Solunum 24 Vol: 6 Say : 6 Sayfa: 276-282 DIfi ORTAM HAVA K RL L VE ETK LER Hasan BAYRAM Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, D YARBAKIR G R fi D fl ortam hava kirlili i, yirminci yüz y l n bafllar nda endüstri devrimiyle beraber geleneksel fosil yak tlar n afl r kullan m sonucu özellikle atmosferde sülfür dioksit (SO2) ve partikül art fl ile ortaya ç km fl, solunum hastal klar na ba l ölümlerde ciddi art fllara yol açm flt r. 195 lerde Avrupa da yürürlü e giren Temiz Hava Antlaflmas ( Clean Air Acts ) ve evlerde kullan lan yak t türlerinin de iflimi sonucunda bu tür hava kirlili inde belli bir azalma olmas na karfl n, özellikle Orta ve Kuzey Avrupa da, daha az oranda da Bat Avrupa da halen uluslararas kabul edilen güvenilir s n rlar n üzerindedir (1). Son y llarda, özellikle geliflmifl ülkelerde artan oranda petrol ve do al gaz kullan m sonucu atmosferik hidrokarbonlar, nitrojen oksitleri (NOx), ozon (O3) ve 1μm den küçük inhale edilebilen partiküllerden ( particulate matter less than 1μm: PM1) kaynaklanan yeni bir tip hava kirlili i söz konusudur (1,2). Di er taraftan, geliflmekte olan ülkelerde, bu yeni tip hava kirleticilerine ilave olarak, geleneksel hava kirleticileri SO2 ve duman emisyonu hava kirlili ini önemli ölçüde art rmakta ve özellikle k fl aylar nda tehlikeli düzeylere ç kartmaktad r. Türkiye de hava kirlili i, özellikle 195 lerden sonraki h zl nüfus art fl, h zl kentleflme ve endüstrileflme sonucu artan enerji talebinin genellikle petrol ve kömür gibi fosil yak tlarla karfl lanmaya çal fl lmas (özellikle düflük kaliteli linyit) baflta stanbul, Ankara ve zmir gibi büyük kentler olmak üzere fliddetli hava kirlili i epizotlar na yol açm flt r (3). Ancak, sorun büyük kentlerimizde nispeten çözülmesine ra men, baflta orta ve küçük ölçekli flehirler olmak üzere, özellikle k fl aylar nda hava kirlili i ciddi boyutlara ulaflabilmektedir (4). Hava kirlili inin insan sa l üzerindeki etkilerini araflt ran genifl kapsaml epidemiyolojik çal flmalar, SO2, O3, NO2 ve PM1 düzeyleri ile mortalite aras nda iliflki oldu unu göstermifllerdir (5-9). Son y llarda yap lan çal flmalarda, hava kirleticilerinin ast m gibi solunum sistemi rahats zl klar na ba l ölüm riskinde art fllara neden oldu u bildirilmifltir (1). Ülkemizde yap lan çal flmalarda da, endüstriyel kirlili in yo un oldu u kentlerdeki kardiyorespiratuar ölüm oranlar n n, kirlili in az oldu u kentlere göre daha yüksek oldu u saptanm flt r (11). Bundan baflka, çal flmalar SO2, O3 ve PM1 düzeylerindeki art flla ast m, kronik obstrüktif akci er hastal klar (KOAH) ve kardiyovasküler hastal klara ba l hastane bafl vurular ndaki art fl aras nda bir iliflki oldu unu bildirmifllerdir (5,9,12-14). Uzun dönemli çal flmalarda da PM1, NO2 ve SO2 düzeylerindeki art fl ile akci er fonksiyonlar nda düflme ve bronflit semptomlar nda art fl aras nda bir korelasyon saptanm flt r (15). ABD de prospektif olarak yap lan çal flmalarda partikül düzeyindeki art fl ile çocuklardaki akci er fonksiyonlar ndaki gerileme aras nda anlaml bir iliflki bulunmufltur (16). Yine, okul çocuklar nda bronfl hiperreaktivitesi, artm fl serum IgE ve alt solunum yollar semptom prevalans ile partikül, duman, SO2 ve NO2 düzeyleri aras nda anlaml bir iliflki oldu u bildirilmifltir (17). Son zamanlarda yap lan bir baflka çal flmada da, yo un trafik ile çocuklarda ast m, öksürük ve vizing prevalans aras nda iliflki gözlenmifltir (18). Türkiye de yap lan çal flmalarda da, stanbul gibi kentlerde, artan hava kirlili i düzeyleri ile alerjik hava yolu hastal klar n n prevalans aras nda bir iliflki oldu u gözlenmifltir (19). Yaz flma adresi: Hasan BAYRAM. Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, D YARBAKIR Tel: (412) 248 8 1/424 Fax: (412) 248 84 4 Al nd tarih: 28.1.24, kabul tarihi: 9.11.24 276
D fl ortam hava kirlili i ve etkileri D fl ortam hava kirleticileri Kükürt, fosil yak tlarda do al olarak bulunur ve bu yak tlar n yanmas sonucu SO2 olarak aç a ç kar. Atmosferde tafl nma s ras nda SO2, oksidasyonla sülfürik aside dönüflür ve SO2 kirlili inin en önemli kayna kömür ve petrol kullanan enerji santralleri ile endüstridir (5). Ozon, güçlü bir oksidatif ajan olup, troposfer tabakas nda günefl fl nlar ile azot dioksit (NO2) ve hidrokarbonlar n yer ald bir dizi kompleks reaksiyon sonucu oluflmaktad r (2). Ozonun kent merkezlerindeki düzeyi, NOx lerin O3 u tutmas sonucu, k rsal kesimlerdeki düzeyine göre daha düflük olabilmektedir (2). Nitrojen oksitlerin en önemli kayna, fosil yak tlar n santrallerde ( s ve elektrik üretimi) ve motorlu araçlarda yak lmas sonucu ortaya ç kmaktad r. D fl atmosfer koflullar nda NOx, O3 gibi oksidanlar n etkisiyle h zla NO2 e dönüflmektedir (2). Partikül hava kirlili i havada as l solid, likit veya hem solid hem likit partiküller taraf ndan oluflturulur. Havada as l partiküllerin çap birkaç nanometre (nm) den onlarca μm aras nda de iflebilir. Pratik anlamda partiküller, PM1 (1μm den küçük olan ve alt hava yollar na penentre olabilen torasik partiküller ), PM2.5 (akci erin gaz de ifliminin oldu u bölgelerine ulaflabilen 2,5μm den küçük respirable partiküller), ve ultra küçük ( ultrafine ) partiküller (.1μm den küçük) olarak adland r l rlar. Ultra küçük partiküller, toplam partikül kütlesi içinde fazla yere sahip olmasalar da, say olarak fazla ve küçük çapl olmalar, genifl yüzey alan na sahip olmalar nedeniyle, kardiyopulmoner sistem üzerinde daha fazla toksik etkilere yol açmaktad rlarz (2,21). Hava kirleticilerin etkilerinin alt nda yatan mekanizmalar Her ne kadar ozon, nitrojen oksitleri ve PM gibi kirleticiler respiratuar ve kardiyovasküler sistemler üzerine kendilerine özgü spesifik toksik etkiler gösterseler de, bu kirleticilerin ortak özelli i potent oksidan olmalar d r. Direkt olarak lipid ve proteinler üzerine etki edebilecekleri gibi, indirekt olarak intraselüler oksidatif yollar aktive etmek suretiyle de etkili olabilirler (22,23). O3 ile yap lan laboratuvar kabin çal flmalar nda, bu gaz n akut inhalasyonunun sa l kl kimselerde ve daha belirgin olarak da ast ml larda öksürük, gö üste s k flma hissi gibi çeflitli solunum sistemi semptomlar na neden oldu u ve solunum fonksiyon testlerinde obstrüksiyon ile uyumlu bir tak m de iflikliklere yol açt gösterilmifltir (1,24). Buna karfl n, NO2 un akci er mekanikleri üzerindeki etkilerinin daha zay f oldu u, sadece ast ml larda zay f bir bronkokonstrüksiyona ve bronfl hiperreaktivitesine yol açt bildirilmifltir. Benzer flekilde, SO2 nun da özellikle ast ml larda solunum yolu semptomlar na ve bronfl spazm na yol açt çeflitli çal flmalarda rapor edilmifltir (1,24). Gerçek hayattakine benzer flekilde, birden fazla gaz kombinasyon halinde uygulayarak yap lan çal flmalarda ise, önceden uygulanan NO2 veya O3 nun ast ml larda daha sonra inhale ettirilen SO2 e olan cevab art rd gözlenmifltir (24). Bundan baflka, de iflik dozlardaki O3 ve NO2 e maruziyet, hafif astmatiklerin inhale ettikleri alerjene gösterdikleri cevab art rm flt r (24,25). Yine, SO2 ve NO2 gibi gazlar kombine olarak uyguland klar nda Dermatophagoides pteronyssinus gibi alerjenlere olan bronfliyal yan t anlaml olarak art rm fllard r (26). Sa l kl gönüllüler üzerinde yap lan çal flmalar, O3 inhalasyonunun hava yolu s v lar ndaki lactate dehydrogenase (LDH), total protein, albümin düzeyini art rd n (hava yolu permabilitesinin göstergeleri), polimorfonükleer (PMN) lökositler ile çeflitli inflamatuar mediatörlerin oran nda art fla yol açt saptanm flt r (27). Ast ml lar ile yap lan çal flmalar, bu bireylerin hava kirleticilerinin etkilerine daha hassas olduklar n göstermektedir. O3 inhalasyonu sonras nda bu hastalar n hava yolu s v lar nda PMN lökosit, eozinofiller, LDH, total protein, myeloperoxidase, fibronectin ve IL-8 düzeyinin artt, PMN lökosit ve total protein düzeylerindeki art fl n sa l kl bireylere göre daha yüksek oldu u saptanm flt r (24). Son zamanlarda ast ml hastalar ile yap lan bir çal flmada da O3 nun bu hastalar n bronfl mukozas nda granulocyte macrophagecolony stimulating factor (GM-CSF), interleukin (IL) -5, IL-8 ve ENA-78 düzeylerini artt gösterilmifltir (28). Ratlar ile yap lan ilginç bir çal flmada de iflik konsantrasyonlardaki ozonun antijene-spesifik T hücre proliferasyonu ve hücre yüzey molekül ekspresyonunu art rd, böylece antijen sunucu aktiviteyi etkiledikleri 277
Hasan BAYRAM gösterilmifltir (29). Benzer flekilde çal flmalarda, NO2 inhalasyonunun sa l kl kimselerin mukosiliyer klirensini azaltt (3) ve akci er s v lar nda lenfosit, mast hücreleri, PMN lökosit ile çeflitli inflamatuar sitokin ve markerlar n düzeylerinde art fla yol açt gösterilmifl (31), ast ml lar n bu etkilere karfl daha duyarl olduklar bildirilmifltir (24). Sonuçta, hava kirleticilerinin solunum yolu epitel tabakas n n hasar na yol açmak ve mukosilier klirensi azaltmak suretiyle inhalasyonla al nan alerjenlerin hava yollar nda daha kolay penetre olabilecekleri ve immün sistem hücreleriyle etkileflime girerek alerjik hastal klar n immünopatogenezini etkileyebilecekleri ileri sürülmüfltür. Son zamanlarda yap lan çal flmalarda, sa l kl ve astmatik flah slar n dizel egzozuna maruziyeti sonras nda havayolu rezistans nda art fl saptanm flt r. Sa l kl gönüllülerin bronfl lavaj s v s nda nötrofil ve lenfosit düzeyleri ile IL-8 düzeyinde art fl gözlenmifltir. Bronfl biyopsilerinde de IL-8 mrna ile p selectin ve vascular intercellular adhesion molecule (VICAM)-1 gibi adeziyon molekül ekspresyonunda art fl bildirilmifltir (32). lginç olarak, ast ml lar n bronfl lavaj s v lar ndaki inflamatuar hücre ve mediyatör düzeylerinde anlaml bir de ifliklik olmazken, bronfl mukoza biyopsilerinde belirgin anti inflamatuar aktiviteleri bilinen IL-1 ekspresyonunun anlaml olarak artt görülmüfltür (32). Gönüllüler üzerinde yap lan di er çal flmalar, nazal yoldan uygulanan dizel egzoz partikülleri (DEP) solüsyonlar n n lokal olarak immünglobülin (Ig) E düzeylerini art rabilece i ve allerjenlerin neden oldu u spesifik IgE düzeylerini potansiyelize edebilecekleri gösterilmifltir (33). Bundan baflka, DEP alerjik flah slar n nazal mukoza hücrelerinde IL-4, IL-5, IL-6, IL-1 ve IL-13 gibi sitokinlerin düzeyini art rm fl, spesifik alerjenle birlikte uyguland klar nda ise bu art fl n daha fazla oldu u saptanm flt r (33). Dolay s yla DEP nin, B hücrelerinin diferensiasyonunu art rmak, IgE yap m n bafllatmak veya art rmak suretiyle alerjik havayollar n n etyopatogenezinde rol oynayabilecekleri ileri sürülmüfltür. In vitro çal flmalar Çal flmalar, inhale ozonun güçlü oksidan kapasitesinin oldu unu ve insan epitel hücreleri ile (34) alveolar inflamatuar hücrelerde (2) stres sinyal iletim yollar n ve nükleer faktör (NF) kb gibi transkripsiyon faktörlerini aktive etti ini bildirmektedir. Nükleusta NF-kB DNA da proinflamatuar sitokinleri (GM-CSF, tumour nekrosis factor a [TNFa] ve IL 1b vb) özellikle nötrofilleri atrakte eden kemokinler (IL-8, nötrofil aktive edici protein, Gro a v.b.) ve adeziyon moleküllerini (intercellular adhesion molecule [ICAM]-1 vb) kodlayan genlerin promoter bölgelerine ba lanarak aktive etmektedir (35). Sonuçta, bu moleküller hava yollar na ve alveollere nötrofil birikimini art rmakta, bu hücreleri stimüle ederek mediatör sentezini ve doku hasar yapma kapasitesini art rmaktad rlar (2). Hücre kültürleri ile yap lan çal flmalarda, O3 doza ba ml olarak fibroblastlar n ölümüne yol açm fl (36), alveolar makrofajlar n (37) canl l n azaltm fl ve bu hücrelerden platelet aktive edici faktör (PAF) yap m ile IL-1b, IL- 6, IL-8 ve TNFa gibi sitokinlerin sal n m n art rm flt r (38). Ozonun tersine, NO2 un normal ve hasta akci erdeki etki mekanizmalar yeterince bilinmemektedir. In vitro çal flmalar bu gaz n, ozondan daha az da olsa, oksidan yollar aktive etti ini göstermektedir (2,34). Bundan baflka, NO2 in alveolar makrofajlar ve epitel hücrelerin fonksiyonlar n bozarak akci er infeksiyon riskini art rabilece i ileri sürülmektedir (39). nhale partiküllerin etki mekanizmalar n araflt ran insan ve hayvanlardaki in vitro çal flmalar, bu partiküllerin çeflitli akci er hücrelerinde fliddetli proinflamatuar cevaba yol açt n göstermektedir (4-42). Partiküllerin direkt olarak veya epitel hücreler (43) ve makrofajlar (44) taraf ndan hücre içine al nmak suretiyle oksidan yollar aktive ettikleri NF-kB ve aktivatör protein (AP)-1 gibi transkripsiyon faktörlerini uyard klar belirtilmektedir (23,45). Artan inflamatuar mediatör sal n m n n yo un nötrofil ve T lenfosit toplanmas na yol açt saptanm flt r (2). Akci erlerde sal nan sitokin ve kemokinlerin kemik ili ine ulaflmas yla da nötrofiller ve prekürsörleri dolafl ma ç kmaktad r (46). K sa dönemde, epidermal-growthfactor receptor (EGFR) yolunun aktivasyonuyla da doku hasar n n olufltu u ve organ-onar m sürecinin bafllat ld ileri sürülmektedir (47). Di er yandan in vitro çal flmalar, DEP ve PM2.5 gibi partiküllerin fare makrofajlar nda düflük dozlarda proliferasyona (48,49), daha yüksek dozlarda ise apoptozise yol açt klar n göstermifltir (49). Bu hasar, onar m ve proliferasyon sürecinin devam yla, epitel mukus metaplazisi ortaya 278
D fl ortam hava kirlili i ve etkileri ç kmakta, devam etmekte olan sitokin ve kemokin sekresyonu ile de hava yolu inflamasyonu artmaktad r (2). Di er yandan, B lenfositler ile yap lan çal flmalar, DEP ve DEP den elde edilen poliaromatik hidrokarbonlar n, IL-4 ve CD4 monoklonal antikorlar n da ortamda bulunmas yla bu hücrelerde IgE sentezini art rd n göstermifl, böylece bu kirleticinin yayg n allerjenlere olan duyarl l art rabilece i ileri sürülmüfltür (33). Solunum yolu epitelyumunun rolü nhale toksik ajanlara karfl solunum sisteminin ilk savunma bariyerini oluflturan havayolu epitel hücrelerinin metabolik olarak aktif olduklar, dolay s yla IgE sentezini modüle eden, eozinofil, mast hücreleri, makrofajlar ve lenfositler gibi inflamatuar hücrelerin büyüme, diferansiasyonu, proliferasyonu ve aktivasyonunu etkileyen bir dizi inflamatuar mediatörü salg lama yetene ine sahip olduklar gösterilmifltir (5). Böylece, solunum yolu epitel hücrelerinin, hava kirleticilerinin neden oldu u respiratuar morbiditenin patogenezinde önemli bir rol oynayabilecekleri düflünülmektedir. Araflt rmalar, günlük hayatta rastlanan O3 konsantrasyonlar na maruziyetin, primer insan bronfl epitel hücrelerinden IL-8, GM-CSF, TNF-a ve sicam-1 gibi inflamatuar mediyatörlerin düzeyini art rabilece ini, bunun intraselüler ortamda do al olarak üretilen bir anti oksidan olan glutatyon taraf ndan önlenebilece ini göstermektedir (5). Dolay s yla, ozonun bu tür etkilerinin oksidatif stres yarat c ve inflamasyona yol aç c özelli inden kaynaklanabilece i ileri sürülmektedir. Di er bir kirletici gaz olan NO2, bronfl epitel hücrelerin silier aktivitesini azalt rken, leukotrien (LT) C4, GM- CSF, TNF-a, IL-8, regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) ve sicam-1 gibi inflamatuar mediatörlerin sal n m n art rmaktad r (51). Bronfl biyopsi tekni i ile ald m z dokudan elde etti imiz primer bronfl epitel hücreleri ile yapt m z çal flmalar, ast ml hücrelerin O3 ve NO2 in etkilerine daha duyarl olabileceklerini göstermifltir (34,52). Çal flmalar m zda, O3 ve NO2 un atopik ast ml hastalardan elde edilen hücrelerin kültür permabilitesini art r rken, nonatopik ve nonastmatik hücre kültürlerinin permabilitesinde anlaml bir de iflikli e yol açmad n saptad k (fiekil 1) (52). Bundan baflka, O3 ve NO2 e maruziyet hem atopik astmatik hem de nonatopik nonastmatik bronfl epitel hücrelerinden IL-8 ve sicam- 1 sal n m n art r rken, sadece astmatiklerin hücrelerinden RANTES ve GM-CSF gibi eozinofil ve çeflitli inflamatuar hücrelerin kemotaksis ve yaflam nda etkili olan inflamatuar mediatörlerin sal n m n art rd klar n saptad k (34). fiekil I: Alt saat süreyle 1-1 ppb Ozon a maruziyetin (a) nonatopik non-astmatik, (b) atopik ve hafif astmatik bronfl epitel hücre kültür permabilitesine etkisi (Permabilite, Karbon 14 ile iflaretli s r (bovine) serum albümininin, 14C-BSA hücreler aras ndan geçifli ile belirlenmifltir. *P<.5 ve **P<.1 ppb ozona maruz b rak lan astmatik kültür ile k yasland nda; #P <.5 non-atopik ve nonastmatik kültürler ile k yasland nda;). (Kaynak 6 dan al nm flt r). 5 4 3 2 1 5 4 3 2 1 t2 t6 t24 Zaman (saat) ** ** ** t2 ** * * t6 Zaman (saat) DEP ile yapt m z çal flmalar, bu partiküllerin bir yandan bronfl epitel hücrelerinin silya titreflim frekans n bask larken, bu hücrelerden IL-8, GM-CSF ve sicam- 1 gibi inflamatuar mediyatörlerin sal n m n art rd klar n bulduk (4). Bu çal flmalar non-atopik nonastmatik ve atopik astmatik flah slardan elde etti imiz bronfl epitel hücre kültürleri ile yineledi imizde, DEP nin ayn flekilde her iki gruptan elde edilen hücrelerin silya titreflim frekans n bask lad n ve bu * t24 * Ozon (ppb) 1 5 1 Ozon (ppb) 1 5 1 a b 279
Hasan BAYRAM hücrelerden IL-8, GM-CSF ve sicam-1 sal n m n art rd n gördük. Ancak, bu mediyatörlerin düzeyi ast ml hücrelerde daha yüksekti ve RANTES sadece ast ml hücrelerde mevcuttu (41). Bu bulgular m z, DEP nin inflamatuar mediyatörlerin sal n m n spesifik olarak modüle edebilece ini düflündürmektedir. Di er yandan çal flmalar, hava kirleticilerin havayolu epitel hücrelerin proliferasyonunu ve canl n etkileyerek de respiratuar morbiditede rol oynayabileceklerini düflündürmektedir. PM1 ile yap lan araflt rmalar, bu partiküllerin insan A549 solunum yolu hücre dizilerinde ( cell line ) DNA k r klar na ve apoptozise yol açt klar n göstermifllerdir (53). Yak n zamanda, A549 hücre dizileri ile yapt m z çal flmalarda, DEP nin bu hücrelerin canl l n ( viability ), hücre siklüsünü ve ölüm sürecini etkiledi ini saptad k. lginç olarak de iflik dozlardaki DEP nin (5-2μg/mL) A549 hücre canl l n anlaml olarak art rd n (fiekil 2), bu etkinin N-acetylcysteine gibi antioksidanlar ile JNK ve NFkB gibi oksidatif strese duyarl sinyal iletim yollar n ve transkripsiyon faktörleri inhibe eden ajanlar taraf ndan bask lanabildi ini gözledik (23). Hücre siklüsünü ve apoptozisini araflt rd m z flow sitometri çal flmalar nda ise, düflük konsantrasyonlardaki DEP nin (1μg/mL) S faz nda (protein sentezinin yap ld, hücrenin bölünmeye haz rland faz) bulunan hücre say s n art r rken, G/1 ve G2/M faz ndaki hücre say s n azaltt n saptad k. Bundan baflka, apoptozis faz ndaki hücre oran n n da DEP taraf ndan anlaml olarak bask land n bulduk (23). fiekil II: Dizel egzoz partikülleri (-4μg/mL) ile 48 saatlik inkübasyonunun A549 hücre dizilerinin canl l üzerine etkisi (Optik dansite, canl hücre oran n göstermektedir, ***P<.1, mg/ml DEP ile k yasland nda. FCS= Foetal Calf Serum [yeni do mufl dana serumu]). (Kaynak 32 den al nm flt r). Optik dansite 2. *** 1.5 *** *** *** *** 1. ***.5. FCS 5 1 5 1 2 4 1% Dizel Egsoz Partikülleri (μg/ml) Bütün bu bulgular ele al nd nda, hava kirleticilerinin solunum yolu hastal klar n n patogenezinde rol oynayabilece ini ve muhtemelen bu hastal klara ba l morbidite de etkili olabilecekleri görülmektedir. Hava kirleticileri bu etkilerini; (i) solunum yolu epitel hücrelerinin silyer aktivitelerini bask layarak, (ii) epitelyal permabiliteyi art rarak, (iii) epitelyal hücrelerin ölüm (nekroz/apoptozis) ve proliferasyonunu etkileyerek, (iv) do al anti-oksidanlar n üretimini inhibe ederek, (v) eozinofil, mast hücreleri ve lenfositler gibi inflamatuar hücrelerin fonksiyonlar n yönlendiren ve orkestra eden pro-inflamatuar sitokin ve hücre adeziyon moleküllerin sal n m n art rarak gösterebilirler. KAYNAKLAR 1. Rusznak C, Bayram H, Devalia JL, Davies RJ. Impact of the environment on allergic lung diseases. Clin Exp Allergy1997; 27 (suppl 1):26-35. 2. Brunekreef B, Holgate ST. Air pollution and health. Lancet 22;36:1233-1242. 3. Özer U, Ayd n R, Akçay H. Air pollution profile of Turkey. Chemistry International 1997;19:19-191. 4. TC Baflbakanl k Devlet statistik Enstitüsü. http://www.die.gov.tr. 5. Committee of the Environmental and Occupational Health Assembly of the American Thoracic Society. Health effects of outdoor air pollution. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: 3-5. 6. Touloumi G, Katsouyanni K, Zmirou D, ve ark. Short-term effects of ambient oxidant exposure on mortality: a combined analysis within the APHEA project. Air Pollution and Health: a European Approach. Am J Epidemiol 1997;146:177-185. 7. Katsouyanni K, Touloumi G, Samoli E, ve ark. Confounding and effect modification in the short-term effects of ambient particles on total mortality: results from 29 European cities within the APHEA2 project. Epidemiology 21;12:521-531. 8. Filleul L, Le Tertre A, Baldi I, Tessier JF. Difference in the relation between daily mortality and air pollution among elderly and all-ages populations in southwestern France. Environ Res 24;94:249-253. 9. Samet JM, Dominici F, Curriero FC, ve ark. Fine particulate air pollution and mortality in 2 US cities, 1987-1994. N Engl J Med 2;343:1742-1749. 1. Sunyer J, Basagana X, Belmonte J, Anto JM. Effect of nitrogen 28
D fl ortam hava kirlili i ve etkileri dioxide and ozone on the risk of dying in patients with severe asthma. Thorax 22;57:687-693. 11. Do an F. l merkezlerindeki dumanl sanayi s kl ile gö üs hastal klar ndan ölüm h zlar n n art fl iliflkisi üzerine bir araflt rma. Ege T p Dergisi 1992;31:299-32. 12. Atkinson RW, Anderson HR, Sunyer J, ve ark. Acute effects of particulate air pollution on respiratory admissions: results from APHEA 2 project. Air Pollution and Health: a European Approach. Am J Respir Crit Care Med 21;164:186-1866. 13. Le Tertre A, Medina S, Samoli E, ve ark. Short-term effects of particulate air pollution on cardiovascular diseases in eight European cities. J Epidemiol Community Health 22;56: 773-779. 14. Fiflekçi F, Özkurt S, Bafler S. Effect of air pollution on COPD exacerbations. Eur Respir J 1999;14(suppl 3):393s. 15. Zemp E, Elsasser S, Schindler C, ve ark. Long-term ambient air pollution and respiratory symptoms in adults (SAPALDIA study). Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1257-1266. 16. Avol EL, Gauderman WJ, Tan SM, ve ark. Respiratory effects of relocating to areas of differing air pollution levels. Am J Respir Crit Care Med 21;164:267-272. 17. Boezen HM, van der Zee SC, Postma DS, ve ark. Effects of ambient air pollution on upper and lower respiratory symptoms and peak expiratory flow in children. Lancet 1999;353:874-878. 18. Nicolai T, Carr D, Weiland SK, ve ark. Urban traffic and pollutant exposure related to respiratory outcomes and atopy in a large sample of children. Eur Respir J 23;21:956-963. 19. Keles N, Ilicali C. The impact of outdoor pollution on upper respiratory diseases. Rhinology 1998;36:24-27. 2. WHO. Air Quality Guidelines for Europe, 2nd ed. WHO Reg Publ Eur Ser 2;91:1 287. 21. Seaton A, Soutar A, Crawford V, ve ark. Particulate air pollution and the blood. Thorax 1999;54:127-132. 22. Rahman I, MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation. Eur Respir J 2;16:534-554. 23. Bayram H, Ito K, Issa R, ve ark. Effect of diesel exhaust particles on human lung epithelial cell proliferation: Mechanisms. Am J Respir Crit Care Med 24;169:A58. 24. Peden DB. Mechanisms of pollution-induced airway disease: in vivo studies. Allergy. 1997;52(suppl 38):37-44. 25. Tunnicliffe WS, Burge PS, Ayres JG. Effect of domestic concentrations of nitrogen dioxide on airway responses to inhaled allergen in asthmatic patients. Lancet 1994;344:1733-1736. 26. Devalia JL, Rusznak C, Herdman MJ, ve ark. Effect of nitrogen dioxide and sulphur dioxide on airway response of mild asthmatic patients to allergen inhalation. Lancet 1994;344:1668-1671. 27. Aris RM, Christian D, Hearne PQ, ve ark. Ozone-induced airway inflammation in human subjects as determined by airway lavage and biopsy. Am Rev Respir Dis 1993;148:1363-1372. 28. Bosson J, Stenfors N, Bucht A, ve ark. Ozone-induced bronchial epithelial cytokine expression differs between healthy and asthmatic subjects. Clin Exp Allergy 23;33:777-782. 29. Koike E, Kobayashi T. Ozone exposure enhances antigenpresenting activity of interstitial lung cells in rats. Toxicology 24;196:217-227. 3. Helleday R, Hubermann D, Blomberg A, ve ark. Nitrogen dioxide exposure impairs the frequency of the mucociliary activity in healthy subjects. Eur Respir J 1995;8:1664-1668. 31. Devlin RB, Horstman DP, Gerrity TR, ve ark. Inflammatory response in humans exposed to 2. ppm Nitrogen Dioxide. Inhal Toxicol 1999;11:89-19. 32. Stenfors N, Nordenhall C, Salvi SS, ve ark. Different airway inflammatory responses in asthmatic and healthy humans exposed to diesel. Eur Respir J 24;23:82-86. 33. Diaz-Sanchez D. The role of diesel exhaust particles and their associated polyaromatic hydrocarbons in the induction of allergic airway disease. Allergy 1997;52(suppl 38):52-56. 34. Bayram H, Sapsford RJ, Abdelaziz MM, Khair OA. Effect of ozone and nitrogen dioxide on the release of pro-inflammatory mediators from bronchial epithelial cells of non-atopic nonasthmatic subjects and atopic asthmatic patients, in vitro. J Allergy Clin Immunol 21;17:287-294. 35. Nichols BG, Woods JS, Luchtel DL, ve ark. Effects of ozone exposure on nuclear factor-kappab activation and tumor necrosis factor-alpha expression in human nasal epithelial cells. Toxicol Sci 21;6:356-362. 36. Mayer D, Branscheid D. Exposure of human lung fibroblasts to ozone: cell mortality and hyaluronan metabolism. J Toxicol Environ Health 1992;35:235-246. 37. Devlin RB, McKinnon KP, Noah T, ve ark. Ozone-induced release of cytokines and fibronectin by alveolar macrophages in vitro. Am J Physiol 1994;266:612-619. 38. Arsalane K, Gosset P, Vahnee D, ve ark. Ozone stimulates synthesis of inflammatory cytokines by alveolar macrophages in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 1995;13:6-68. 39. Chauhan AJ, Krishna MT, Frew AJ, Holgate ST. Exposure to nitrogen dioxide (NO2) and respiratory disease risk. Rev Environ Health 1998;13:73 9. 281
Hasan BAYRAM 4. Bayram H, Devalia JL, Sapsford RJ, ve ark. The effect of diesel exhaust particles on cell function and release of inflammatory mediators from human bronchial epithelial cells in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:441-448. 41. Bayram H, Devalia JL, Khair OA, ve ark. Comparison of ciliary activity and inflammatory mediator release from bronchial epithelial cells of nonatopic nonasthmatic subjects and atopic asthmatic patients and the effect of diesel exhaust particles in vitro. J Allergy Clin Immunol 1998;12:771-782. 42. Lundborg M, Johard U, Lastbom L, ve ark. Human alveolar macrophage phagocytic function is impaired by aggregates of ultrafine carbon particles. Environ Res 21;86:244-253. 43. Stearns RC, Paulauskis JD, Godleski JJ. Endocytosis of ultrafine particles by A549 cells. Am J Respir Cell Mol Biol 21;24: 18 115. 44. Beck-Speier I, Dayal N, Karg E, ve ark. Agglomerates of ultrafine particles of elemental carbon and TiO2 induce generation of lipid mediators in alveolar macrophages. Environ Health Perspect 21;19 (suppl 4):613-618. 45. Nel AE, Diaz-Sanchez D, Li N. The role of particulate pollutants in pulmonary inflammation and asthma: evidence for the involvement of organic chemicals and oxidative stress. Nel AE Curr Opin Pulm Med 21;7:2-26. 46. Mukae H, Vincent R, Quinlan K, ve ark. The effect of repeated exposure to particulate air pollution (PM1) on the bone marrow. Am J Respir Crit Care Med 21;163:21-29. 47. Wu W, Samet JM, Ghio AJ, Devlin RB. Activation of the EGF receptor signaling pathway in airway epithelial cells exposed to Utah Valley PM. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 21;281:L483 489. 48. Koike E, Hirano S, Shimojo N, Kobayashi T. cdna microarray analysis of gene expression in rat alveolar macrophages in response to organic extract of diesel exhaust particles. Toxicol Sci 22;67:241-246. 49. Timblin CR, Shukla A, Berlanger I, ve ark. Ultrafine airborne particles cause increases in protooncogene expression and proliferation in alveolar epithelial cells. Toxicol Appl Pharmacol 22;179:98-14. 5. Devalia JL, Bayram H, Rusznak C, ve ark. Mechanisms of pollution-induced airways disease - in vitro studies in the upper and lower airways. Allergy 1997;52(suppl 38):45-51. 51. Bayram H, Devalia JL, Khair OA, ve ark. Effect of loratadine on nitrogen dioxide (NO2)- induced changes in electrical resistance and release of inflammatory mediators from cultured human bronchial epithelial cells. J Allergy Clin Immunol 1999; 14:93-99. 52. Bayram H, Rusznak C, Khair OA, ve ark. Effect of ozone and nitrogen dioxide on the permeability of bronchial epithelial cell cultures of non-asthmatic and asthmatic subjects. Clin Exp Allergy 22;32:1285-1292. 53. Alfaro-Moreno E, Martinez L, Garcia-Cuellar C, ve ark. Biologic effects induced in vitro by PM1 from three different zones of Mexico City. Environ Health Perspect 22;11:715-72. 282