaviye yanıtın değerlendirilmesi oldukça karmaşık bir süreçten geçmiştir. Farklı grupların değişik kriterlere dayalı yanıt kriterleri özellikle klinik araştırmaların değerlendirmesini zora sokmuştur. Başlangıçta genellikle dört farklı grubun oluşturduğu yanıt kriterleri kullanılmıştir; Chronic Leukemia-Myeloma Task Force (CLMTF) (38), Soutwest Oncology Group (SWOG) (39,40), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (41) ve Autologus Blood and Marrow Transplant Registry and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR/ ABMTR) (42). Günümüzde ise bu

34 2013:3 1 HematoLog grupların şekillendirdiği yanıt kriterleri ancak tarihi değer taşımaktadır. 2006 senesinde IMWGʼun oluşturduğu International Response Critera (IRC), önceki tanımlamalara ek olarak serbest hafif zincir ölçümleri ile mükemmel tam yanıt (MTY) ve Intergroupe Français du Myeloma (IFM)ʼnın çok iyi kismi yanıt kriterlerini (ÇİKY) de ekleyerek yanıt tanımlamalarını daha net hale getirmiştir (1). Ayrıca ilerleyici hastalık (İH), klinik nüks (KN) ve tam yanıtta nüks (TRN) tanımlamalarını da içermektedir. Tablo 4ʼde IMWGʻe göre yanıt, Tablo 5ʼde nüks değerlendirilmesi verilmiştir. Tablo 4. Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG) Yanıt Kriterleri Tanım Plazma Hücresi M PROTEİN Serum İdrar K/λ Yumuşak doku Hlazmositom mty %5 Klonal plazma hücresi yok IFnormal Ig düzeyi IF- N yok TY %5 IF - IF- N yok ÇİKY IF+ %90 azalma IF+ <100mg/24h KY %30 azalma %50 azalma <200mg/24h DH TR,ÇİKY,KY kriterleri yok K: Kappa, λ: Lamda, mtr: Mükemmel tam yanıt, TR: Tam yanıt, ÇİKY: Çok iyi kısmi yanıt, KY: Kısmi yanıt, DH: Durağan hastalık, IF: İmmunfiksasyon Tablo 5. Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG) Nüks Kriterleri Tanım Plazma Hücresi M PROTEİN Serum M PROTEİN idrar.hgb>2 gr/dl azalma*.hiperkalsemi* (>11.5mg/dl).Kreatinin >2 mg/dl* Yumuşak doku Plazmositomu Veya Kemik lezyonu İlerleyici Hastalık Klinik Nüks Tam Yanıtda nüks (TYN) >%10 artış 0.5gr/dl artış 200mg/ 24 h yok var IF-/+ IF-/+ var* yeni ve/veya mevcutlarda artma %5 IF+ Eph+ IF+ Eph+ var* var *Herhangi birinin varlığı, IF: immunfikasyon, Eph: Elektroferez

MULTİPL MİYELOMDA KLİNİK ÖZELLİKLER 35 Kaynaklar 1. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Dimopoulos M, Westin J, Sonneveld P, Ludwig H, Gahrton G, Beksac M, Crowley J, Belch A, Boccadaro M, Cavo M, Turesson I, Joshua D, Vesole D, Kyle R, Alexanian R, Tricot G, Attal M, Merlini G, Powles R, Richardson P, Shimizu K, Tosi P, Morgan G, Rajkumar SV; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467-1473. 2. Bird JM, Owen RG, DʼSa S, Snowden JA, Pratt G, Ashcroft J, Yong K, Cook G, Feyler S, Davies F, Morgan G, Cavenagh J, Low E, Behrens J; Haemato-oncology Task Force of British Committee for Standards in Haematology (BCSH) and UK Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2011. Br J Haematol 2011;154:32-75. 3. Kyle RA. Multiple myeloma: revive of 869 cases. Mayo Clinic Proc 1975;50:29-40. 4. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Fonseca R, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak ME, Therneau TM, Greipp PR. Reviewof 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc 2003;78:21-33. 5. Savage DG, Lindenbaum J, Garrett TJ. Biphasic pattern of bacterial infection in multiple myeloma. Ann Intern Med 1982;96:47-50. 6. Blade J, Miguel JF, Fontanillas M, Esteve J, Maldonado J, Alcala A, Brunet S, Garcia- Conde J, Besalduch J, Moro MJ, Fernandez-Calvo J, Conde E, Font L, Gardella S, Carnero M, Carbonell F, Marti JM, Hernandez-Martin J, Ortega F, Besses C, Ribera JM, Trujillo J, Escudere ML, Rozman C, Estape J, Montserrat E. Increased conventional chemotherapy dues not improve survival in multiple myeloma: long-term resuts of two PETHEMA trials including 914 patient. Hematology J 2001;2:272-278. 7. Greipp PR, Katzmann JA, OʼFallon WM, Kyle RA. Value of beta 2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as prognostic factors in patient with newly diagnosed myeloma. Blood 1988;72:219-223. 8. Greipp PR, Lust JA, OʼFallon WM, Katzmann JA, Witzig TE, Kyle RA. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood 1993;81:3382-3387. 9. Kapadia SB. Multiple myeloma:a clinicopathologic studyof 62 consecutively autopsied cases. Medicine (Baltimore) 1980;59:380-392. 10. Lacy MQ, Gertz MA, Hanson CA, Inwards DJ, Kyle RA. Multiple myeloma associated with diffuse osteosklerotic bone lesions: a clinical entity distinct from osteosclerotic myeloma (POEMS syndrome). Am J Hematol 1997;56:288-293. 11. Bladé J, Fernández-Llama P, Bosch F, Montolíu J, Lens XM, Montoto S, Cases A, Darnell A, Rozman C, Montserrat E. Renal Failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patient from a single institution. Acrh Intern Med 1998;158:1889-1893. 12. Knudsen LM, Hippe E, Hjorth M, Holmberg E, Westin J. Renal function in newly diagnosed multiple myeloma a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 1994;53:207-212. 13. Irish AB, Winearls CG, Littlewood T. Presentation and survival of patients with severe renal failure and nyeloma. QJM 1997;90:773-780. 14. Knudsen LM, Hippe E, Hjort M. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on prognosis. Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 2000;65:175-181. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

36 2013:3 1 HematoLog 15. Bernstein SP, Humes HD. Reversble renal insufficiency in multiple myeloma. Arch Intern Med 1982;142:2083-2086. 16. MacLennan IC, Cooper EH, Chapman CE, Kelly KA, Crockson RA. Renal failure in myelomatosis. Eur J Haematol Suppl 1989;51:60-65. 17. Lackner H. Hemostatic abnormalities associated with dysproteinemias. Semin Hematol 1973;10:125-133. 18. Saif MW, Allegra CJ, Greenberg B. Bleeding diathesis in multiple myeloma. J Hematother Stem Cell Res 2001;10:657-660. 19. Colwell NS, Tollefsan Dm, Blinder MA. Identification of a monoclonal thrombin inhibitor associated with multiple myeloma and a severe bleding disorder. Br J Haematol 1997;97:219-226. 20. Khoory MS, Nesheim ME, Bowie EJ, Mann KG. Circulating heparin sulfate proteoglycan anticoagulant from a patient with a plasma cell disorder. J Clin Invest 1980;65:666-674. 21. Catovsky D, Ikoku NB, Pitney WR, Galton DA. Thromboembolic complications in myelomatosis. Br. Med J 1970;3:438-439. 22. Shinagawa A, Kojima H, Kobayashi T, Kawada K, Nagasawa T. Lupus anticoagulantlike activity observed in a dimeric lamda protein produced by myeloma cells. Int J Hematol 2001;73:526-531. 23. Yasin Z, Quick D, Thiagarajan P, Spoor D, Caraveo J, Palascak J. Light-chain paraproteins with lupus anticoagulant activity. Am J Hematol 1999;62:99-102. 24. Deitcher SR, Erban JK, Limentani SA. Acquired free protein s deficiency associated with multiple myeloma : a case report. Am J Hematol 1996;51:319-323. 25. DʼAngelo A, Mazzola G, Bergmann F, Safa O, Della Valle P, DʼAngelo SV. Autoimmune protein s deficiency: a disorder predisposing to thrombosis. Haematologica 1995;80 (2 Suppl):114-121. 26. Zangari M, Saghafifar F, Anaissie E, Badros A, Desikan R, Fassas A, Mehta P, Morris C, Toor A, Whitfield D, Siegel E, Barlogie B, Fink L, Tricot G. Activated protein C resistance in the absence of factor V Leiden mutation is a common finding in multiple myeloma and is associated with an increased risk of thrombotic complications. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:187-192. 27. Gargan PE, Ploplis VA, Scheu JD. A fibrin specific monoclonal antibody which interferses with the fibrinolytic effect of tissue plasminogen activator. Tromb Haemost 1988;59:426-431. 28. Bataille R, Boccadoro M, Klein B, Durie B, Pileri A. C-reactive protein and beta 2- microglobulin produce a simple and powerpul myeloma staging system. Blood 1992;80:733-737. 29. Cuzick J, De Stavola BL, Cooper EH, Chapman C, MacLennan IC. Long-term prognostic vaue of serum beta 2 microglobulin in myelomatosis. Br J Haematol 1990;75:506-510. 30. Björkstrand B, Goldstone AH, Ljungman P, Brandt L, Brunet S, Carlson K, Prentice G, Cavo M, Samson D, de Laurenzi A, et al. Prognostic factors in autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: an EBMT Registry study. European Group for Bone Marrow Trasplantation. Leuk Lymphoma 1994;15:265-272. 31. Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, Witzig TE, Lust JA, Greipp PR, Therneau TM, Kyle RA, Litzow MR, Gertz MA. Beta 2-microglobulin and bone marrow plasma cell involvement predict comlete responders among patients undergoing blood cell transplantation for myeloma. Bone Marrow Transplant 1999;23:1261-1266.

MULTİPL MİYELOMDA KLİNİK ÖZELLİKLER 37 32. Majolino I, Vignetti M, Meloni G, Vegna ML, Scimè R, Tringali S, Amaddii G, Coser P, Tribalto M, Raimondi R, Bergonzi C, Sajeva MR, Sica S, Ferrando F, Messina G, Mandelli F. Autologus trasplantationin multiple myeloma: a GITMO retrospective analysis on 290 patients. Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo. Haematologica 1990;84:844-852. 33. Lemoli RM, Martinelli G, Zamagni E, Motta MR, Rizzi S, Terragna c, Rondelli R, Ronconi s, Curti A, Bonifazi F, Tura S, Cavo M. Engrafment, clinical and molecular fallow-up of patient with multiple myeloma who were reinfused with higly purified CD 34+ cells to support single and tandem high-dose chemotherapy. Blood 2000;95:2234-2239. 34. Tricot G, Spencer T, Sawyer J, Spoon D, Desikan R, Fassas A, Badros A, Zangari M, Munshi N, Anaissie E, Toor A, Barlogie B. Predicting long-term (>or = 5 years) event-free survival in multiple myeloma patients following planned tandem autotrasplants. Br J Haematol 2002;116: 211-217. 35. Simonsson B, Brenning G, Källander C, Ahre A. Prognostic value of serum lactic dehydrogenase (S-LDH) in multiple myeloma. Eur J Clin Invest 1987;17:336-339. 36. Barlogie B, Smallwood L, Smith T, Alexanian R. High serum levels of lactic dehydrogenase identify a high-grade lymphoma-like myeloma. Ann Intern Med 1989;110:521-525. 37. Dimopoulos MA, Barlogie B, Smith TL, Alexanian R. High serum levels of lactic dehydrogenaselevel as a marker for drug resisitance and short survival in multiple myeloma. Ann Intern Med 1991;115:931-935. 38. Proposed guidelies for protocol studies. I. Introduction. II. Plasma cell myeloma. III. Chronic lymphocytic leukemia. IV. Chronic granulocytic leukemia. Cancer Chemother Rep 3 1973;4:141-173. 39. Alexanian R, Bonnet J, Gehan E, Haut A, Hewlett J, Lane M, Monto R, Wilson H. Combination chemotherapy for multiple myeloma. Cancer 1972;30:382-389. 40. McLaughlin P, Alexanian R. Myeloma protein kinetics following chemotherapy. Blood 1982:60:851-855. 41. Oken MM, Kyle RA, Greipp PR, Kay NE, Tsiatis A, Gregory SA, Spiegel R J, OʼConnell M J. Complate remission induction with combined VBMCP chemotherapy and interferon (rifn alfa 2B) in patients with multiple myeloma. Leuk Lymphoma 1996;20:447-452. 42. Bladé J, Samson D, Reece D, Apperley J, Björkstrand B, Gahrton G, Gertz M, Giralt S, Jagannath S, Vesole D. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol 1998;102:1115-1123. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ