122 STENT YÜZEY KAPLAMA Prof.Dr. İntrakoroner stentler genellikle paslanmaz çelik yapılıdır. İntrakoroner stent materyali davranışı, kan ve vasküler doku ile karşılıklı reaksiyonuna bağlıdır. Stent üretimi sırasında yüzey özellikleri üzerinde durulmaktadır. Yüzey özellikleri stent yapımında kullanılan materyallerden bağımsızdır ve hem kan ve hem de doku ile temasına bağlıdır. Stent kaplama, biyolojik çevreden stenti korur. Kaplama materyalleri tromboz ve restenoz da Yazışma Adresi: Prof.Dr. Ferhan ÖZMEN Tunalı Hilmi Caddesi No:111/4 Kavaklıdere/Ankara e-posta: ferhan_ozmen@yahoo.com Tel:0312 467 5454 Geliş Tarihi:15.08.2013 Kabul Tarihi:25.09.2013 önemli rol oynar. Stent yüzey özelliklerini şekillendirmede organik, inorganik, doğal, sentetik veya biyolojik materyaller kullanılmaktadır. Anahtar kelimer:, Stent yüzey özellikleri (Türk Girişimsel Kard. Der. 2013;17:122-126) Stent yapımında en sık kullanılan alaşım paslanmaz çeliktir. Stent kan ve damar dokusu için yabancı bir maddedir. Kan ile temas etmemelidir. Özellikle paslanmaz çelik kan ve damar duvar dokusu ile temasta kimyasal olarak etkileşir ve küçük miktarda ağır metal iyonları salınır. Ancak bu iyonlar trombojeniktir. Endotelizasyonda gecikme ile birlikte süratle trombüs oluşturur 1. Paslanmaz çelik nikel, krom ve molibden gibi, ağır metal iyonları salar. Bu iyonlar allerjiktir ve hipersensitivite reaksiyonuna sebep olur. Damar düz kas hücreleri (SMCs) proliferasyonunu ve migrasyonuna yol açarak restenoz gelişmesine neden olur 2. Hemo ve biyo-kompatabıl bir materyalle stent yüzeyinin kaplanması, nikel ve krom gibi alerjik ve toksik metalik iyonlarının salınmasını engeller ve trombosit adezyonu ve aktivasyonunu azaltır 3. Böylece, inflamatuvar cevap ile trombojenesite azalır 4. Kaplamaların bir kısmı dramatik olarak protein birikimini ve trombosit adezyonunu ve restenozu azaltabilir veya azaltıyor görünebilir. Kaplama, stent biyolojik çevreden korozyona karşı korur. Toksik metalik iyon salınmasına, özellikle krom ve Nikele, karşı korur. Stent kaplamada temel prensip trombojenesiteyi ve restenozu azaltmaktır. Stent materyali, natürü ve yüzey kaplaması in-stent restenozu ile alakalıdır. Kaplama materyalleri, sterilizasyondan ve stent ekspansiyonundan sonra, fizikokimyasal karekteristiklerini devam ettirmelidir 5,6. Kaplamada, stent ekspansiyonu sonrası, adezyon, bariyer etkinliği, durabilite ve stabilite özellikleri garanti edilmelidir. Bu kaplamalarda, teorik olarak üstünlük söz konusudur. Ancak, klinik çalışmalarla böyle bir üstünlük saptanamamıştır. Sonuçta, kaplama henüz bir bilmecedir. Yüzey materyali, tromboz ve restenozda rol oynar. Kaba yüzeylerde trombosit yığılması farklıdır 7. Materyalden bağımsız olarak yüzey karekteristikleri de etkilidir. Çıplak metal stent yüzeyindeki, topografik (kabalık, pürüzlülük ve porosite), özellikleri, trombotik cevaba neden olur 8. Pürüzlü veya düzgün yüzey, kullanılan alaşımla alakalıdır. Kaba yüzeylerde trombosit yığılması farklıdır Tablo 1. Stent yüzeyinin, protein birikimi ve hücresel kompozisyon üzerine etkisi vardır. Yüzeyin özellikleri, pıhtılaşma kaskadını başlatmada ve ilerlemesini sağlamada etkilidir 9. Bazı çalışmalar düzgün ve cilalanıp, parlatılmış yüzeylerin trombus adezyonu ve neointimal büyümeyi azalttığını göstermiştir 10. Son yıllarda in vitro çalışmalar, düzgün stent yüzeyinin re-endotelizasyonu hızlandırdığını göstermiştir. İlaveten, hayvan çalışmaları, benzer sonuçlar vermiştir 11. Buna karşı stent yüzeyi ile hastaların klinik seyri arasındaki ilişkiyi tayin etmek için 200 vakalık bir çalışmada, kaba, pürüzlü yüzeye sahip stent implantasyonundan sonra, klasik düz stent yüzeyi ile mukayesede, geç lümen kaybı ve anjiyografik restenozu anlamlı şekilde artırmadığı, saptanmıştır (%25 e karşı % 35 p=0.10) 12. Stent yüzeyi, stent performansını ve biyokompatabilitesini etkilemektedir 9. Yüzey karakteristikleri; 1-Yüzey potansiyeli, 2-Yüzey gerilimi, 3-Yüzey yapısı, 4-Yüzey enerjisi, 5- Yüzey üzerinde eser iyonik komponentlerde değişiklik-
123 Tablo 1: Stent kaplama ve etkileri Materyal Önerilen Polimer Etkisi Seyir Altın Yüzeyi düz ve Vizibilitesi Trombüs ve neointimal fazladır proliferasyon artar İridium oksit Hidrojen peroksit yapımı artar (tek çalışma var) Karbon Yüzey şarjını azaltır Restenoz değişmez Doğrudan endotel Endotel hücre tamirine yarar Düzelme yok Hücre kaplama Endotel hücre Endotel hücre faaliyeti artar C34 ligandları ile hücre örtülmesi Ligandları süratle artar Mikropor poliüretan Endotel hücresini çeker Trombojenesite ve neointimal Filmler proliferasyon artar Nanoporoz yüzey Neointimal büyüme azalır Debris ve trombüs oluşur ler, 6-Yüzey oksit tabakası ve 7-Yüzey mikrogalvanik reaksiyonlarıdır. Yüzey enerjisi veya yüzey nemlenmesi (wettability) biyolojik kompatabiliteyi engeller. Islanma stent yüzeyinde su damlalarının köşelerle teması ile ölçülür ve trombojenisite riski yaratır. Yüzey enerjisi ile ters ilişkilidir. Poliuretan polimerler, yüzey enerjisini azaltır. Vasküler implantlar genellikle kan ve vasküler yapılarla etkileşimlerini minimize etmek için, çeşitli metaller tantalum, nitinol, altın, karbon gibi kullanılmıştır 6. Kaplamada bir çok yöntem mevcuttur. Stent kaplama, inorganik-organik, biyo-degredablnon-biyodegredabl, doğal-sentetiktir 13. Stent kaplamada en uygun metaryeller sentetik olanlardır. Doğal Kaplamalar: Stent yüzeyi hemo-ve biyo-kompatabıl olmalıdır. Fibrin, selüloz, albumin stent kaplamada kullanılmaktadır. Doğal olarak bulunan albümin, fibrin kaplama ve hücre seeding denenmiştir 5,14,15. Fibrin kaplama trombosis ve neointimal hiperplazi sıklığını azalttığı gösterilmiştir 5. Hiyaluronik asit ve fibrin gibi doğal polimerlerde, stent yüzey kaplamada kullanılmaktadır. Fibrin, selüloz ve albumin hayvan deneylerinde incelenmiş, fakat klinik amaçla sadece fosforilkolin kullanılmıştır 16. Biyolojik aktif kaplamada yer alan, nikrik oksit (NO), vasküler tonusu regüle eder. Normal endoteli oluşturur. Trombosit ve lökosit adezyonu, vasküler damar düz kas hücreleri migrasyonu ve proliferasyonunu azaltarak, protein ve kollagen sentezini inhibe eder. Koroner damarda lezyon oluşumunu azaltır. Hayvan çalışmalarında, NO donorü olarak, sodyum nitroprussid kullanılır. Poliüretan polimer üzerine NO kaplanır. NO kaplı stentlerle neointimal kalınlaşmanın azaltığı gösterilmiştir 17. Stent kaplamada birçok ilaç, heparin, forskolin (vazodilatatör ve antitrombosit), dexametazon ve taksol kullanılmıştır 18. Bir çok aktif bileşik, biyokompatabiliteyi artırmak ve kan hücreleri ve damar duvarındaki moleküller ile karşılıklı reaksiyona girmesini önlemek için stentlere kaplanır. Bu hücre ve moleküllerin aktivitelerinde önemli azalmalar olur ve stentlerin emniyet ve etkinliği artar 19,20. İlaç ile Kaplama: İlaç kaplanmanın ilk basamağı heparin kaplı stentlerdir. Heparinin etki yolu, koagulasyon kaskadını azaltmasıdır. Böylece stent implantasyonundan sonra trombojenik riskin azalması beklenir. Heparin kaplı stentler klinikte kullanılmış ve fakat, heparin kaplanmamış çıplak stentlere göre anjiyografik ve klinik fayda sağlamamıştır 21. Sistemik antikoagülasyon, stent trombozu katastrofik sonuçları azaltmamıştır 22. Forskolin ile heparine, benzer sonuçlar alınmıştır 20. Fosforilkolin, hücre membranında doğal olarak mevcttur. Nötraldir, zwitteriyonejik (nötr ve balans charge) özelliğe sahiptir 20. Fosforilkolin sentetik bir polimerdir ve insan hücre membranında fosfolipid kimyasını taklid eder. Biyokompatabldır. Hidrofobik
124 fosfolipiddir. Fosforilkolinin, kan hücreleri, von Willebrand Faktör ve immün gama globulin ve fibrine cazibesi çok azdır 23. Trombosit adezyonunu, protein depozisonunu ve in-stent restenozu azaltır. Bu kaplama endotelizasyonu etkilemez 20. Trombosit aktivasyonunu azaltmak ve doku ile karşılıklı reaksiyonunu önlemek amacıyla kullanılır. Böylece erken stent reendotelizasyonu sırasında, stent strutlarına trombosit adezyonu kontrol altına alır ve doku reaksiyonu azaltılır 23. Aşırı doku reaksiyonuna yol açmaz. Fosforilkolin kaplı Biodivysio stentler halen klinik kullanımındadır. CD 34 Antikor Kaplama: Endotel hücre tamirini sağlar. Genous Bioengineered R-Stentte, luminal yüzey, mobil CD34 antikorları ile kaplıdır. Çıplak metal paslanmaz çelik stentin luminal yüzeyinde immobil CD34 antikorlar endotel progenitor hücrelere bağlanır. Stent strutları süratle bu hücrelerle kaplanır. Uzun süreli ikili antitrombosit tedaviye gerek kalmaz, sadece bir ay kullanılır 24. Endotal progenitor hücre teknolojisi damar iyileşmesini artırır. Böylece ST ve restenoz azalır. PTFE Greft Kaplama: Pasif kaplamadır. Parçalanabilir çok miktarda aterotrombotik materyal içeren dejenere safen ven graftların kaplanması ile distal embolizasyon önlenebilir. Koroner lezyon tamamen kaplanır. Böylece, distal embolizasyonu önlenmesinde iyi bir çözümdür. İşlem sırasında miyokard infarktüs gelişmesinin önüne geçilir 20. Restenoz oranları benzerdir 25. Jomed Stentte, PTFE iki stent arasına sandviç gibi konulur. Symbiot Stentte ise, biri stent iç yüzüne ve diğeri dış yüzüne olmak üzere PTFE kaplanır. İNORGANİK KAPLAMA Stentlerin elektromekanik özelliklerini düzeltmek amacı ile, karbon, altın, silikon karbid gibi biyokompatabl ve inert materyaller stent yüzeyine yerleştirilir. Metal iyon releasini azaltmak için metal yüzeyinin bir bariyerle kaplanması çalışmaları yapılmaktadır. Altın Kaplama: Altın, inert metaldir. Stent yüzey topografisini düzeltir. Yüksek radyovizibilite ve biyokompotobili-teye sahiptir 26. Paslanmaz çeliğe avantajı yoktur. Çeşitli çalışmalarda çok yüksek ST ve restenozu rapor edilmiştir 27,28 (Tablo 1). Karbon Kaplama: Karbon biyoinert, biyokompatabl bir maddedir. Silikon karbid ile kaplanmış stent, paslanmaz çeliğe göre potansiyel olarak daha az trombojenik ve çok daha kompatabl materyaldir 6. Karbon ile kaplama, çok yüksek biyokompatabilitesinden dolayı trombosit aktivasyonunu azaltarak, akut ve subakut trombozis sıklığını azaltır. Karbon kaplı ve kaplamasız stent yerleştirildikten sonra mukayeseli olarak yapılan klinik ve laboratuar çalışmalarda, inflamasyon markerleri (CRP, fibrinojen ile tümör nekrotizan faktör IL-1, IL-6, IL-8 gibi sitokinlerin) konsantrasyonunun, inflamatuvar cevabı etkilemediği saptanmıştır. Muhtemeldir ki, sadece nikel ve molibdene alerjik hastalarda, inert materyalle stent kaplama faydalı olabilir 30. Silikon karbid, stent yüzeyinin elektrokimyasal özelliklerini değiştirme kapasitesindedir. Klinik ve anjiyografik sonuçları silikon karbid ile kaplı stentler çıplak metal stentten daha iyi olduğunu göstermiştir 29. İdeal yüzey, silikon karbid gibi yarı iletken olmalıdır. Preliminer klinik çalışmalar, karbon film kaplı karbostentin klinik ve anjiyografik başarılı sonuçları gösterilmiştir. Karbostent konulan hastaların % 11 inde anjiyografik restenoz ve % 10 nunda TLR saptanmıştır 31. Silikon karbid ile stent kaplandığında, akut vasküler olaylar azalır 32. Karbon kaplı ve kaplanmamış stentlerde, geç lümen kaybı ve major kardiyak olay yönünden fark bulunmamıştır. İki yeni randomize çalışmada, anjiyografik ve klinik seyirde daha iyi bir sonuç elde edilememiştir 33. Silikon karbid kolay kırıldığından, karbon yüzey bombardmanı ile karbon film halinde sadece ince tabaka halinde paslanmaz çeliğe uygulanır 20. Tantalum: Diğer bir kaplama materyali olan tantalumda, inflamatuvar reaksiyon azdır. Minimal intimal proliferasyon ile tam endotelizasyon sağlar. Düşük trombojenesiteye sahiptir 34. Korozyon direnci mükemmeldir. Korozyona karşı paslanmaz çeliği korur. Stabl yüzeye sahiptir. Radyal gücü ve vizibilitesi yüksektir 35. Polimer: Bir diğer kaplama, polimerlerdir. Polimerler, küçük tekrarlayan umitler içeren uzun-zincir moleküllerdir. Polimerlerin, ilaç taşıma özelliği yanı sıra, yüzey kaplama malzemesi olarak da kullanılır. İlaçlar için rezervuar oluşturur. Kaplama matriksi olarak önemli rol oynar. Polimerler, stent kaplamada 20 yıldır kullanılmaktadır. Polimer kaplı stentlerde restenoz çoplak metal stentlere göre daha düşük bulunmuştur. Ancak, polimer kaplama iki ucu keskin kılıç gibidir. Birçok yeni kaplama malzemesi araştırılmaktadır 37. KAYNAKLAR 1. Schoming A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhlen H, Blasini R, Hadamitzky M, Walter H, Zitzmann- Roth EM, Richardt G, Alt E, Schmitt C, Ulm K. A
125 randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-89. 2. Gotman I. Characteristics of metals used in implants. J Endourol. 1997;11:383-89. 3. Spector M, Cease C, Tong LİX. The local tissue response to biomaterials. Crit Rev Biol 1989; 5:269-95. 4. Tomai F, Ghini AS, Ferri C, Desideri G, Versaci F, Gaspardone A, Altamura L, Magliano G, Crea F, Chiariello L. Effects of carbon-coated coronary stents on the markers of inflammation, thrombin generation and platelet and endothelial activation. Ital Heart J 2003;4:23-28. 5. Colombo A, Hall P,Nakamura S, Almagor Y,Maiello L, Gaglione A, Tobis JM. Intracorornary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995;91:1676-88. 6. Sousa JE, Costa MA, Abizaid AC et al. Sustamed suppression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents: one -year angiographic and intravascular ultrasound follow-up Cırculation 2001;104:2007-11. 7. Hehrlein C, Zimmermann M, Metz J, et al. Influence of surface texture and charge on the biocompatibility of endovascular stents. Coron Artery Dis 1995;6:581-86. 8. Zhao H, Humbeeck J, Sohier J, Scheerder I. Electrochemical polishing of 316L stainless steel slotted tube coronary stents. J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002;13:911-16. 9. Huang Y, Verbeken E, Schacht E,et al. Local during delivery using drug-eluting Stents: In: Surreys PW, Leon MB, Colombo A, Kutryk MJ, eds. Coronary Lesions. A prognostic Approach London: Martin Dunitz, 2002; pp: 319-35. 10. De Scheerder I, Verbeken E, Van Humbeeck J. Metallic surface modification. Seminars in Interventional Cardiology 1998;3:139-44. 11. Tim Wu and Stephen McCarthy. Coronary Arterial Drug-Eluting Stent: From Structure to Clinical. www.intechopen.com 12. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J, Pache J, von Oepen R, Dirschinger J, Schomig A. Influence of stent surface topography on the outcomes of patients undergoing coronary stenting: A randomized double-blind controlled trial. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2005;65:374-80. 13. Patel R.P, Patel S, Borkhataria C. Drug Eluting Stent: A Promising Drug Delivery System. International Journal of Drug Delivery Technology 2009;1:1-8. 14. Sousa E, Costa M, Abizaid AC, et al. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries Cırculation 2001;103:192-95. 15. Pypen C, Plenk H, Ebel M, et al. Characterization of microblasted and reactive ion etched surfaces on the commercially pure metals niobium, tantalum. J Mater Sci Mater Med. 1997;8:781-84. 16. Sangiorgi G, Melzi G, Agostoni P, Cola C, Clementi F, Romitelli P, Virmani R, Colombo A. Engineering aspects of stents design and their translation into clinical practice. Ann Ist Super Sanıta 2007;43:89-100. 17. Yoon J, Wu C.J, Homme J, Tuch R.J, Wolff R.G, Topol E.J, Lincoff A.M. Local Delivery of Nitric Oxide from an Eluting Stent to Inhibit Neointimal Thickening in a Porcine Coronary Injury Model. Yonsei Medical Journal. 2002;43:242-51. 18. Haude M, Kononza TFM, Kalnins U, Erglis A, Saunamaki K, Glogar HD, et al. Heparin-coated stent placement fort he treatment of stenoses in small coronary arteries of symptomatic patients. Circulation 2003;107:1265-70. 19. Mehran R, Aymong ED, AshbyDT, Fischell T, Withworth H Jr, Sirgrl R, Thomas W, Woıng SC,Narasimaiah R, Lansky AJ, Leon MB. Safety of an aspirine-alone regimen after ıntracoronary stenting with a heparin-coated stent: final results of the HOPE (HOPACOAT and an antithrombotic regimen of aspirin alone) study. Circulation 2003;108:1078-83. 20. Blezer R, Cahalan L, Cahalan PT, Lindhout T. Heparin coating of tantalum coronary stents reduces surface thrombin generation but not factor IXa generation. Blood Coagul Fibrolysis 1998;9435-40. 21. Wohrle J, Al-Khayer E, Grotzinger U, Schindler C, Kochs M, Hombach V, Hoher M. Comparison of the heparin coated vs the uncoated Jostent-no influence on restenosis or clinical outcome. Eur Heart J 2001;22:1808-16. 22. Atalar E, Haznedaroğlu İ, Aytemir K, et al. Effects of stent coating an platelets and endothelial cells after coronary stent implantation Clin Cardiol 2001;24:159-64. 23. Lewis A, Stratford P. Phosphorylcholne-coated stents. J Long Term Eff Med Implant 2002;12:231-50. 24. Aoki J, Serruys PW, van Beusekom H, et al. Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34:The HEALING-FIM (Healthy endothelial accelerated
126 lining inhibits neointimal growth-first in man) Registry. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1574-79. 25. Jürgen Haase. Stent Coatings: How to Reduce the Biological Response to Vessel Wall Injury. 1999;12:439-42. 26. Reifart N, Morice MC, Silber S, Benit E, Hauptmann KE, de Sousa E, et al. The NUGGET trial: NIR ultimate gold-gilded equivalency trial. Catheter Cardiovasc Interv 2004;62:18-25. 27. Kastrati A, Schoming A, Dirschinger J, Mehilli J, Von Welser N, Pache J, et al. Increase risk of restenosis after placement of gold-coated stents: results of a randomized trial comparing gold-coated with uncoated steel stents in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;101:2478-83. 28. Mani G, Dave M, Johnson DM, et al. Drug delivery from gold and titanium surfaces using selfassembled monolayers. Biomaterials 2008;29: 4561-73. 29. Airoldi F, Colombo A, Tavano D, Stankovic G, Klugman S, Paolito V, et al. Comparison of diamond-like carbon-coated stents versus uncoated stainless steel stents in coronary artery disease. Am J Cardiol. 2004;93:474-77. 30. Antoniucci D, Valenti R, Migliorini A, Moschi G, Trapani M, Bolognese L, et al. Clinical and angiographic outcomes following elective implantation of the carbostent in patients at high risk of restenosis and target vessel failure. Cathet Cardiovasc Interv. 2001;54:420-26. 31. Unverdorben M, Sippel B, Degenhardt R, Sattler K, Fries R, Abt B, et al. Comparison of a silicon carbide-coated stent versus a noncoated stent in human beings: the Tenax versus NIR stent study's long-term outcome. Am Heart J 2003;145:e17. 32. Tanajura LF, Abizaid AA, Feres F, Pinto I, Mattos L, Staico R, et al. Randomized intravascular ultrasound comparison between patients that underwent amorphous hydrogenated Silicon- Carbide coated stent deployment versus uncoated stent's (abstract). J Am Coll Cardiol 2003; 41:58A. 33. Antoniucci D, Bartorelli A, Valenti R, Montorsi P, Santoro GM, Fabbiocchi F, et al. Clinical and angiographic outcome after coronary stenting with the carbostent. Am J Cardiol. 2000;85:821-25. 34. Zitter H, Plenk Jr H. The electrochemical behavior of metallic implant materials as an indicator of their biocompatibility. Journal of Biomedical Materials Research. 1987;21:881-96. 35. Johnson PF, Bernstein JJ, Hunter G, Dawson WW, Hench LL. An in vitro and in vivo analysis of anodized tantalum capacitive electrodes: Corrosion response, physiology, and histology. Journal of Biomedical Materials Research. 1977; 11:637-656 J. Biomed Mater Res 1987; 21:881. 36. Knetsch M, Aldenhoff Y, Schraven M, et al. Human endothelial cell attachment and proliferation on a novel vascular graft prototype. J Biomed Mater Res 2004;71:615-24.