Gestasyonel trofoblastik hastalıklar Prof.Dr. Yakup Kumtepe Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
GTD tanım Plasental villöz trofoblastik dokudan kaynaklanan hücresel proliferasyondur.
GTD klasifikasyon WHO klasifikasyon Trofoblastik malign neoplazi Trofoblastik malignensiye dönüşme potansiyelli Korionik villus malformasyonu Benign oluşumlar ancak diyer lezyonlarla karışabilecek durum. Choriocarcinoma Hydatidiform moles Büyük plasental site Placental site trophoblastic tumor Komplet Parsiyel Placental site nodul Epiteloid trofoblastik tümör Invasive
Gestasyonel trofoblastik hastalık/insidans İngiltere 1-3/1000/CMF, 3/1000 PMH Türkiye insidansı: Tokat: 1.22/1000 doğum Ankara:1.78/1000 doğum Konya:3.35/1000 doğum İstanbul: 5.9/1000 doğum Sivas:6.6/1000 doğum Van: 8.1/1000 doğum Urfa: 12.1/1000 doğum Cakmak B, Incidence of gestationaltrophoblastic disease in Tokat province, Turkey. J Turk Ger Gynecol Assoc.2014 1;15(1):22-4 Oguz S, Karakoca GA, Aydoğdu T, Gökmen O. Clinical analysis of 165 gestational trophoblastic disease cases. T Klin Jinekol Obst 2002; 12: 87-94. Gezginç K, Görkemli H, Çelik Ç, Acar A, Çolakoğlu C, Akyürek C. Kliniğimizdeki gestasyonel trofoblastik hastalıklı vakaların analizi. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2004; 7: 70-4. Yumru AE, Dinçgez B, Ondeş B, Bozyiğit A. Epidemiologic characteristics and management of subjects who were diagnosed with trophoblastic disease. Erciyes Med J 2012; 34: 106-10. Kurdoğlu M, Kurdoğlu Z, Küçükaydın Z, Şahin GHG, Kamacı M. Gestational trophoblastic diseases: Fourteen year experience of our clinic. J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 134-9. Çetin M, Balta Ö, Duran B, Güvenal T, Yanar O. A retrospective study of molar pregnancy cases submitted to our clinic. CÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2004; 26: 18-22. Harma M, Harma M, Yurtseven S, Gungen N. Gestational trophoblastic disease in Sanliurfa, southeast Anatolia, Turkey. Eur J Gyneacol Oncol 2005; 26: 306-8.
Türkiyede MH insidansı 0.3-16/1000 gebelik Hastaların serum folik asit ve bakır seviyeleri düşük, çinko seviyeleri yüksek bulunmuş.
Komplet mol patogenez Boş ovum Paternal chromosomlar Duplikayon 46XX 23X Diandric diploid Androgenez
Komplet mol patogenez Boş ovum Paternal kromozomlar 23X 23X 23X 46XX 23X Dispermik diploidi
Mol hidatiform Klinik semptom: Komplet mol Vaginal kanama şiddetli anemi hidropik villus atılması
Hydatidiform Mol Klinik bulgular: Komplet mol Belirgin uterus büyümesi Teka lutein kistleri Klinik Hipertiroidizm Hiperemezis gravidarum Preeklampsi Belirgin hcg artışı (100,000 miu/ml)
Komplet mol hidatiform (2. trimester) Uterus kavitesi içinde ışığı geçiren, ince duvarlı, kolay parçalanabilen üzüm benzeri yapılarla karakterizedir.
Komplet Mol Hidatiform (2. trimester) Ödemli villusu çepeçevre saran trofoblast proliferasyonu Büyük villusda santral sisterna formasyonu
Parsiyel Mol, Pathogenez Normal ovum Paternal extra set 23Y 23X 23X 23Y 23X 69XXY 23X Dispermic triploidi
Mol hidatiform Patogenez ve sitogenez Komplet Parsiyel Diploid Genetik yapı Triploid/ tetraploid 96% boş ovum 1 spermle döllenir. Duplike olur Diandric diploidy 4% Fertilization boş ovumun 2 spermle döllenmesiyle olur Diandric dispermy Patho-genez 90% Normal ovum 2 spermle döllenir Dispermic triploidy 10% Tetraploid Fertilization Normal ovumun 3 sperm ile fertilizasyonu Dispermic triploidy 46XX 46XX 46XY Karyotip 69XXX 69YXX 69YYX tetraploidi
parsiyel mol Ödemli, büyük villuslar ile fibrotik küçük villuslar karışık halde Villusların yüzeyinde katlantılar Multifokal trofoblastik proliferasyon Stromada trofoblastik psödoinklüzyon
Parsiyel mol?/hidropik abortus? 1. İki farklı villus popülasyonu 2. Hafif derecede, çepeçevre trofoblast hiperplazisi 3. Trofoblastik inklüzyon 4. Villus hattında belirgin içe katlantılar (scalloping) 5. Sisterna formasyonu yukarıdakilerin en az üç tanesi varsa, PM. yukarıdakilerin en fazla iki tanesi varsa HA. Chew SH, Pearlman EJ, Williams R, et al. Hum Pathol 2000 31:914-24
Tekrarlayan mol: genetik epigenetik RMH: aynı hastada 2 kez mol oluşması, Literatür: ilk yayın 1930 10 RMH dan bahsediyor. Aynı yayın 1912 yılındaki atıfda 18 RMH TMH nadirde olsa aynı ailede göülebilir: Familyal TMH 1 mol sonraki mol tekrarlama riski %1-2. 2 mol gebelik sonrası 3. mol riski %15 %20 ve eş değiştirmekle azalmıyor. Marck CH Am J Obstet Gynecol. 1930;20:670 8
Tekrarlayan mol: genetik epigenetik NLRP7 NLRP7, a Nucleotide oligomerization domain (NOD)-Like Receptor, Pyrin containing 7, maps to 19q13.4 RMH sebep olduğu ilk tanımlanan mutasyonlu gen En az 2 kez RHM olan hastaların %48-80 inde mutasyon pozitif. Şu ana kadar tanımlanan mutasyon sayısı 47 Mutasyonlar stop kodon small delesyon large delesyon kompleks rearrangement missens Ancak potansiyel etken faktör yapmak için yeterli veri ve açıklama yok. NLRP7 1037 amino asid protein kodlar 3 ana bölgesi mevcut PİRİN, NACHT LRR (10 leucine-rich tekrar) NLRP7 apoptoz ve inflamasyondan sorumlu NLR protein familyasının bir proteini NLRP nin overekspresyonu önemli bir inflamatuar sitokin olan IL-1ß yı downregüle eder. Sonuçta NLRP7, IL1ß yı azaltır. Bu etkisini daha çok LRR bölgesi üzerinden yapar. Massead C J Biol Chem.2011;286(50):43313 23.
RMH da algoritma
GTN GTN komplet mol sonrası yaklaşık %15-20 ve parsiyel mol sonrası %1-5 gelişir. Sadece hormonal olabilir veya invaziv mol bulguları ile birlikte olabilir. Uterusa sınırlı ise non metastatik GTN AC veya vajina, ve/veya beyin, KC, böbrek vb metastaz saptanırsa metastatik GTN
İnvaziv mol HM un invazyonu ile oluşur. Myometriumu invaze eder ve uterin duvarı penetre eder, broad ligamante ve peritoneal kaviteye ulaşır. ½ veya daha fazlası peritoneal sirkülasyon aracılığı ile çoğunlukla akciğer olmak üzere uzak metastaz yapar, Patolojİ: 1-Aşırı trofoblastik proliferasyon, invazyon 2-Anaplazi oranı değişkendir. tam benign tam malign Koryokarsinom arasındaki ayrım: tamamen villöz paterne bağlıdır. villöz yapı yoksa: koryokarsinom
İnvaziv mol/klinik gidişat Semptomlar 1-Vaginal kanama 2-Abdominal ağrı intraabdominal hemoraji uterus penetrasyonu 3-Metastatik semptomlar Öksürük, Hemoptizi X ray bulguları Vagina ve Cx met.vagina Cx de mavi nodül Baş ağrısı, bulantı, kusma, koma serebral tutulum Teşhis 1-Hikaye ve klinik bulgular 2-Yüksek hcg 3-Mol boşaltılması sonrası 12 haftaya kadar hcg titresi persiste eder veya normale dönüp yeniden yükselirse teşhisde önemli rol oynar. Tedavi: koryokarsinoma ile aynıdır.
Koryokarsinom: % 50 olguda komplet mol, % 25 olguda abortus/ektopik gebelik % 25 normal gebelikten birkaç ay sonra uterin kanama şeklinde görülür. Histoloji Mikroskopide anaplastik trofoblastik hücrelerin oluşturduğu kitle Uterin duvara invazyon vasküler yapı ve kas hücrelerini yok eder Yoğun nekroz ve hemoraji mevcut Villus görülmez Yayılım sirkülasyonladır Genellikle uterus içinde hemorajik, nekrotik materyal şeklindedir. Canlı tümör dokusunu bazen bulmak zor olabilir. Molar hastalıkların aksine uterusta büyüme saptanmaz***. Kanda beta-hcg yükselmiştir. Batı toplumlarında sıklığı 1/30.000 gebelik tir
koryokarsinoma
Plasental site nodül Plasenta ayrıldıktan sonra plasental dokunun küçük nodülleri myometrium içinde kalır. Zamanla kaybolur. Nadiren Plasental site nodul olarak persiste Nadiren atipik plasental nodüle döner Bazende nadiren mitoz artar ve PSTT ve ETT ye döner.
Placental Site Trofoblastik Tümör Plasental implantasyon bölgesinden kaynaklanır. 1/100 bin insidens,tüm GTN lerin %1-2 si, mortalite oranı%25. Normal gebelik sonrası (%75), amenore/anormal uterin kanama bulguları ve uterus büyümesi vardır. İmplantasyon tipi intermedier trofoblast lardan köken alır. β-hcg hafifçe yükselmiştir. Kemoterapiye az duyarlı, Histerektomi önerilir. Daha az nekroz Daha az hemoraji Düşük hcg salgılaması özelliğidir. İmmünohistokimyada + ekstravillöz trofoblast marker ve hpl + Evre-1: Histerektomi+PPLA Evre 2-4: Cerrahi+KT
Epitelioid Trofoblastik Tümör Nadir, 2008 yılına kadar literatürde 52 olgu bildirilmiştir. İntermediyer trofoblast (koryonik tip) kaynaklıdır. Gestasyonel olay (doğum, abortus, mol) sonrası (interval?) uterin kanama, beta-hcg yükselmesi bulguları vardır. Makro: Daha çok alt uterin segmentte, endomyometriyal yerleşimli, sarıkahverenkte, iyi sınırlı, nekroz bulunan tümör. Mikro: Keratine çok benzeyen hyalini materyal içinde, kordon ve yuvalar oluşturan, perivasküler yerleşimli, üniform mononükleer trofoblast üreyişi tipiktir. İHK: CK+, EMA+, inhibin+, p63+, hcg (fokal +), hpl-. Ki-67(%10-25) Tedavi: histerektomi Prognoz: Çoğu benign, %25 malign
Mol hidatiform Tedavi Takip Tedavi 1- Uterusun boşaltılması dokuyu patolojiye gönder pulmoner komplikasyona dikkat 2-Histerektomi: yaşlı hastaysa evet 3-Teka lutein kisti tedavisi: dokunma 4-Kemoterapi: kemoterapiye ihtiyaç yok selim hastalıktır Takip Boşaltma sonrası 2 yıl Her vizitte Semptom anormal vaginal kanama öksürük hemoptizi metastaz bulguları Pelvik muayene hcg ölçümü B-ultrasound Akciğer X-ray film
Post mol GTN GTN tarama/tanı Pelvik USG Ac-XR Mol dışı gebelik sonrası GTN >1 cm met Met? Toraks CT >1cm met Normal Pelvik doppler USG Toraks CT Abdomen MRI Beyin MRI CT PET scan LP? MRI Beyin CT abdomen MRI Pelvis Yeterli değerlendirme
GTN: Mol gebelik sonrası evreleme ve tedavi stratejisi Doppler usg gebelik varmı Pelvik vaskülarite Uterus hacmi hastalığın pelvik yayılımı pulsatilite indeksi tek ajan mtx e rezistansı belirlemede bağımsız bir faktör Toraks-CT gerekmez çünkü Ac-XR normal ise mikrometastaz başarıyı etkilemiyor. Ac-XR de ac lezyonu mevcut ise beyin MRI batın CT uygundur. Beyin Kc met anlaşılmalı FIGO SCOR Tedavi sürdürülmesinde dünyada yaygın olarak FIGO scoring sistem dikkate alınarak yapılmakta. Scoring sistem tek ajana direnç gelişme potansiyelini belirleyebilir.
Uterin arter pulsatilite indeks, rezistans grupta düşük Bu durum FIGO skor dan bağımsız.
FIGO Anatomik evre Stage I II III IV uterusa sınırlı hastalık uterus dışına yayılım mevcut ancak genital organlara sınırlı, (adneks, vagina, broad ligament). genital organ tutulum olsun/olmasın akciğer yayılımı mevcut. Tüm diğer metaztatik durum (Uzak metastaz) Modified WHO Prognostic Scoring System as Adapted by FIGO Scores 0 1 2 4 Yaş <40 40 Önceki gebelik durumu mole abort term Son gebelikten sonraki geçen süre (ay) <4 4 6 7 12 >12 Tedavi öncesi hcg düzeyi(iu/1) <10 3 10 3 10 4 10 4 10 5 >10 5 En büyük tm çapı ( uterus) dahil <3 3 4 cm 5 cm Metastaz mahali Akciğer Dalak, böbrek gastrointestinal Kc, Beyin Metastaz sayısı 1 4 5 8 >8 Önceki başarısız KT Tek ilaç 2 ilaç 0-6 puan: Low risk 7 veya üzeri: High risk
Düşük riskli GTN tanımı Non metastatik GTN Düşük riskli metastatik GTN (AC met.) 4 aydan kısa süre öyküsü olan ve hcg düzeyi 40 000 miu/ml az olgular WHO skoru 6 veya az, FIGO evre I, II, III
FIGO Low risk hastaların yönetimi MH sonrası gelişen GTN hastaların %95 i low risk. KT öncesi rezidü endometrial materyalin boşaltılması tartışmalı riskler tartışılmalı enfeksiyon perforasyon Çocuk sayısını tamamlamış Evre 1 hastalarda histerektomi MTX-FA tedavisi nispeten uygun Mtx:50 mg IM her 48 saatde tekrarlanır toplam 4 doz Folinic acid: 15 mg oral her Mtx injeksiyonundan 30 saat sonra Tedavi 2 haftada bir tekrarlanır
Yüksek risk GTN yönetimi Yüksek risk FIGO evre I, II, III ve WHO skoru >6 olgular FIGO evre IV olgular 1-Mtc+FA, Act 2-Mtx+Act+Cyclphosphamide +Dox+melphalan+hydroxyurea+vincristi ne: CHAMOCA 3-EMA-CO 4-MAC Remisyon oranı MFA: %63.3 MAC:%67.5 CHAMOCA:%76.2 EMA-CO:%90.6 Kim SJ. Int Obstet Gynecol 1998
EMA-CO İlk hafta 1. gün 2.Gün Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus Etoposide 100 mg/m 2 i.v 30 dakika Methotrexate 300 mg/m 2 i.v 12 saat Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus Etoposide 100 mg/m 2 i.v 30 dakika Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saaat sonrası) 2.Hafta 8.Gün Vincristine 1.4 mg/m 2 bolus (max. 2 mg) Cyclophosphamide 600 mg/m 2 i.v 30 dakika 272 CC hasta Charing Croos Hospt OS: %86.2 Karaciğer met OS:%27 Beyin met OS:%70 Beyin +Kc Met OS:%10 EMA-CO yan etkisi alopesi myelosupreson GCSF e cevap verir Normal hcg sonrası tedavi 6-8 hafta devam Myelosüpresyon durumunda 2. gün E/A verilmesi atlanabilir. Bower M. J Int Oncol 1997
Kemoterapi rezistans yönetimi Relaps GTN TP/TE şeması Seckl M, Lancet 2010 %20 hastada tedavi süreci veya sonrasında rezistans mevcut Bunların %75-80 i hala salvage tedavisi ile iyileşme şansına sahip Rezistans 1-PET yap aktif tm çıkar 2-Salvage tedavi: -EP/EMA -TP/TE
GTH kliniko-patolojik bulgular GTH Patolojik bulgu Klinik bulgu CHM PHM İnvaziv mol Choriocarcinoma PSTT 46 XX çoğunlukla 46XY daha az Villus hidropik değişim / total Diffüz trofoblastik hiperplazi Fetus/embriyo yok 69 XXY çoğunlukla, 69XYY, 69 XXX Villus hidropik değişim /parsiyel Lokal trofoblastik hiperplazi Fetus/embriyo var Myometrial invazyon Hidropik villus Hiperplastik trofoblast Anormal trofoblastik hiperplazi ve anaplazi Villus yok Nekroz, hemoraji Myometrial tm invazyonu/vasküler-lemfatik Villus yok, intermediate hücreler Sınırlı hemoraji ve nekroz HPL + boyama %15-20 trofoblastik aktivite devam hcg> 100 000 Medikal problem %1-2 trofoblastik aktivite devam hcg< 100 000 Nadir medikal problem %15-20 akciğer, vagen met Tanı daha çok klinik/daha az patoloji ile konur Ac, beyin, Kc vasküler yayılım Malign hastalık Son derece nadir hcg daha az güvenilir Rölatif kemorezistans Cerrahi tedavi önemli
Yüksek risk GTN yönetimi Gelecekde beklenti 1-GTN yüksek vaskülarizasyon gösterir Bevacizumap 2-GTN de EGFR overekspresyonu Erlotinib Gefitinib Sabrınız için teşekkürler
EP/EMA (EMA/CO dirençli olgular) 1.Hafta 1.Gün (EP) Etoposide 150 mg/m 2 i.v 30 dakika Cisplatin 25 mg/m 2 i.v 4 saat Cisplatin 25 mg/m 2 i.v 4 saat Cisplatin 25 mg/m 2 i.v 4 saat 2.Hafta 1.Gün (EMA) Etoposide 100 mg/m 2 i.v 30 dakika Methotrexate 300 mg/m 2 i.v 24 saat Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus 2.Hafta 2.Gün Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saat sonrası)
HCG nin bu parçalanma ürünleri olan varyantları ve isimleri aşağıdaki gibidir: 1. nicked CG (hcgn), 2. free α subunit (hcgα), 3 free β subunit (hcgβ), 4. nicked free β subunit (hcgβn), 5. beta core fragment (hcgβcf).
Occurence of the 10 Common Variants of hcgβ in Serum and Urine Sample Cole LA, et al. J Reprod Med 2006