.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri KARD YOLOJ GÜNDEM Sempozyum Dizisi No: 64 Nisan 2008; s. 53-58 Bozulmufl Açl k Glikozu ve/veya Glikoz Tolerans n n Tedavisi Prof. Dr. Hüsniye Yüksel Diyabet ve diyabetin ortak oldu u hastal klar tüm dünyada çok h zl bir art fl göstermektedir. Günümüzde diyabetin dünya çap nda prevelans tüm yafllar için %2,8 olarak tahmin edilmekte ve 2030 da %4,4 e ulaflmas beklenmektedir 1. Bu h zl art fl önleyebilmek, morbiditeyi azaltabilmek için hastal - a yol açan risk faktörlerini belirlemek ve tedavi etmek için yo un çaba sarf edilmektedir. Bozulmufl açl k glikozu (BAG) ve bozulmufl glikoz tolerans (BGT) diyabet habercisidir. Diyabete geçifl y llar sonra olabilir. Prediyabetik olan kiflilerin %70 den fazlas nda sonuçta diyabet geliflti i bildirilmifltir 2 8. Bu prediyabetik dönemde kardiyovasküler hastal k riski artm flt r 9 12. Postprandiyal kan glikoz düzeyi ile kardiyovasküler ve tüm sebepli ölümler aras nda lineer bir iliflki vard r 13. Bir çal flmada postprandial glisemi de eri 80 mg/dl oldu unda kardiyovasküler riskin bafllad ve 140 mg/dl oldu unda riskin %58 e ulaflt gösterilmifltir 14. Klinik çal flmalar yo un glisemi ve kan bas nc kontrolü ile diyabet komplikasyonlar n n azalt labilece ini göstermekle birlikte, diyabetin halk sa l aç s ndan getirdi i yük çok büyüktür. Epideminin büyüklü ü, uygulamas zor ve pahal karmafl k tedavi gereksinmeleri karfl s nda diyabetin önlenmesi önemli bir halk sa l hedefi olmufltur. BAG ve/veya BGT olan kiflilerin tedavisinde bir di er önemli amaç, diyabetle birlikte artan kardiyovasküler hastal k riskini azaltmakt r. 53
Hüsniye Yüksel Yaflam tarz de iflikli i Obezite ve sedanter yaflam diyabetin en güçlü belirleyicileri oldu u için bu hastal n önlenmesinde en mant kl yaklafl m yaflam tarz de iflikli idir. Bu konuda haz rlanm fl k lavuzlar öncelikle yo un yaflam tarz de iflikli i (fizik aktivitenin art r lmas, diyetin modifiye edilmesi ve orta derecede kilo kayb ) önerisinde bulunmaktad r 15. Dayan kl l k ve güç antrenmanlar insülin duyarl l n düzeltebilir, visseral ya lanmay azaltabilir, kan bas nc n düflürebilir, dislipidemiyi düzeltebilir. Bozulmufl glikoz tolerans bulunanlarda yaflam tarz de iflikli inin diyabet progresyonu üzerine olumlu etkisini gösteren en önemli çal flmalar Da Qing 16 çal flmas, Finnish Diabetes Prevention Study 2 ve Diabetes Prevention Program d r 3. Da Qing çal flmas nda 577 BGT li birey kontrol, diyet, egzersiz ve diyet+egzersiz grubuna randomize edilmifltir. Vücut kitle indeksi (VK ) >25 kg/m 2 olanlarda hedef VK < 23 kg/m 2 olarak belirlenmifl ve ayda 0,5 1,0 kg kilo kayb sa layacak diyet verilmifltir. VK < 25 kg/m 2 olan kat l mc lara da 25-30 kkal/kg lik diyet önerilmifltir. Egzersiz grubundakiler bofl zamanlar nda yapt klar egzersizi art rmalar konusunda teflvik edilmifl, günlük aktivite düzeyi ve süresi belirlenmifltir. Alt y l sonunda yaln z diyet uygulanan grupta diyabet geliflme riski kontrol grubuna k yasla %31, egzersiz grubunda %46, diyet+egzersiz grubunda %42 lik azalma göstermifltir. Finnish Diabetes Prevention 2 çal flmas nda 532 BGT li birey mevcuttur. Bireyler normal bak m ve yo un diyet+egzersiz program na randomize edilmifller ve ortalama 3.2 y ll k takip sonucunda diyabet geliflme oranlar karfl - laflt r lm flt r. Diyet ile en az %5 kilo kayb hedeflenmifltir. Diyette total ya miktar n n <%30, satüre ya tüketiminin <%10 olmas ve 15gr/1000 kalori lifli yiyecek tüketilmesi istenmifltir. Diyet ile birlikte her gün 30 dakika hafif egzersiz önerisinde bulunulmufltur. Çal flman n sonunda diyet ve egzersiz uygulanan grupta diyabet geliflme olas l nda kontrol grubuna k yasla %58 lik azalma saptanm flt r. Kat l mc lar ayr ca 3 y l daha aktif diyet ve egzersiz program uygulanmadan izlenmifl, toplam 7 y l sonunda diyet ve egzersiz uygulanan grupta diyabet geliflme s kl 100-kifli y l için %4,3 kontrol grubunda %7,4 olarak bulunmufl ve %43 lük azalma oldu u ifade edilmifltir 2. 54
Bozulmufl Açl k Glikozu ve/veya Glikoz Tolerans n n Tedavisi The Diabetes Prevention Program (DPP) 3 en genifl kat l ml çal flmad r. 3234 kat l mc normal tedavi+plasebo, Metformin veya yaflam tarz de iflikli ine randomize edilmifltir. Ortalama takip süresi 2,8 y ld r. Yaflam tarz de iflikli inde hedef %7 kilo kayb, ya al m n n azalt lmas (<%25) ve haftada 150 dakikal k fizik aktivite olarak belirlenmifltir. Yirmi dördüncü haftada kat l mc - lar n %50 si, son vizitte de %38 i hedeflenen kilo kayb na, ayr ca %74 ü yine 24. haftada ve %38 i de son vizitte hedeflenen fizik aktivite düzeyine ulaflm flt r. Diyabet insidans kontrol grubuna k yasla yaflam tarz de iflikli i grubunda %58, metformin grubunda %31 oran nda azalm flt r. Bu 3 genifl kat l ml, randomize çal flma BGT bulunan yüksek riskli kiflilerde yaflam tarz de iflikli inin diyabetin ortaya ç k fl n önemli ölçüde azaltt n, diyabetin önlenmesinde en etkin yöntem oldu unu göstermifltir. Özellikle DPP da yaflam tarz de iflikli i bire bir farmakolojik tedavi ile karfl laflt r lm fl ve üstünlü ü kan tlanm flt r. laç Tedavisi Çeflitli çal flmalarda baz ilaçlarla diyabetin geciktirilebilece i veya önlenebilece i gösterilmifl olmakla birlikte, tedavinin önerilmesinden önce göz önünde bulundurulmas gereken konular vard r. Etkin oldu u gösterilen ilk ilaç metformin olmakla birlikte etkinli i yaflam tarz modifikasyonun hemen yar - s kadard r (%31 e karfl l k %58) 3. Ancak alt grup analizlerinde; gençlerde ve obez kiflilerde yarar n n büyük oldu u gözlenmifltir. Nispeten ucuz ve yan etkisi az (%5 10, bulant ve gastrointestinal intolerans) bir ilaç olmas bak m ndan avantajl d r. Son zamanlarda 31 çal flman n dahil edildi i (4570 kat l mc, 8267-hasta y l takip) bir meta-analizde metformin in diyabet geliflimini plaseboya k yasla %40 azaltt saptanm flt r. Ayr ca plasebo veya tedavi yap lmamas na k yasla VK %5,3, açl k glikozu %14,4, hesaplanm fl insülin direnci %22,6, trigliserid %5,3, LDL-kolesterol %5,6 azalm fl ve HDL-kolesterol %5,0 oran nda artm flt r 17. Metformin kadar etkili di er bir ilaç acarbose dur. Ancak hastalar n ço u gastrointestinal yan etkileri nedeniyle tolere edemez ve daha pahal bir ilaçt r. Yap lan bir çal flmada diyabet geliflimini palseboya k yasla daha fazla azaltt - saptanm flt r (%32 karfl n %42) 18. Bu etki yafl, cinsiyet veya vücut kitle indeksine göre de iflmemifltir. 55
Hüsniye Yüksel Diyabetin önlenmesi veya geciktirilmesinde kullan lan bir di er ilaç thiazolidinedione grubundan rosiglitazone dur. Son y llarda yap lan DREAM çal flmas nda 19 ( Diabetes REduction Approaches with Ramipril and Rosiglitazone Medications) rosiglitazone ile oldukça iyi sonuçlar al nm flt r. DREAM çal flmas randomize, çift kör ve 2x2 faktöriyel olarak tasar mlanm flt r. BGT ve/veya BAG olan 5,269 bireyi kapsar. Rosiglitazone a (8 mg/gün) karfl plasebo ve ramipril e (15 mg/gün) karfl placebo fleklinde 2 randomizasyon yap lm flt r. Çal flman n rosiglitazone kolunda diyabet insidans veya ölüm %60 oran nda azalm flt r. Bu etkiler erken dönemde bafllam fl olup, istatistikî olarak oldukça önemlidir. Ramipril grubundaki bireylerde yeni diyabet geliflimi veya ölümde %9 azalma görülmüfltür, ancak bu sonuç istatistikî olarak anlaml de ildir. Rosiglitazone ile diyabet geliflme riski önemli ölçüde azalmakla birlikte, konjestif kalp yetersizli inde istatistikî olarak anlaml art fl olmufltur( 7 misli). Di er kardiyak sonlan m noktalar nda da art fl görülmüfltür, ancak bunlar istatistikî olarak anlaml de ildir. Ayr ca rosiglitazone oldukça pahal bir ilaçt r. Thiazolidinedione grubundan insülin direnci tedavisinde denenen ve olumlu sonuç al nan di er bir ilaç troglitazone dur. TRIPOD (Troglitazone In Prevention Of diabetes) çal flmas nda gebelik diyabeti hikayesi olan 286 spanyol kad n troglitazone ve plaseboya randomize edilmifl, ortalama 3 y ll k tedavi sonras nda plasebo grubunda yeni diyabet geliflimi %12,1 iken 400mg troglitazone tedavisi uygulanan kad nlarda y ll k insidans %5,4 (RR de %55 lik azalma) bulunmufltur 20. Alt ayl k bir ilaçs z dönem sonras nda troglitazone verilen gruptaki kad nlara bu kez pioglitazone (45mg/gün) verilmifl ve 3 y ll k tedavi sonras nda diyabet insidans daha da düflük, %4,6 bulunmufltur. Ancak kontrol grubu olmad ve öncesinde troglitazone kullan ld için sonucun etkilenmifl olabilece i kan s na var lm flt r 21. Pioglitazone nun diyabet geliflimini azaltmas yan s ra ateroskleroz geliflimini de geriletti i sonuçlar Amerikan Koleji Kardiyoloji nin Mart 2008 toplant s nda aç klanan PERISCO- PE çal flmas nda gösterilmifltir. Bu çal flmada tip 2 diyabetiklerde pioglitazone ile glimepiridin in ateroskleroz geliflimi üzerine etkileri aterom pla n n volümündeki de iflim ile araflt r lm flt r. Volüm ölçümleri intravasküler ultrasonografi (IVUS) ile yap lm flt r. Onsekiz ayl k tedavi sonras nda aterom pla volümünün glimepiride ile %0.73 oran nda artt, pioglitazone ile %0.16 ora- 56
Bozulmufl Açl k Glikozu ve/veya Glikoz Tolerans n n Tedavisi n nda azald saptanm flt r. Otörler bunun klinik yans malar konusunda henüz ihtiyatl davranmakla birlikte sonuç pioglitazone lehine çok anlaml d r. Yan etki olarak glimepiride kullanan grupta hipoglisemi ve angina geliflirken, pioglitazone grubunda kemik fraktürleri, ödem ve kiloda art fl saptanm flt r 22. Sonuç olarak bu çal flmalar n fl nda BGT ve veya BAG un ilaç tedavisinde flimdilik metformin kullan m makul görünmektedir. Özellikle vücut kitle indeksi >35 kg/m 2 olanlar ile yafl <60 olanlarda yarar oldukça artmaktad r ve bu nedenle de metformin tedavisinin bu kiflilerle s n rland r lmas tavsiye edilmektedir. Buna ilave olarak DPP çal flmas nda HbA1C %6 olan kiflilerde diyabet geliflme h z n n ikiye katlanmas bu kiflilerin metforminden tedavisinden yararlanabilece ini düflündürmüfltür. Diyabetiklerde yap lan PERISCO- PE çal flmas n n sonuçlar göz önüne al nd nda thiazolidinedione grubu içinde pioglitazone daha yararl görünmektedir. KAYNAKLAR 1. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047 53. 2.Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusituupa M, the Finnish Diabetes Prevention Study group: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343 50. 3. Knowler WC, Barrett-Conner E, Fowler SE, Hammon RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM, the Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393 403. 4. Vendrame F, Gottlieb PA: Prediabetes: prediction and prevention trials. Endocrinol Metab Clin North Am 2004;33:75 92. 5. Larson H, Lindgarde F, Berglund G, Ahren B: Prediction of diabetes using ADA or WHO criteria in post-menopausal women: a 10-year follow-up study. Diabetologia 2004;43:1224 8. 6. Santaguida PL, Balion C, Hunt D, Morrison K, Gerstein H, Raina P, Booker L, Yazdi H: Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. AHRQ Study 2006;128:1 12. 7. Shaw JE, Zimmet PZ, de Courten M, Dowse GK, Chitson P, Gareeboo H, Hemraj F, Fareed D, Tuomilehto J, Alberti KG: Impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance: what best predicts future diabetes in Mauritius? Diabetes Care 1999;22:399 402. 8. DeVegt F, Dekker JM, Jager A, Hienkens E, Kostense PJ, Stehouwer CD, Nijpets G, Bouter LM, Heine RJ: Relations of impaired fasting and postload glucose with incident type 2 diabetes in a Dutch populations: the Hoorn Study. JAMA 2001;285:2109 13 9. Levitan EB, Song Y, Ford ES, Liu S: Is non-diabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies. Arch Intern Med 2004;164:2147 55. 10. DECODE Study Group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001;161:397 405. 57
Hüsniye Yüksel 11. Gabir MM, Hanson RL, Dabetea D, Imperatore G, Roumain J, Bennett PH, Knowler WC: Plasma glucose and prediction of microvascular disease and mortality: evaluation of 1997 American Diabetes Association and 1999 World Health Organization criteria for diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2002;23:1113 8. 12. Meigs JB, Nathan DM, D Agostino RB Sr, William PW: Fasting and post-challenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham Offspring Study. Diabetes Care 2002;25:1845 50. 13. Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, Bonomo K, Fiora E, Conti M, Anfossi G, Costa G, Trovati M. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:813 9 14. Mellen PB, Cefalu WT, Herrington DM. Diabetes, the metabolic syndrome, and angiographic progression of coronary arterial disease in postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:189 93 15. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112:2735 52 16. Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY, AN ZX, Hu ZX, Lin J, Xiao JZ, Cao HB, Liu PA, Jiang XG, Jiang YY, Wang JP, Zheng H, Zhang H, Bennett PH, Howard BV: Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537 44. 17. Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA, Salpeter EE. Meta-analysis: Metformin Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus. Am J Med 2008;121:149-57 18. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP- NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072-7. 19. Gerstein HC, Yusuf S, Boxch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefetd M, Hoogwerf B, Laaskso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B, Holman RR: DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) Trial Investigators: effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 2006;368:1096 105. 20. Snitker S, Watanabe RM, Ani I, Xiang AH, Marroquin A, Ochoa C, Goico J, Shuldiner AR, Buchanan TA; Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) study. Changes in insulin sensitivity in response to troglitazone do not differ between subjects with and without the common, functional Pro12Ala peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene variant: results from the Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRI- POD) study. Diabetes Care. 2004;27:1365-8. 21. Anny H. Xiang; Ruth K. Peters; Siri L. Kjos; Aura Marroquin; Jose Goico; Cesar Ochoa; Miwa Kawakubo; Thomas A. Buchanan. Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes. 2006;55:517-22. 22. Nissen ES, Nicholls SJ, Wolsky K, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type two diabetes. JAMA 2008;299:1561-73. 58