Hemoptizi Yaklaşım; Hemoptiziye Neden Olabilecek Hematolojik ve Romotolojik-İmmünolojik Nedenler

Kitap Bölümü DERMAN Hemoptizi Yaklaşım; Hemoptiziye Neden Olabilecek Hematolojik ve Romotolojik-İmmünolojik Nedenler Tekin Yıldırım Giriş Hemoptizi öksürükle kan tükürmedir. Akciğer parankimasından veya trakeobronşiyal sistemden kaynaklanabilir. Kanlı balgam veya saf kan şeklinde olabilir[1]. Ağızda kan gelen hastada kanama kaynağı; üst solunum yolları, alt solunum yolları veya gastrointestinal sistem olabilir[1]. Özofagus, mide veya duodenumdan olan kanamaya hematemez denir ve hemopitezi ile karışabilir. Hastada bulantı, kusma ve benzeri gastrointestinal belirtiler, peptik ülüser, alkolizim veya siroz gibi hastalık bulguları varsa hematemez akla gelmelidir. Kuşkulu olgularda acil endoskopi yararlıdır[1]. Hemopitezi balgamda çizgi şeklinde birkaç milimetre olabileceği gibi yoğun (massif) kanama şeklinde de karşımıza çıkabilir. 24-48 saat içinde 200 600 ml arasında bir kanama oluşmuşsa massif hemoptizi olarak kabul edilir. Massif hemoptizili hastalada kanam odağı, %90 bronşial arter kökenlidir. Rekküren hemoptizi diyebilmek için iki hemoptizi atağı arasındaki sürenin bir yıldan az olması gerekir. Massif hemoptizi genellikle tüberküloz, bronşektazi, akciğer apsesi ve akciğer kanserinde görülür. Bronş adenomu, akciğer infarktüsü DOI: 10.4328/DERMAN.3683 Received: 22.06.2015 Accepted: 25.06.2015 Published Online: 28.06.2015 Corresponding Author: Tekin Yıldırım, İç Hastalıkları ABD, Bozok Üniversitesi, Tıp Fakültesi, 66200, Yozgat, Türkiye. T.: +90 3542127060 F.: +90 3542123739 E-Mail: tekindoktor@gmail.com Derman Tıbbi Yayıncılık 71

ve akciğer hidatik kist rüptürü başta olmak üzere bazı hastalıklarda oluşan kanama saf kan şeklindedir. Akut broşit ve diğer bazı akciğer enfeksiyonlarında genellikle balgamla karışık kan gelir. Kronik bronşitte hemopiteziye çoğu kez eklenen bir enfeksiyon yol açtığı gibi, bu hastalık zemininde gelişen bir akciğer kanserinin de neden olabileceği unutulmamalıdır[1-3]. Hemoptizili hastada, daha önceden de vücudunun çeşitli yerlerinde kanama geçirdiğine ilişkin öyküsü olması ve ailesinde de kanama öyküsü olması durumunda kanama diyatezleri akla getirilmelidir. Goodpasture sendromu, idiopatik pulmoner hemosiderozis, Wegener granulomatozis, Poliarteritis nodoza (PAN), Behçet hastalığın, Sistemik lupus eritamatozis (SLE) de de hemoptizi görülebilir[1]. Bu bölümde son olarak bas edilen hematolojik ve romotolojik-immünolojik nedenler ve bunlara yaklaşım üzerinde durulmuştur. I. Hematolojik Koagulapatiye Bağlı Hemoptizi Nedenleri: Kanın pıhtılaşması (hemostaz) ve pıtının erimesi birbiriyle yakından ilişkilidir ve sürekli bir etkileşim halindedir. Hemostatik sistemde yer alan unsurlar aşağıda sıralanmıştır[4]: Trombositler Von willebrand faktör (vwf) Doku faktörü (tissue faktör(tf)) kuagulasyon kaskadının başlatılmasında kritik öneme sahiptir Pıhtılaşma faktörleri Fibrinolitik sistem (plasminojen/plazmin, doku plazminojen aktivatörü) Antikoagulan proteinler (antitrombin, protein C, protein S) Endotel hücreleri (trombozu engelleyici rolleri vardır) Diğer bariz olmayan faktörler arasında hasarlanan bölgede gözlenen vazokonstriksiyon ve kan akım değişiklikleri sayılabilir[4]. Hemostaz bozukluğu olan tüm hastalarda uygulanabi- Derman Tıbbi Yayıncılık 8 Derman Tıbbi Yayıncılık 2

lecek bir tanısal yaklaşım modeli oluşturmak imkansızdır. Ancak çoğu olguyu değerlendirmede kullanılabilecek genel bir yaklaşım vardır (Tablo-1). Tablo 1. Hemostaz bozukluğu düşünülen hastalara yaklaşım Anamnez Fizik muayene Temel laboratuar testler o PT ( protrombin zamanı), PTT (parsiyel tromboplastin zamanı) o Tam kan sayımı o Periferik kan yaymasının incelenmesi o Fibrinojen düzeyi Ek laboratuar testler* o Kanama zamanı o PT ve PTT karışım testleri o Fibrinojen yıkım ürünleri veya D-dimer Olası hemofili: faktör VIII ve IX den başlayarak faktör düzeyleri bakılır Olası von Willebrand hastalığı: kantitatif vwf düzey ölçümü, ristosetin kofaktör aktivitesi, ristosetinle uyarılmış trombosit agregasyonu, vwf multimer analizi *Ek tetkikler; anemnez, fizik muayene ve başlangıç laboratuar tetkiklerinin sonuçları doğrultusunda planlanır. A. Hemoptiziye Neden Olabilen Damar Duvar Bozuklukları: Damar duvarındaki yapısal bozukluklar ve intravasküler olayların direkt hemostazla ilişkisi olmamasına karşın klinik belirti ve bulguları koagülasyon bozukluklarından pek farklı değildir. Bu tür olguların çoğunda bilinen koagülasyon tarama testleri (trombosit sayısı, protrombin zamanı (PT), parsiyel tromboplastin zamanı (PTT)) normaldir[4]. Herediter Hemorajik Telanjektezi (HHT: Osler - Weber-Rendu Sendromu): Otozomal dominant geçişli bu sendromda damar duvar bozukluğuna bağlı olarak vücutta yaygın telanjektaziler görülür. Telanjektazilere bağlı gastrointestinal sistemden, burundan ve diğer mukozal membranlardan kanamalar olabilir. Oral mu- Derman Tıbbi Yayıncılık 93

kozada dut şeklinde lezyonlar ve özellikle ellerde görülen telenjektaziler karakteristiktir. Bilinen bir tedavisi yoktur. Kronik kanamaya bağlı oluşan demir eksikliğini engellemek için demir replasmanı gerekebilir. Skorbüt: Skorbat (vitamin C eksikliği) kapiller damar duvarlarında zayıflamaya bağlı olarak ciltte purpuralar ve mukozal kanamalarla karakterizedir. Tirbüşon saçlar ve perifolliküler kanama alanları tipik cilt bulgularıdır. Vitamin C ye yanıt dramatiktir Amilodoz: Damar duvarlarına çöken amiloid materyali damarların frajilitesini artırır. Kortikosterid: Cushing sendromlu hastalarda veya yüksek miktarlarda uzun süreli steroid kullanımlarında cilt ve damar duvar frajilitesi artar. B. Hemoptiziye Neden Olabilen Primer ve Sekonder Hemostaz Bozuklukları: Pıhtı oluşumu klasik olarak iki bölümde incelenir: primer hemostaz ve sekonder hemostaz. Kanama bozukluklarında tanı ve tedavi planlanması yapılırken kanamanın primer veya sekonder hemostazdan hangisine bağlı bir bozukluk olduğunun anlaşılması önem taşır[1-4]. Primer hemostazda trombositler ve vwf görev alır ve sonucunda trombosit tıkacı oluşur. Endotel hasarının küçük olduğu durumlarda tek başına bu tıkaç kanamayı durdurabilir. Ancak hasar büyükse kuagülasyon kaskadının da katılımı ile daha kalıcı bir tıkaç oluşumu gerekecektir[1-4]. Hemoptiziye neden olabilecek primer hemostaz bozuklukları tablo-2 de özetlenmiştir. Sekonder hemostaz, ön planda kougülasyon kaskad proteinlerinin görev aldığı bir mekanizmadır; faaliyete geçtiğinde fibrinojen fibrine dönüşür ve fibrin polimerize olarak sekonder tıkaç oluşumuna yol açar. Fibrin tıkacı faktör XIIIa tarafından stabilize edilir [1-4]. Hemoptiziye neden olabilecek sekonder hemostaz bozuklukları tablo-3 de özetlenmiştir. Derman Tıbbi Yayıncılık 10 Derman Tıbbi Yayıncılık 4

Tablo 2. Hemoptiziye Neden Olabilen Primer Hemostaz Bozuklukları Trombositopeni Kalıtsal trombosit fonksiyon bozuklukları o Bernard-Soulier sendromu: glikoprotein Ib-IX/V eksikliği; trombositler yüzeyinde bulunan von Willebrand faktör reseptörüdür o Glanzmann trombastenisi: trombosit yüzeyinde bulunan glikoprotein IIb/ IIIa eksikliği o Trombosit depo hastalığı: trombosit granüllerinin eksikliği Edinsel trombosit fonksiyon bozukluklar o Miyelodisplazi o Artmış fibrin yıkım ürünleri von Willebrand hastalığı İlaçlar o Aspirin o Tiklopidin o Klopidogrel o Antibiyotikler (penisillinler, sefalosporinler) o Antihistaminikler o Öksürük ilaçlar (guaifenesin) ve diğerleri Tablo 3. Hemoptiziye Neden Olabilen Sekonder Hemostaz Bozuklukları Hemofililer: kalıtsal pıhtılaşma faktör eksiklikleri veya anormal pıhtılaşma faktörleri o Hemofili A (Faktör VIII eksikliği) o Hemofili B (Faktör IX eksikliği) o Diğer faktör eksiklikleri: örnek Faktör V eksikliği; kanamalar daha hafif seyreder Fibrinojen eksikliği veya disfibrinojenemi Karaciğer hastalıkları Varfarin benzeri ilaçlar: vitamin K bağımlı pıhtılaşma faktör sentezini bozarlar Fibrin yıkım ürünleri (trombosit fonksiyonları ile etkileşirler) von Willebrand hastalığı İlaçlar o Aspirin o Tiklopidin o Klopidogrel o Antibiyotikler (penisillinler, sefalosporinler) o Antihistaminikler o Öksürük ilaçlar (guaifenesin) ve diğerleri Trombositopeni Trombositopeni, kan trombosit sayısının kabul edilen normal sınırın altında kalması olarak tanımlanır. Kabaca 150.000/ml nin altındaki değerler trombositopeni olarak kabul edilir. Trombositopeni kendini mukokütanöz kanamalarla gösterir: peteşi, kutanöz purpura, di- Derman Tıbbi Yayıncılık 115

şeti kanamaları, epistaksis, menoraji, gastrointestinal kanama ve hematüri beli başlı belirtileridir [4-7]. Trombositopeni üç şekilde oluşabilir: bozulmuş trombosit yapımı, artmış trombosit kullanımı veya parçalanması ve trombositlerin dalakta sekestrasyonu[4-7]. Trombositopeni nedenleri aşağda tablo-4 te özetlenmiştir. Tablo 4. Trombositopeni Nedenleri Psödotrombositopeni: gerçekte trombosit sayısı normaldir; kanama beklenmez o Trombosit kümeleşmesi o Trombosit satellitizmi Kalıtsal Nedenler o Trombositopeni-radyus yokluğu (TAR) sendromu: o Wiskott-Aldrich sendromu: ciddi trombositopeni (trombositler morfolojik olarak küçüktür) o May-Hegglin sendromu o Bernard-Soulier sendromu: fonksiyon bozukluğu olan büyük trombositler o Gri trombosit sendromu: hipogranüler trombositlerin varlığı. Edinsel Nedenler o İmmün: İdyopatik (idyopatik otoimmün trombositopenik purpura( İTP)) İlaçlar: heparin,kinidin, kinin, altın, rifampin, trimetoprim sulfametoksazol ve diğerleri Lenfoproliferatif hastalıklar: örnek; KLL Otoimmün (kollajen vasküler) hastalıklar: örnek; SLE Post-tansfüzyon purpura: transfüzyondan 3-14 gün sonra gelişen ciddi trombositopeni ile karekterizedir Diğerleri o Non-immün: İnfeksiyonlar Dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) Trombotik trombositopenik purpura (TTP) Hemolitik- üremik sendrom (HÜS) Preeklampsi/eklemsi ve HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) sendrom Masif transfüzyon; genellikle 20 ünite ve üzeri eritrosit süspansiyonu Gestasyonel trombositopeni Dalakta Trombosit Sekestrasyonu o Hipersplenizm: genellikle anemi ve lökopeni ile birliktedir. Örnek; siroz Trombositopenik hastayı tedavi etme ve trombosit replasmanı kararı trombosit sayısına göre değil, hastanın klinik durumuna göre verilmelidir. Kanaması olmayan bir hastada trombosit sayısı 20.000 30.000/ ml olsa bile tedavi gerekmez. Aksine belirgin kanma- Derman Tıbbi Yayıncılık 12 Derman Tıbbi Yayıncılık 6

sı olan hastalarda trombosit sayısı bu değerlerin üzerinde olsa da tedavi verilmesi gerekir. Trombosit sayısı 5000 10.000/ml olan yeni tanı konmuş hastaların intrakranyal kanama riski yüksek olduğunda genellikle yatırılarak tedavisi ve trombosit transfüzyonu önerilir[4-7]. Von Willebrand Hastalığı En sık rastlanan kalıtsal primer hemostaz bozukluğudur. vwh nın üç alt tipi tanımlanmıştır [4]: Tip 1: En sık görülen tiptir (klinik vwh olguların >%70 i). Plazma vwf düzeyleri düşüktür ancak yüksek moleküler ağırlıklı multimerler dahil her boyutta multimerler plazmada mevcuttur (kanitatif eksiklik). Otozomal dominant kalıtım gösterir Tip 2: Kalitatif bir bozukluk söz konusudur, sayısal eksiklik yoktur. Tip 2 vwh nın pek çok alt tipi tanımlanmıştır. Çoğunlukla otozomal dominant kalıtırlar; ancak otozomal resesif kalıtım gösteren nadir bazı alt tipler de vardır. Tip 3: plazmada vwf tamamen veya tamama yakın eksiktir. Bu olgularda Faktör VIII düzeyleri belirgin olarak azalmıştır (şaperon olarak vwf eksik olduğundan Faktör VIII düzeyi de azalır). Hastalığın kliniği daha çok hemofiliyi andırır. Kalıtım şekli otozoma resesiftir. Çoğu vwh olgusu primer hemostaz bozukluk tablosu gösterir. Bunlar mukokutanöz kanamalar (epistaksis, diş eti kanamaları), ciltte morluk, cilt kesilerinde ve diş çekimlerinde erken dönem kanamalar olarak özetlenebilir [1-4]. vwh tanısı için başvurulacak tetkikler; kanama zamanı, ristosetin kofaktör, kantitatif vwf ölçümü (ELISA veya Laurell roket immünoelektroforezi), ristosetin ile trombosit aggregasyonu ve agaroz jel elektoforez yöntemiyle yüksek molekül ağırlıklı multimerlerin varlığının araştırılmasını içerir[1-4]. Tip 1 vwh olguların çoğu endotelden vwf salınımını sağlayan desmopressin asetat (DDAVP) ile başarlı bir şekilde tedavi edilebilir. Diğer vwh tipleinde veya tip 1 Derman Tıbbi Yayıncılık 137

vwh lı bir hastaya majör cerrahi grişim planlandığında faktör replasman tedavisi gerekir. Bu amaç için genellikle yeterli oranda vwf içeren FaktörVIII konsantreleri kullanılır[1-4]. Hemofililer Hemofililer koagülasyon kaskatının kalıtsal bozukluklarıdır. En sık görülen hemofili Faktör VIII eksikliği (hemofili A) dir (olguların %85 i). İkinci sırada Faktör IX eksikliği (hemofili B) (%15) gelir. Diğer faktör eksikliklerine bağlı olanlar son derece nadir görülür. Hemofili A ve B X e bağlı resesif olarak geçer; kadınlar taşıyıcı, erkekler hastadır. Diğer faktör eksiklikleri otozomal resesif olarak geçiş gösterirler. Faktör XI eksikliği (hemofili C) üçüncü en sık karşılaşılan hemofilidir[1-4]. Hemofili A ve B klinik özellikleri benzerdir. Bunlar; hemartrozlar, kas hematomları, yumuşak doku kanamaları, kesi veya insizyonlarda geç başlayan ancak uzun süren kanamalardır. İntakranial kanama ciddi bir komplikasyondur. Öldürücü potansiyeli olan bir başka komplikasyon da orofarinksteki yumuşak dokular içine kanamadır; hematomun trakea içine doğru diseksiyonu, hava yolu oklüzyonu ve asfiksiye sebep olabilir. Kanamanın şiddeti eksik faktör düzeyine bağlıdır[1-4]. Tanıda PTT uzamış, PT normal sınırlar içinde bulunur. Normal plazma ile 1:1 karışım yapıldığında PTT düzelir. Hangi faktörün eksik olduğunu saptanması için faktör düzeylerine bakılmalıdır. Tedavileri tamamen farklı olduğundan özellikle Faktör VIII ve Faktör IX eksikliği birbirinden ayır edilmelidir [1-4]. Hemofilide tedavi de pek çok saflaştırılmış Faktör VIII ve Faktör IX preparatları hastaların kullanımına sunulmuştur. Her iki faktör için oluşturulmuş rekombinan ürünler de mevcuttur. Ciddi kanamalarda veya majör cerrahi girişim varlığında faktör düzeyi %100 e çıkartılmalı ve şartlar gerektirdiği sürece > %50 olacak şekilde tutulmalıdır[4]. Dissemine İntavasküler Koagülasyon (DIC) Derman Tıbbi Yayıncılık 14 Derman Tıbbi Yayıncılık 8

Defibrinasyon sendromu veya tüketim koagülopatisi olarak da adlandırılan dissemine intravasküler koagülasyon hastanede yatan hastalarda koagülopatinin sık görülen sebeplerindendir. Dissemine intravasküler koagülasyon; etyoloji, patofizyoloji ve klinik bulgular açısından heterojendir. Kimi zaman klinik olarak hiçbir belirti ve bulgu vermeyebilir. Ancak çoğunlukla kanama, büyük ve/veya küçük damarlarda trombozlar gibi değişik boyutlarda ciddi tablolar çizer. DIC de hem koagülasyon kaskatının patolojik aktivasyonu (trombin tarafından fibrinojenin fibrine çevrilmesi) hem de aşırı uyarılmış fibrinoliz (plazminojenin plazmine dönüşmesiyle fibrin, fibrinojen ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin yıkılması) söz konusudur. Koagülasyon ve fibrinoliz denetimden çıkarak sürekli aktive olur ve bir kısır döngü oluşur. Hemostazın yüzeye bağımlı olma özelliği ortadan kalkar; yaygınlaşır. DIC te trombositler, yaygın pıhtılaşma sonucu kullanıldığında sayıca azalır ve trombositopeni gelişir. DIC bulguları koagülasyon / tromboz ve fibrinoliz arasındaki dengeye bağlı olarak her bireyde değişkendir[1-4]. Akut (dekompase) DIC te hem kogülasyon kaskadının hem de fibrinoliz aktivasyonu söz konusudur. Karaciğer koagülasyon, antikoagülasyon ve fibrinolitik faktörlerin tüketimini karşılamakta yetersiz kalır. Akut DIC te çoğu olguda altta yatan temel olay doku faktörünün (TF) dolaşıma girmesine sebep olan endotel hasarı ve/ veya doku nekrozudur. Enfeksiyonlar, özellikle de bakteriyel sepsis akut DIC in en sık görülen sebebidir[4]. Kronik (kompase) DIC te koagülasyon ve fibrinolizin düşük düzeyde aktivasyonu söz konusudur; karaciğer tüketilen pıhtılaşma faktörlerini yerine koymada yeterlidir. Kronik DIC te tromboz ve tromboemboli ön plandadır. Hemoraji nadirdir. Maligniteler kronik DIC in en sık sebebidir. Pulmoner embolizime neden olan derin ven trombozu, kanser hastalarında ölümün sık sebeplerinden biridir[4]. Akut DIC tanısı için temel tarama tetkikleri; PT, PTT, trombosit sayımı, fibrinojen düzeyi ve fibrin yıkım Derman Tıbbi Yayıncılık 159

ürünleri (FDP) ve/veya D-Dimer den oluşur. Periferik kan yaymasında şistositlerin varlığı araştırmalıdır. Daha ileri tetkiklere (antitrombin, protein C, plazminojen düzeyleri, trombin-antitrombin kompleksleri ve plazmin-α₂-antiplazmin kompleksleri) nadiren gerek duyulur. Kronik DIC tanısında kullanılan temel tetkikler FDP ve/veya D-Dimer testleridir. PT ve PTT, fibrinojen düzeyi ve trombosit sayısı genellikle normaldir[1-4]. Aktut DIC tedavisi konusunda bir konsensus sağlanmamıştır. Tedavi klinik olarak trombüs veya kanama hangisi ön planda ise ona göre planlanmalıdır. DIC tedavisi; heparin, pıhtılaşma faktörlerin transfüzyonu, trombosit transfüzyonu, antitrombin konsantreleri, protein C konsantreleri, antifibrinolitik ajanları (ɛ-aminokaproik asit(amicar)) içermektedir. Kronik DIC te de temel prensip; altta yatan sebebi tedavi etmektir. Metastatik karsinoma bağlı tromboemboli ile seyreden kronik DIC tedavisinde genellikle düşük doz heparin kullanılır [1-4]. C. Hiperkoagülabilite (Trombofili): Trombofili hiperkoagülasyon için kullanılan teknik bir terimdir. Trombofili hastalarda da pulmoner vasküler yapılarda gelişen trombus veya gelişen pulmoner tromboembolilere bağlı hemoptizi görülebilir. Trombofili kalıtsal ya da edinsel olabilir (tablo-5). Ameliyat, travma, uzun süreli hareketsizlik gibi predispozan faktörlerin yokluğunda gelişen tromboz, genç yaşta görülen tromboz (40-45 yaşında önce), atipik yerleşimli tromboz (üst ekstremitelerde, mezenterik damarlarda, hepatik ve portalvenlerde, serebral venlerde) ve ailede tromboz hikayesi kalıtsal trombofiliyi düşündürür. Tromboza eğilim yaratığı bilinen bir faktör varlığında tromboemboli gelişen pek çok hastada aynı zamanda trombofili de olduğu gösterilmiştir[4-5]. Antikoagülan ve antiagregan tedavide,farklı tedavi yaklaşımları vardır. Derman Tıbbi Yayıncılık 16 Derman Tıbbi Yayıncılık 10

Tablo 5. Hiperkoagülabilite (Trombofili) Sebepleri Kalıtsal hiperkoagülabilite sebepleri o Aktive Protein C (APC) direnci( Faktör V Leiden) o Protein C eksikliği o Protein S eksikliği o Antitrombin eksikliği o Protrombin G20210A mutasyonu o Hiperhomosisteinemi o Diğerleri: anormal fibrinojen molekülleri (disfibrinojenemi), heparin kofaktör II eksikliği, fibrinolitik sistem bozuklukları Edinsel hiperkoagülabilite sebepleri o Lupus Antikoagülanı/Antifosfolipid Antikor Sendromu o Maligniteler: özellikle metastatik maligniteler o Oral kontraseptifler o Heparin Bağımlı Trombositopeni/Tromboz Primer trombositemi (esansiyel trombositemi): Kronik miyeloproliferatif hastalıklardan birtanesidir; tromboz veya kanama görülebilir [4]. Antikoagulan tedavi[8]: Acil durumlarda heparin olmak üzere düşük molekül ağırlıklı heparin Varfarin (vitamin K antagonisti) Yeni oral antikoagülanlar o Dabigatran o Apixaban o Rivaroxabin Antiagregan tedavi[9-10]: Aspirin (asetilsistein) Dipridamol Cilostazol P2Y12 inhibitörleri(adp reseptörünü geri dönüşümsüz olarak inhibe eder ) o Tiklodipinden o Clopidogrel o Tikagrelor o Prasugrel Abciximab : GP IIb/IIIa inhibitörüdür. Fibrinolitik tedavi[9-10]: Fibrinolitik ajanlar(plazimojen aktivatörleri) akut miyokard infarktüsunde, pulmoner emboli veya derin ven trombozu tedavisinde kullanılmaktadır. Derman Tıbbi Yayıncılık 17 11

Streptokinaz: Vücut ağırlığından bağımsız olarak 250.000 Ünite yükleme dozu 10-30 dakikada verilir ve 100.000 Ünite/saat idame dozdan 2-72 saat devam edilir Ürokinaz: 4400 Ünite/kg yükleme dozu 10-30 dakikada verilir ve 440 Ünite/kg/saat idame dozdan 2-72 saat devam edilir Doku tipi plazminojen aktivatörü (tpa) Rekombinant doku tipi plazminojen aktivatörü (r-tpa): 100 mg 6 saatte i.v. infüzyonu şeklinde verilir. II. Hemoptiziye Neden Olabilecek Romotolojik- İmmünolojik Nedenler: Amiloidoz, Goodpasture sendromu, Wegener granulomatozis, Poliarteritis nodoza (PAN), Behçet hastalığın, Sistemik lupus eritamatozis (SLE) başta olmak üzere bazı romotolojik- immünolojik hastalıklarda da hemoptizi görülebilir[1]. Amiloidoz: Amiloidoz, dokularda ekstraselüler matrikste β-kıvrımlı tabaka yapısı oluşturan fibriler yapıda protein birikimi ve bunun sonucunda ortaya çıkan organ disfonksiyonuyla karakterli heterojen bir hastalık grubudur[11-12-13]. Amiloidoz kanama diatezine neden olabilir. Bunun mekenizması amiloid fibirlerin karaciğer ve dalakta birikmesine bağlı gelişen ileri karaciğer hastalığı sonucu başta faktör X eksikliği olmak üzere diğer koagülasyon faktörlerin sentezinde azalmadır. Ayrıca kazanılmış vonwillebrand hastalığına da neden olabilir. Bazı hastalarda kanama diatezi olmasına rağmen koagülasyon testleri normal olabilir. Bu gibi hastalarda kanama diatezi nedeni damar duvarında amiloid infiltrasyonu olabilir[11-12-13]. Sistemik Lupus Eritematozus(SLE): Sistemik lupus eritematozus (SLE), kronik, sebebi bilinmeyen, immünolojik bozukluklarla birlikte, otoimmün Derman Tıbbi Yayıncılık 18 Derman Tıbbi Yayıncılık 12

karakterli, birçok organ ve sistemi tutan bir bağ dokusu hastalığıdır[1-2]. SLE de, akciğer tutulumuna, tromboembolik olayların gelişmesine, trombositopeni ve kanama diyatezine bağlı olarak hemoptizi gelişebilir.lupusda seröz membranlardan plevra, perikard, seyrek olarak da periton inflamatuar bulgular gösterir. Plevra tutulumu hastaların %30-60 ında bulunur[14-15].plevral bulgular dışında pulmoner parankim değişiklikleri hastaların %10-20 inde saptanmıştır. Hastalarda interstisiyel pnömöni, pulmoner vaskülit (emboli,hemoraji), interstisyel fibrozis ve fibrozise sekonder pulmoner hipertansiyon görülebilir[14-15]. Hastada kuvvetli klinik şüphe varsa, tanıyı destekleyen en iyi tarama testi antinükleer antikor (ANA) tayinidir. ANA hastaların %95-98 inde pozitifdir, ancak SLE için spesifik değildir. Anti ds-dna antikorların, yüksek titreleri SLE için spesifiktir. Tayin yöntemine bağlı olarak SLE hasta serumunda %60-90 oranında pozitif bulunur [14-15]. Antifosfolipid antikorlar (AFA), hücre membran fosfolipidlerine karşı gelişen bir grup antikorları içermektedir. AFA kapsamında bilinen antikardiyolipin, anti-β2 glikoprotein 1 ve lupus antikoagülanı, SLE lu hastalarda %30-40 oranında bulunur ve klinikte tekrarlayan arteriyel ve/veya venöz trombo-oklüsiv olaylarda artmış risk ve /veya obstetrik morbidite (gebelikte erken ve geç fetal kayıplar) ile birliktedir[14-15]. Tedavi; nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar(nsaii), antimalaryal ilaçlar (klorokin ve hidroksiklorokin), glukokortikoidler, immünsüpresif ilaçlar (siklofosfamid, azathioprin, mycophenelate mofetil (MMF), siklosporin), biyolojik ajanlardan Abatecept (CTLA-4Ig), Rituximab (anti-cd20 monoklonal antikor) içermektedir[14-15]. Behçet hastalığı : Behçet hastalığı (BH) ilk olarak 1937 yılında, Türk dermatoloğu Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından tekrarlayan oral ve genital aftöz ülserler ve hipopiyonlu üve- Derman Tıbbi Yayıncılık 19 13

it ile üçlü semptom gösteren bir hastalık olarak tarif edilmiştir. Behçet hastalığında cilt, eklem, akciğer, damarlar, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistem gibi çok sayıda organve sistem tutulabilir ve çeşitli klinik bulgular ortaya çıkabilir [1-2]. Behçet hastalığı, her büyüklükte ve her tip damarın (ven ve arter) etkilendiği sistemik bir vaskülittir. Hastaların %14-30 unda yüzeyel tromboflebit ve/veya derin ventrombozu şeklinde ven tıkanması görülür. Aortada, pulmoner arterde, periferik arterlerde (femoral, popliteal, karotis) anevrizma görülebilir[16-17]. Behçet hastalığı, pulmoner anevrizmanın bulunduğu tek vaskülittir. Pulmoner anevrizma yüksek mortalite riski nedeni ile ciddi bir durumdur. Pulmoner anevrizmalı hastalarda sıklıkla ateş, terleme gibi genel belirtiler ön plandadır ve beraberinde nefesdarlığı, hemoptizi, öksürük, göğüs ağrısı gibi pulmoner sistem semptomları bulunur. Hemoptizi ilk ve tanıya götüren başlıca semptomdur. Hemoptizisi olan Behçet olgularında pulmoner anevrizma öncelikle düşünülmeli ve görüntüleme yöntemleri ile araştırılmalıdır. Pulmoner arter anevrizmaları sıklıkla bilateral ve çok sayıda olabilir. Pulmoner arter anevrizmaları sıklıkla tromboflebit ile birlikte bulunur ve bu gibi hastalardaki hemoptizi, pulmoneremboli ile karıştırılabilir ve antikoagülan tedavisi verildiğinde kanama komplikasyonu gelişebilir. Behçet hastalığında alt ekstremite venlerinde trombüsün yapışık olması nedeniyle genellikle emboli yapmadığı mutlaka bilinmelidir[16-17]. Diğer vaskülitlerde olduğu gibi kortikosteroid ve immünsüpresif tedavi (Azathioprin (AZA), Siklofosfamid, Siklosporin) verilmelidir. Stardart immünsüpresif tedaviye dirençli olan veya tolere edemeyen; oküler, gastrointestinal ve santral sinirsistemi tutulumu olan hastalarda anti-tnf ajanlarla tedavi düşünülebilir. Tedaviye dirençli, hayatı tehdit eden hemoptizisi olan pulmoner anevrizmalı olgularda endovasküler embolizasyonun yararlı olabileceği olgu sunumlarında bildirilmiştir[16-17]. Derman Tıbbi Yayıncılık 20 Derman Tıbbi Yayıncılık 14

Anti-glomerüler bazal membran hastalığı (Goodpastur hastalığı): Goodpasture sendromu hızlı seyirli progresif glomerulonefrit ve alveoler hemoraji ile karekterize alveol ve glomerul bazal membranlarına karşı gelişmiş otoantikorlar ile seyreden otoimmün bir hastalıktır. İlk kez 1919 yılında Goodpasture isimli araştırmacı tarafından tanımlanmıştır. Bazal membranların yapısında bulunan tip IV kollajenin üç alfa zinciri olup, Goodpasture sendromundaki antiglomeruler bazal membran antikorların (anti-gbm), alfa-3 zincirinin karboksil ucundaki nonkollajenöz bölgeye (NC1) karşı oluştuğu gösterilmiştir. Olguların %60-80 inde akciğer ve böbrek aynı anda tutulur. Semptomlar sıklıkla alveolar hemoraji ile ilişkilidir. Tanıda anti-gbm antikorların gösterilmesi ve renal biyopsi önemli yer tutar. Tedavide ise steroid, plazmaferez, ve sitotoksik(immünsüpresif) ajanlar etkilidir[18]. Wegener s granülomatozisi: Wegener granülomatozu (WG) küçük (venül, arteriol ve kapillerler) ve orta çap arterleri tutan, başlıca üst ve alt solunum yollarını ve böbreği etkileyen, sistemik nekrotizan granülomatöz, ANCA ilişkili bir vaskülit tipidir. Proteinase -3 (PR3) enziminin hedef antijen olduğu sitoplazmik-anca (c-anca) varlığının çok sensitif olduğu kabul edilmektedir[1-2]. Ateş, halsizlik, terleme, kilo kaybı (>%10), myalji, artralji gibi genel yakınmalar yanında hastalığın seyri sırasında üst ve alt solunum yolu, akciğer, böbrek, cilt ve periferik sinir tutulumu gözlenir. Üst hava yolu (sinus, larenks trakea ve kulak) tutulumu hastalık başlangıcında hastaların %70 inde, hastalığın seyri sırasında %90 ında görülür [19-20]. Üst hava yollarından sonra en sık olarak akciğerler tutulur, klinikte öksürük, nefes darlığı, hemoptizi ve daha az sıklıkta plöritik ağrı görülür. Olguların 1/3 ünde pulmoner hemoraji önemli bulgudur ve hızlı ilerleyen glomerülonefrit patolojisi ile birlikte pulmoner-renal sendrom ortaya çıkar, Derman Tıbbi Yayıncılık 21 15

bu durum WG dışında mikroskobik polianjitis (MPA), Churg-Strauss sendromu (CSS), lupus eritematozus ve Goodpasture sendromunda da görülebilir. Olguların %65 inde akciğer grafisinde ve bilgisayarlı tomografide granülomatöz hastalığı gösteren nodüller veya alveoliti ve hemorajiyi yansıtan yaygın interstisiyel infiltratlar bulunabilir. Plöral efüzyon gözlenebilir (%20). Nodüllerbir den çok ve iki taraflı yerleşmiş olup sıklıkla kaviteleşebilir[19-20]. Tedavi hastalığın safhasına ve aktivitesine göre planlanır. Ciddi organ tutulumu ve yaşamı tehdit eden durumlarda remisyonu sağlamak için kortikosteroid (1mg/kg/gün veya 3 gün arka arkaya İ.V. 1gr/gün), duruma göre birlikte siklofosfamid oral (2 mg/kg/gün) veya intravenöz aylık (15 mg/kg) verilir. Remisyon oluşunca kortikosteroid dozu giderek indirilmeli, siklofosfamidin kesilmesi, methorexate veya azathioprine ile remisyonun sürdürülmesi önerilmektedir. Aktif ve tedaviye dirençli WG de remisyonu sağlamak için siklofosfamid ile birlikte anti-tnf tedavisi (İnfliximab) veya Rituximab (anti-cd20 antikor) uygulamaları yapılmaktadır[19-20]. Mikroskopik Polanjiitis (MPA): MPA arteriol, venül ve kapiller tutulumunun görüldüğü, küçük damar vasküliti olup hızlı ilerleyen glomerülonefrit ve pulmoner kapillerit ile karakterizedir. Etyolojisi bilinmiyor. Genetik, etnik ve çevresel faktörlerin (silika gibi) etyopatogenezde rolü tartışılmaktadır. Antinötrofilik sitoplazmik antikorlarla kuvvetli ilişkisi olan vaskülit örneklerinden biridir. Hastaların yaklaşık %70 inde ANCA pozitifliği MPO ya (miyeloperoksidaz) karşı oluşur (p-anca), yaklaşık %30 hastada PR3 (proteinaze 3)hedef alınmıştır (c-anca)[19-20]. Ateş, zayıflama, artralji/myalji, yorgunluk, halsizlik, iştahsızlık gibi genel semptomlar ilk işaretler olabilir. Ciltte purpura (%40), daha az sıklıkta vaskülitik cilt ülserleri görülebilir. Etkilenen başlıca organlar böbrek ve akciğerdir. Akciğer tutulumu daha az sıklıktadır, disp- Derman Tıbbi Yayıncılık 22 Derman Tıbbi Yayıncılık 16

ne, öksürük ve hemoptizi ile kendini gösterir[19-20]. Pulmoner hemoraji çok ciddi bir durumdur ve kötü prognoz ile birliktedir. Akciğer grafisi alveolar dolum örneği gösterir[19-20]. Tipik serolojik bulgu ANCA pozitifliğidir. ANCA, MPA için diyagnostik bir testtir. Hastaların %90-95 inde ANCApozitiftir, yaklaşık %70 i p-anca dır[19-20]. Böbrek ve akciğer tutulumlu MPA tedavisine prednizolon 1mg/kg/gün ve oral veya IV pulse siklofosfamid ile başlanır. Remisyon sağlandığında idame tedavisi için azatioprin tercih edilir, oral siklofosfamid kadar etkindir ve daha az toksiktir. İdame tedavinin 1 yıldan uzun sürdürülmesi önerilmektedir [19-20]. Churg Strauss Sendromu (CSS): Churg Strauss Sendromu (CSS) astım, akciğer infiltratları, damar dışı granülomlar ve eozinofili ile karakterize başlıca küçük-orta çap arterleri ve venülleri tutan sistemik nekrotizan bir vaskülittir. ANCA-ilişkili vaskülit grubundandır. ANCA pozitif ve ANCA negatif olarak iki fenotipi bulunmaktadır[1-2]. Akciğer tutulumu, öksürük, nefes darlığı ve hemoptizi ile kendini gösterir. Deri lezyonları (nodül, purpura, makülopapüler raşlar), lenfadenopati, sinir infarktüsüne bağlı olarak kas zayıflaması, konjestif kalp yetmezliği, miyokard,perikard ve daha az sıklıkta endokard tutulumu, gastrointestinal kanal semptomları (karın ağrısı, ishal, kanama gibi) sık olarak görülür [21-22]. Başlıca laboratuvar bulgusu periferik kanda eozinofilidir ve tanısal değerdedir. Hastaların %75 inde serum IgE yükselmiştir. p-anca pozitifliği %38-50 bulunmuştur ve hedef antijen sıklıkla myeloperoksidazdır. Akciğer grafilerinde yer değiştiren geçici pnömonik infiltratlar, bilateral kaviteleşmeyen nodüller, diffüz interstisyel fibrozis görünümü olabilir. Plevral efüzyon (%5-30) görülebilir[21-22].patolojik tanı eozinofilik infiltratlar, damar dışı granülomlar ve küçük damar vaskülitinin varlığına dayanır[21-22]. Prednizolon tek başına (0.5-1 mg/kg/gün,oral) veya Derman Tıbbi Yayıncılık 23 17

siklofosfamid (1-2mg/kg/gün,oral) ile kombine verilmesi etkili olmaktadır. Siklofosfamide cevap alınmayan hastalarda yüksek doz interferon uygulanabilir. Remisyon idamesinde azathiopurin, metotreksat veya mikofenolat mofetilgibi diğer immünsüpresif ajanlar kullanılır. Komplet remisyondan sonra relapslar nadirdir[21-22]. Kaynaklar 1. İliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, Gültekin G editor. Temel İç Hastalıkları. 2. Baskı. Güneş Yayın Evi, 2002:410-418; 1350-1382. 2. Ünal S editor. Cecil Texbook of Medicine (L. Goldman, D.Ausiello). 22. Baskı. Güneş Yayın Evi, 2006:1060-1087. 3. Weinberger SE, Mathur PN, Hollingsworth H. Etiology and evaluation of hemoptysis in adults.uptodate: 2015. 4. Ferhanoğlu B. PDQ Hematoloji. 1. Baskı. İstanbul Medikal Yayıncılık, 2005:195-219; 381-429. 5. Cail E. Heparin induced trombositopenia: how to manage it, how to avoid it. Cleve Clin J Med 2000;67:621-4 6. George JN. Platelets. Lancet 2000;355:1531-9 7. George JN, Raskob GE, Shah SR.Durug-induced thrombocytopenia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998;129:886-90 8. Baş DF, Topçuoğlu MA, Arsav EM. Yeni Antikoagülanlar Perspektifinde Atriyal Fibrilasyon ve İnme.Türk Beyin Damar Hastalıkları Dergisi 2013; 19(2): 35-45. 9. Uzuner N. Antiagregan Tedaviler. Türk Beyin Damar Hastalıkları Dergisi 2012 18:1; 1-5. 10. Akgül F, Seyfeli E, Yalçın F.Kararsız Angina Pektoriste Glikoprotein IIB/IIIA İnhibitörlerinin Kullanımı.Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007;3(15):78-86. 11. Şen E, Kaya A, Kılıçkap M, Ülger F, Erekul S, Kervancıoğlu C, Demirel Y. Akciğer Tutulumu Olan Sistemik Amiloidoz Olgu Sunumu. Türk Toraks Dergisi 2008;9:181-4. 12. Berk JL, O Regan A, Skinner M. Pulmonary and tracheobronchial amyloidosis. Semin Respir Crit Care Med 2002;23:155-65. 13. Gillmore JD, Hawkins PN. Amyloidosis and respiratory tract. Thorax 1999;54:444-51. 14. Peter H Schur,Dafna D Gladman,David S Pisetsky,Monica Ramirez Curtis. Overview of the clinical manifestations of systemic lupus erythematosus in adults.uptodate: 2015. 15. Peter H Schur, Dafna D Gladman, David S Pisetsky, Monica Ramirez Curtis.Overview of the management and prognosis of systemic lupus erythematosus in adults.uptodate: 2015. 16. Ellison L Smith, Yusuf Yazici, John H Stone, Monica Ramirez Curtis. Clinical manifestations and diagnosis of Behçet s disease. UpToDate: 2015. 17. Ellison L Smith, Yusuf Yazici, John H Stone, Monica Ramirez Curtis. Treatment of Behçet s disease. UpToDate: 2015. 18. Ursavaş A, Kahveci S, Uzarslan E, Dilek K, Gözü RO. Alveolar hemoraji ile başvuran goodpasture sendromu;olgu sunumu. Solunum 2007;9(3):183-6 19. Ronald J Falk,Talmadge E King, Richard J Glassock, Gerald B Appel,John P Forman. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyan- Derman Tıbbi Yayıncılık 24 Derman Tıbbi Yayıncılık 18

giitis (Wegener s) and microscopic polyangiitis. UpToDate: 2015. 20. Ronald J Falk,Talmadge E King, Richard J Glassock, Gerald B Appel, John P Forman. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis.uptodate: 2015. 21. Talmadge E King,Kevin R Flaherty,Richard J Glassock,Bruce S Bochner, Helen Hollingsworth.Clinical features and diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss).UpToDate: 2015. 22. Talmadge E King, Kevin R Flaherty, Richard J Glassock, Bruce S Bochner, Helen Hollingsworth. Treatment and prognosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). UpToDate: 2015. Derman Tıbbi Yayıncılık 25 19