ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA DİŞ HEKİMLİĞİNİN ROLÜ VE ÖNEMİ

T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Hastalıkları Cerrahisi Anabilim Dalı ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA DİŞ HEKİMLİĞİNİN ROLÜ VE ÖNEMİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Azize YAĞMUR Danışman Öğretim Üyesi Prof. Dr. F. Bahar SEZER İZMİR 2012

T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Hastalıkları Cerrahisi Anabilim Dalı ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA DİŞ HEKİMLİĞİNİN ROLÜ VE ÖNEMİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Azize YAĞMUR Danışman Öğretim Üyesi Prof. Dr. F. Bahar SEZER İZMİR 2012

ÖNSÖZ Tez konumun belirlenmesinde ve çalışmalarım sırasında değerli fikirlerini ve desteğini esirgemeyen tez danışmanım Prof. Dr. Sayın F. Bahar Sezer e teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca çalışmalarım sırasında maddi, manevi desteklerini esirgemeyen sevgili ablam Ayşe Yağmur Gürer ve eşi Ömer Faruk Gürer e, kardeşim Hayriye Yağmur a, tüm aileme ve sevgili arkadaşlarım Hatice Dönmez ve Dilek Dönmez e çok teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER Önsöz BÖLÜM I GİRİŞ VE AMAÇ 1.ORAL KANSERLERİN TANIMI... 2 1.1. Oral Kanserlerin Oluşma Mekanizması... 3 1.2. Oral Premalign Lezyonlar... 4 1.2.1.Lökoplaki... 5 1.2.2. Eritroplaki... 6 1.2.3. Liken Planus... 7 1.3 Oral Kanserler 1.3.1. Oral Kanserlerin Klinik Belirtileri.... 7 1.3.2. Oral Kanserlerin Sınıflandırılması... 9 1.3.2.1. Epidermoid Carcinoma(Squamoz Hücreli Karsinom)... 9 1.3.2.1.1. Klinik Tanısı... 10 1.3.2.1.2. Konumu... 12 1.3.2.1.3. İnsidansı... 13 1.3.2.2 Dudak Kanseri... 14 1.3.2.3. Dil Kanseri... 15

1.3.2.4. Ağız Tabanı Kanseri... 16 1.3.2.5. Dişeti Kanseri... 16 1.3.2.6. Damak Kanseri... 17 1.3.2.7.Maksiller Sinüs Kanseri... 17 1.3.3 Oral Kanserlerin Risk Faktörleri... 18 1.3.3.1. Tütün... 19 1.3.3.2. Betel... 19 1.3.3.3. Alkol... 20 1.3.3.4. Onkogenezis... 20 1.3.3.5. Onkogenler... 21 1.3.3.6. Tümör Baskılayıcı Genler... 21 1.3.3.7. Tek Nükleotid Polimorfizmler... 22 1.3.3.8. Beslenme... 22 1.3.3.9. Ağız Hijyeni... 22 1.3.3.10. Viral Enfeksiyonar... 23 BÖLÜM II 2. Oral Kanserlerin Erken Tanısında Dişhekimliğinin Rolü... 24 2.1. Oral Kanserlerin Erken Tanısında Kullanılan Yöntemler... 26 2.1.1. Rengin Değerlendirilmesi... 26

2.1.1.1. Toluidin Mavisi ile Boyama Yöntemi... 27 2.1.1.2. Topikal Uygulama ve Gargara... 29 2.1.2. Lüminesans Analizi... 29 2.1.2.1. Kemilüminesans... 30 2.1.2.2. Vizilite... 31 2.1.3. Oral Eksfoliyatif Sitoloji... 32 2.1.4. Biyopsi ve Histopatoloji... 34 2.1.5. Kan... 35 2.1.6. Tükürük... 36 2.1.7. Görüntüleme... 37 BÖLÜM III SONUÇ... 38 BÖLÜM IV KAYNAKLAR... 39 Özgeçmiş... 45

BÖLÜM 1 GİRİŞ VE AMAÇ Çağımızda teknolojinin baş döndüren bir hızla gelişmesi sonucunda yaşamımızı kolaylaştıran pek çok yenilikle tanışılırken, bu gelişmelere paralel olarak pek çok sağlık komplikasyonlarıyla karşı karşıya gelinmektedir. Daha önce bilinmeyen kimi enfeksiyonlar ve alerji türleri teknolojinin gelişmesiyle eş zamanlı olarak ortaya çıkmaktadır; örneğin, antibiyotiklerin çeşitlenmesi ve kolayca ulaşılabilir olması, bu ilaçların kontrolsüz kullanımı sorununu beraberinde getirmiş ve bu durum ise enfeksiyöz ajanların antibiyotiklere karşı direnç geliştirmesiyle ve basit enfeksiyonların bile yaşamı tehdit edici hastalıklara dönüşmesiyle sonuçlanmıştır. Ayrıca mevcut hastalıkların bazılarında da teknolojinin gelişimine paralel olarak yükselen bir insidans artışı saptanmaktadır. Bu durum hastalık etiyolojisindeki faktörlerin çoğalmasından veya yoğunlaşmasından kaynaklanabileceği gibi, tanı yöntemlerinin gelişmesine bağlı olarak hastalıkların çok daha erken evrelerde belirlenmesinden de kaynaklanabilmektedir. Örneğin, teknolojinin bu denli ileri olmadığı dönemlerde memem kanseri hastaları ancak belli evreye ulaştığında saptanabilirken, çağımızda mamografinin çok daha erken evrelerdeki lezyonları bile belirleyebilecek bir hassasiyete ulaşması nedeniyle, çok daha küçük patolojik oluşumlar bile kolayca belirlenebilmektedir. Bu durum, meme kanseri hastası sayısındaki artışa istatistiksel anlamda katkıda bulunmaktadır. Ancak kanser oluşumunu başlatan, kolaylaştıran ve hızlandıran pek çok çevresel, hormonal, kimyasal, viral ve genetik etkenin hastalığın insidansındaki artıştan sorumlu oldukları da başka bir gerçek olarak kabul edilmektedir.

Dünyadaki tüm kanser olgularının yaklaşık % 5 ini oluşturan oral kanserler, her yıl 405 bin kişide tanılanmaktadır. Ülkemizde de ağız boşluğu ve farenks kanseri nedeniyle ölüm oranı 1996 yılından bu yana giderek artmaktadır. Oysa oral kanser riski yüksek olan bireylerin periyodik olarak kontrol edilmesinin ölüm oranlarında azalmaya neden olduğu da bilinmektedir. Bu nedenle ağız sağlığıyla ilgilenen tüm meslek grupları oral kanserde önemli olan risk faktörlerini halka anlatmak, halkı eğitmek ve erken bulguları belirleyebilmek amacıyla hastalarında düzenli kontroller yapmakla yükümlüdür. Söz konusu hizmetin ilk aşaması ise malign nitelik kazanmaya yatkın olan premalign lezyonların bilinmesi, klinik olarak tanılanma oranlarının arttırılması ve malin lezyonların olabildiğince erken evrede belirlenmesidir. 25 1. ORAL KANSERLERİN TANIMI Malin neoplazmalar arasında yer alan ağız kanserleri, önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir. 49 Ağız kanserleri cilt kanserlerinden sonra baş boyun bölgesinde gözlenen ikinci sıklıktaki kanser çeşidini oluştururlar. Bu bölgede gelişen malinitelerin yaklaşık %90 ı çok katlı yassı epitelden gelişen skuamöz hücreli karsinomlardır. 35 İnsidansının yaş ile birlikte arttığı ve hastaların %95 inden fazlasının orta yaşın üzerinde olduğu bildirilmekle beraber, genç hastalarda da ağız kanseri sıklığı artmaktadır. 43 Skuamöz hücreli karsinom erkeklerde kadınlara oranla iki kat fazla görülmektedir. 26 Skuamöz hücreli karsinom ağız kavitesinde en sık dilin yan kenarlarında ve ağız tabanında gelişmektedir. 2 Etiyolojik faktörlerin başında da sigara ve alkol kullanımının gelmesine karşın, son yıllarda virüslerin, özellikle de Human Papilloma virüsün (HPV), ağız kanserine yol açtığı bildirilmektedir.51 Son yıllardaki erken tanı ve tedavi olanaklarındaki gelişmelere rağmen büyük bir oranda 2

(%60-70) geç tanınmakta olup, bu durum hem daha agresif girişimlerin gerekmesine, hem de fonksiyonel ve kozmetik açıdan daha az kabul edilebilir sonuçların elde edilmesine neden olmaktadır. 27 Skuamöz hücreli karsinom un prognozu kötü olup 5 yıllık sağ kalım oranı oldukça düşüktür. Bunun da, vakaların çoğunun geç evrede teşhis edilmesinden kaynaklandığı belirtilmiştir. 38 Ağız kanserlerinin erken tanısında en önemli görev diş hekimlerine düşmektedir. 48 Diş hekimleri, özellikle ağız kanseri gelişmesi açısından risk faktörleri bulunan hastalarda şikayet ne denli basit olursa olsun şüpheci olmalı, anamnez alımı ve muayenede çok dikkatli davranmalıdır. 1.1. ORAL KANSERLERİN OLUŞMA MEKANİZMASI Mekanizması henüz tamamen bilinmemekle birlikte kanser, kısa tanımıyla, hücre çoğalmasını düzenleyen mekanizmaların çeşitli etkenlerce bozulması sonucunda atipik hücrelerin anormal miktarlarda çoğalarak sağlıklı dokuların yerini alması ve organizmanın fonksiyon göremez hale gelmesidir. 11 Normalde hücreler yalnızca gerektiğinde çoğalmak üzere, büyümeyi başlatıcı ve büyümeyi durdurucu mekanizmalarca denetlenir. 50 İnsanlarda, normal doku hemostazının sağlanması için gerekli olay; apoptozis, diğer bir deyişle, programlanmış hücre ölümüdür. 42 Apoptozis, genetik olarak kodlanmış aktif bir olaydır ve bozulduğu durumlarda gelişimse, enflamatuvar, dejeneratif, veya neoplastik hastalıkların ortaya çıkması kolaylaşmaktadır. 19 Bundan sonraki aşama ise, tümör hücrelerinin hareket yeteneklerinin artması ve buna bağlı olarak, kanserin dokuya invazyonu ve metastazıdır. Malin değişimlere karşı kritik bir savunma oluşturan birtakım proteinler, apoptozis mekanizması içinde yer alırlar ve tümör baskılayıcı ajanlar olarak fonksiyon görürler. 7 Tümör baskılayıcı genlerin etkilerinin ortadan kaybolması ise, 3

hücrenin ölmesini durdurur. DNA yapısı bozuk bir hücre söz konusu olduğunda hatalı hücrelerin üremesi engellenemez ve kanser oluşumunun ilk çekirdeği meydana gelir. Özellikle hızlı gelişen tümörlerde tümör baskılayıcı genlerin düzeyinin çok düşük olduğu veya mutasyona uğradıkları gösterilmiştir. 13 Bir diğer aktif protein grubu ise onkojenlerdir ve hücre büyümesini uyararak görev yaparlar. 6 Onkojen genlerin en bilineni, ras genidir. Normal durumda, hücre dışındaki büyüme faktörlerinin uyarılarını hücre içine taşıyan ras geni mutasyona uğradığında büyümeyi uyaran yollar sürekli olarak aktive edilir ve hücre çoğalması başlar. 50 Yanı sıra onkojenlerin kontrolsüz şekilde salınması apoptotik mekanizmayı bozarak hücrenin ömrünün uzamasına neden olur. 23 Son grup ise DNA tamirini sağlayan proteinlerdir ve mutasyonları durumunda başka mutasyonlara neden olurlar. Ayrıca; anjiogeneze etki eden ve tümörün invaziv ve matastatik potansiyelini belirleyen, tütündeki karsinojen maddelerin metabolize edilmesini etkileyen, ya da virüslerin kanserojen etkilerine yardımcı olan genlerin ve moleküllerin varlığı da tartışılmaktadır. 29 Bütün bu araştırmalar sonunda geliştirilen karsinogenezin moleküler modeli, 2 özgün kromozom bölgesinde oluşan değişiklikleri temel almaktadır. Bu bölgelerde (3p14 ve 9p21) oluşan, genom boyunca tekrarlayan kısa DNA sekansları ve heterozigozite (kromozomun bir bölgesinin kaybı) normal dokuların malin lezyonlara dönüşmesine neden olmaktadır. 16 1.2. ORAL PREMALİGN/PREKANSERÖZ LEZYONLAR Oral kansere dönüşme riski taşıyan başlıca lezyonların lökoplaki, eritroplaki, submüköz fibrozis ve liken planus oldukları kabul edilmektedir. Bu lezyonlar tek 4

başlarına görülebildikleri gibi, alan kanserizasyonu teorisine uygun olarak, ikili ve çoklu olarak da bulunabilmektedirler. Submüköz fibrozis, neredeyse yalnızca Hindistan da görülen,betel cevizi kullanımı sonucunda gelişen bir lezyondur ve bu nedenle submüköz fibrozis, premalign lezyonlar arasında daha alt sıralarda yer almaktadır. 21 1.2.1. LÖKOPLAKİ Tüm oral premalign lezyonların yaklaşık % 85 ini oluşturan lökoplaki, Dünya Sağlık Örgütünün tanımına göre kazımayla yerinden kaldırılamayan veya başka herhangi bir hastalıkla ilişkilendirilemeyen keratotik beyaz bir yama veya plaktır. Etiyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte, lökoplakinin meydana gelmesinde rolü olan faktörler arasında tütün ve alkol kullanımı, betel cevizi çiğnenmesi, ağızdaki farklı metallerin oluşturduğu elektrogalvanik reaksiyonlar ve kronik friksiyon sayılmaktadır. Bu faktörlere ek olarak Candida Albicans ve human papillomavirüs gibi mikroorganizmaların etkinlikleri de tartışılmaktadır. Genellikle 40 yaş civarındaki erkeklerde görülen bu premalin lezyonun insidansı yaşla birlikte arttığından, yaşlı nüfusun fazla olduğu ülkelerde daha da sıklıkla rastlanacağı düşünülmektedir. Bununla birlikte, sigara alışkanlığının giderek daha küçük yaşlarda başlaması, lökoplakinin daha gençlerde görülebileceğinin de işaretini vermektedir. Dil, bukkal mukoza ve mandibuler mukoza lökoplaki olgularının yaklaşık yarısının yer aldığı bölgelerdir. Diğer lökoplaki olguları ise dudak vermilyon hattında, bukkal mukoza ve dişetinde sık olarak gözlenir; ancak kanserleşme olasılığı dil, dudak vermilyonu ve ağız tabanındaki lökoplaki lezyonlarında daha fazladır. 8 5

Yerleşim yerleri gibi klinik görünümleri de değişken olan lökoplakiler, normal mukoza üzerinde saydam, ince, gri lezyonlardan, gri/beyaz renkli, derimsi, sert, beyaz plaklara dek değişen formlarda gözlenirler. Kimi olgularda fissürlü veya kırışık bir görüntü olabilir, ancak hemen hemen hepsi yumuşak kıvamlı ve düz yüzeyli lezyonlardır. İnce, homojen ve düzgün yüzeyli lökoplakilerin kalın, kabarık ve fissürlü olanlara göre daha benin nitelik taşıdığı öne sürülmekle birlikte, lezyonun klinik görüntüsüne bakarak biyopsi kararı verilemez. Risk grubundaki orta yaşlı bireylerde anatomik yerleşim yeri, lokal irritasyonların varlığını da göz önünde tutularak biyopsi kararı uygulanmalıdır. 32 1.2.2. ERİTROPLAKİ Lökoplakilerin kırmızı renkli eşdeğeri olarak kabul edilen eritroplakiler, lökoplakilerle birlikte veya tek başlarına görülen ve kanserleşme olasılığı çok yüksek olan lezyonlardır. WHO nun tanımına göre oral mukozada görülen ve klinik ve patolojik olarak başka hiçbir tanımlanabilir durumla karakterize edilemeyen ateş kırmızısı renkli, kadifemsi plaklardır. Görülme sıklığının % 0,02 ile 0,83 arasında değiştiği saptanmıştır. 39 Klinik görünümleri farklılıklar göstermektedir; genellikle düzgün, kadifemsi bir yüzeye sahip olmalarına rağmen, düzensiz, kırmızı bir zemin üzerinde serpiştirilmiş gibi duran sarı veya beyaz odaklara sahip lezyonlarda bildirilmiştir. Ağız boşluğunda sıklıkla lokalize oldukları alanlar ağız tabanı, yumuşak damak, tonsiller pilika ile dilin lateral/ventral yüzüdür. Kırmızı renkli alanlar içeren tüm şüpheli lezyonlar gibi, eritroplakiler de mutlaka biyopsi ile değerlendirilmelidir. Küçük lezyonların tamamen çıkarılması, büyük lezyonların ise seri biyopsi alınarak kontrol atında tutulmaları önerilmektedir. Eritroplakilerin % 70 inin 6

tekrarladığı ve özellikle yumuşak damakta yer alan, 4 cm den büyük lezyonların invaziv karsinoma dönüşme riskinin çok yüksek olduğu göz önüne alındığında, sürekli kontrolün önemi daha da artmaktadır. Yanı sıra, vitamin A, retinoidler, bleomisin, beta karoten gibi lökoplaki tedavisinde kullanılan terapötik ajanlar eritroplakilerde de denenmektedir. 40 1.2.3. LİKEN PLANUS Epitelyal bazal hücrelerin hasarlandığı mukokutanöz bir hastalıktır. Genellikle orta yaşta görülür ve kadınlarda biraz daha sık olarak saptanır. Cildin yanı sıra genital ve oral mukozada, tırnaklarda ve kafa derisinde de gözlenebilen liken planus lezyonları, travmaya uğrayan yerlerde Köbner fenomeni(deride kazıma veya kaşınma ile papül oluşumuna neden olabilme) olarak adlandırılan bir tanısal bulgu verirler ve hiperpigmentasyon oluşturarak iyileşirler. Kimi olgularda deri lezyonları ağız lezyonlarından sonra da ortaya çıkabilmektedir. 24 Ağız boşluğunda birçok klinik formu görülen Oral Liken Planus un en yaygın olan tip, birbirleriyle kesişerek karakteristik dantelimsi görüntü veren ve keratotik çizgilerden oluşan retiküler liken planus tur. Oral Liken Planus lezyonlarının malign dönüm oranlarının % 0,2-5,6 arasında değiştiği göz önüne alındığında rutin kontrollerin kanser lezyonlarının erken tanısında önemli olacağı görülmektedir. 1 1.3. ORAL KANSERİN KLİNİK BELİRTİLERİ Oral kanserler arasında ortak bir görünüm yoktur. Fakat iki tane kritik işaret vardır ki bütün oral kanserlerin indurasyon ve fiksasyonunda görülür. 7

Kanserin klinik belirtileri, sertleşme; inatçı ülserasyon; doku proliferasyonu ve destrüksiyonu; kırmızı ve beyaz varyasyonlar; mukazal hareketlilikde azalma; etkilenen tarafta progresif büyüme veya genişleme; ağrı veya disestezi, parestezi veya fonksiyon kaybı; ve servikal lenfodenopatiyi içerir. 3 Ağrı, ağız kanserli hastalarda yaygın bir semptomdur. Ana şikâyetlerin %30-40' ini oluşturur. Ağrı, dilde ve ağız tabanında TNM safhası ile ilgilidir. Ağrı ana semptomlardan biri olsa da lezyonlar belirgin boyuta ulaştıklarında ortaya çıkar ve hastaların tıbbi yardım aradığı andır. Dolayısıyla, kanserler erken dönemlerde çoğu zaman tespit edilemezler çünkü asemptomatiktirler. Daha sonraki ve ileri lezyonlarda semptomlar hafif rahatsızlıktan şiddetli ağrıya kadar değişebilirler. Diğer semptomlar şunlardan oluşmaktadır; kulak ağrısı, kanama, dişlerde hareketlilik, nefes almada zorlanma, konuşmada zorlanma, yutkunamama, protez kullanmada zorluk ve trismustur. 4 Birçok ağız kanserleri premalin veya lokalize lezyon halindeyken vizüel belirti veya semptom vermez. Oral karsinomların özellikleri kırmızı lezyon (eritroplazi), kırmızı ve beyaz mix lezyon, sertleşmemiş bir şişlik veya ülser,çatlak ülser veya kabarık ekzofitik marjları, ağrı ya da uyuşma, diş kaybı, iyileşmeyen soket, derin ya da örten mukoza iyileşmesi, lenf nodu büyümesi, yutma güçlüğü (disfaji) ve kilo kaybı. Çoğu literaturde kanser tedavisi sonrası, semptomlar ve ağrı ilişkisi üzerine yoğunlaşmıştır; bir hastanın söylemesi üzerine ilk işaretler ve semptomlar hakkında çok az araştırma bulunmaktadır. Bu sorunu araştıran birkaç çalışma, ağrının ilk belirti olduğunu ya da geçikmiş semptom olduğunu klinisyenler fark etmeden önce gerçekleştiğini göstermiştir. 3 8

1.4. ORAL KANSERLERİN SINIFLANDIRILMASI 1.4.1. Epidermoid Carcinoma (Skuamoz Hücreli Karsinoma) Oral skuamoz hücreli karsinom bütün ağız kanserlerinin %90 ından fazlasından sorumlu malinansidir. Yaşama şansı genelde 5 yıldır ve son yıllarda bu oran yükselmemiştir. Genel ve hastalıksız sağ-kalım oranları sırasıyla % 56 ve % 58 dır. En önemli görev hastalığın ilk evrelerinde erken tanı koymaktır. 31 Dil ve ağız tabanındaki ağrı en sık karşılaşılan semptomdur, başlangıç safhasında semptomları bulunmayan eritrolökoplastik alan gösterir. Fakat ileri safhalarda, ülser ve şişliklerle beraber etrafı düzensizdir ve dokunulduğunda sertlik vardır. 19 Oral Skuamoz hücreli karsinomların çoğunda, kırmızı yama, beyaz bir yama, endofitik ülseratif bir lezyon veya daha az sıklıkla, sınırları belirgin, merkezi ülsere ve doku kırılgan olan eksofitik kütle gibi bu durumlardan en az biri görülür. 34 Dil ve ağız tabanı gibi bölgelerde ağrı semptomu erken ortaya çıkabilir. Dil oral skuamoz karsinom vakalarında dilin dişlere karşı hareketleri daha fazla rahatsızlığa sebep olur. Tersine dudak ve yanak mukozası karsinomları sadece ileri safhalarda yoğun ağrı sergilerler. Bazı hastalarda herhangi bir semptom olmadan servikal lenfadenopati görülebilir. Son safhalarda deri fistülleri, kanama, şiddetli anemi ve kaşeksi görülebilir. Jainkittivong ve arkadaşları inceledikleri 342 (%52, 6) oral skuamoz karsinom hastasında ilk semptomların ağrı ve şişlik olduğunu saptamışlardır. Başka araştırmacılar ana semptomların ülserleşme ve şişlik olduğunu, bunları ağrı, kanama, dilin hareket yeteneğinin azalması, yutkunamama ve parestezinin takip ettiğini rapor etmişlerdir. Gorsky ve arkadaşları rapor ettikleri dil oral skuamoz hücreli karsinom 9

hastalarında ana semptomun dilde ağrı olduğunu (%66, 5) buna karşılık % 29 unda dilde yumru olduğunu saptamışlardır. Kulak ağrısı, ses değişiklikleri, yutkunamama gibi semptomlar ve servikal tümörler dil tabanındaki tümörlerde daha yaygındır. 15 (Lezyonun klinik görünümü) 1.4.1.1 Klinik Tanı Özellikle oral skuamoz hücreli karsinom un klinik tanılarında, genellikle gelişmiş aşamalarda açık şüphe malinite vardır. Erken aşamalarda yanlış tanı koymak mümkündür. Klinik özellikler yetersiz olduğu için; tanıda biyopsi ve histopatalojik muayene önemlidir. Klinisyen, her zaman oral mukozayı dikkatli muayene etmelidir. Özellikle dilin yanları ve ağız tabanı şüphe uyandırır. Oral kaviteyle birlikte, servikal lenf nödüllerini de muayene etmek gerekir. Çünkü bu bölgeye metastaz yapar. Oral skuamoz hücreli karsinom lezyonlarının hacmi milimetreden santimetreye kadar değişebilir. Başlangıç lezyonları genellikle küçük ve semptomsuzdur. 10

Mashberg ve arkadaşları 102 asemptomatik hastanın %17 sinde 2 cm. den küçük lezyonlar bulmuşlardır. Lezyonların hacmi ile ülser, kanama ve lenfadenopati arasında bağlantı bulmuşlar. Brandizzi ve arkadaşları gibi bazı araştırmacılar 274 oral skuamoz hücreli karsinom hastasında lezyonların % 29 unun 2 cm. den küçük, %46 sında 2-4 cm arasında, %18 inin ise 4cm. den büyük olduğunu rapor etmişler. Martinez Conde ve arkadaşları I. ve II. evre oral skuamoz hücreli karsinom olan 40 hastada lezyonların çapını ortalama 2,6 cm olarak bulmuşlardır.. Vallecillo Capilla ve arkadaşları 5 yıllık bir dönemde incelenmiş 216 oral skuamoz hücre karsinomlu rapor etmişler ve ölüm oranlarıyla bağlantılı faktörlerin; dişetindeki lokalizasyon, trigone deki konumu, büyük hacmi(t3-t4) lenf bezi tutulumu(n2a-n2b) olduğunu bulmuşlardır. 39 BAŞLANGIÇ AŞAMALARINDA: OSCC hastalarına tanı koymak çok önemlidir. Ağızda bir lezyon 3 haftadan fazla bulunuyorsa tanı konulabilir. Erken malin lezyonlarda klinik tanı genellikle eritrolökoplaki lezyonlarında vardır. Kırmızı, kırmızı-beyaz, hafif pürüzlü ve sınırları belli bir şekilde oluşur. Palpasyonda; yumuşak doku esnekliği daha serttir genellikle ağrı yoktur ama rahatsızlık olabilir. GELİŞMİŞ AŞAMALARDA: Oral malin lezyonların klasik özelliklerinde; ülserasyon, nodüler ve doku altında fiksasyon olur. - Ülserasyon: Oral skuamoz hücereli karsinom un en genel ve en bilinen tipidir. Ülserlerin tabanı ve marjinal sınırları düzensizdir, palpasyonda sert ve bombelidir. Lezyon büyük olduğunda hastalarda çoğu zaman lezyon ile aynı taraftaki kulağa yayılan şiddetli bir ağrı vardır. 11

- Yumru(Lump) :İleri aşamalarda şiş yüzeylere tanımlanamayan sınırlara sahip ve yoklandığında sert ekzofitik tümörler görülebilir. 15 1.4.1.2. Konum Oral skuamoz hücreli karsinom da en sık dilin dorsal ve lateral sınırları (% 40),ağız tabanında (%30),retromolar trigon, bukkal mukoza, maxilla ve mandibular dişeti etkilenir. Bu bölgeler, non-keratinize ve ince mukoza ile kaplı olduğundan karsinojenite eğilimine keratinize mukozadan daha yatkındır.waldron ve Schafer, 3526 hastadan ağız tabanı ve dilin ventral bölgesi gibi spesifik yüksek risk bölgelerini inceleyip çalışma yaptı ve ağız tabanının displazi ve karsinoma riski %40 olarak göstermiştir. 38 (dişeti konumlu skuamoz hücreli karsinom) 12

(alveoler bölgeye konumlanmış skuamoz hücreli karsinom) Hirrata ve ark. 1947 ve 1970 yılları arasında 478 oral kanser çalışmasında dudak hariç, tümörlerin %40 ını dilde, %33 ünün ağız tabanında görüldüğünü buldu. Oliver ve ark. 92 hastada en çok dilin yan tarafı ve iç tarafında tümörlerin görüldüğünü ve az da olsa bu tümörlerin ağız tabanında da görüldüğünü bulmuşlardır. Dilin yan kenarı, ağız tabanı, yumuşak taban, tonsiller en yüksek riski taşıyan kanser oluşma bölgeleridir. 37 1.4.1.3. İnsidansı Oral skuamoz hücreli karsinom, olarak 3/4 ünde görülür. Dünyadaki gelişmiş ülkelerde yaşayanların yaklaşık tüm kanserlerin % 40 ı Asya nın Güneydoğusunda, karşılaştırıldığında % 4 ü gelişmiş ülkelerde görülür. American kanser topluluğu, yıllık yaklaşık 30.000 kişiye oral skuamoz hücreli karsinom tanısı 13

konuyor ve yıllık bu hastalıktan dolayı 8.000 kişi ölüyor.ingiltere'de oral skuamoz hücreli karsinom un oranı yıllık yaklaşık tüm yaşlarda 4/100.000, 65 yaş ve üzeri 100.000 kişide 30 tanı, skuamoz hücreli karsinom un % 90' ından fazlasıda 40 yaş ve üzerinde görülür. 36 Ağız kanserleri, erkeklerde daha çok görülür ve ileri yaş ile ilişkilidir; Ulusal Kanser Enstitüsü Kullanıcı Gözetim, Epidemiyolojisi ve Final Sonuçları (SEER) 1985-1996 yıları arasında ABD de yaşayan 40 yaş üstü erkeklerde oral kanser görülme sıklığını % 92.3 olarak bildirmiştir. Ağız kanseri vakalarının (%49,6) yaklaşık yarısı, 65 yaş üstü kişilerden oluşmaktadır. Franceschi ve arkadaşları tarafından 49 farklı kanser türü kaydının 30 yıllık insidans oranları karşılaştırıldığında, Kuzey Fransa, Güney Hindistan, Orta ve Doğu Avrupa ve Latin Amerika daki erkeklerde daha fazla görülürken, Hindistan da kadınlarda görülme sıklığı en yüksek olarak bulunmuştur. 27 Her aşamada 5 yıllık hayatta kalma oranı % 50 dir.tedavi yöntemlerinin gelişmiş olmasına rağmen son yıllarda 5 yıl hayatta kalma oranı değişmemiştir.oscc nin erken aşamasında (aşama 1 ve 2) 5 yıllık hayatta kalma oranı % 80, gelişmiş aşamalarda (aşama 3 ve 4) ise 5 yıllık hayatta kalma oranı % 25 den azdır. Skuamoz hücreli karsinomlu hastaların % 81 i tanıdan sonra en az 1 yıl hayatta kalmaktadır. 29 1.4.2. Dudak Kanseri Dudakların epidermoid karsinoması özellikle yaşlı erkeklerde görülür. Alt dudakta üst dudaktan daha fazla şekillenir.dudak kanseri sigara içenlerde bilhassa pipo içenlerde daha fazla görüldüğü saptanmıştır. Dudak kanserine yakalananların %50-70 inin pipo içenlerden oluştuğu görülmüştür.ayrıca dudak kanserine 14

yakalanan kişilerin ağız hijyeninin iyi olmadığı da gözlenmiştir.lökoplakiki olayların %10 unda dudak kanseri görülmesi lökoplaki ile dudak kanseri arasında bir ilginin olabileceği fikrini uyandırmıştır. Klinik bulguları; dudağın bir yarı tarafında ve kenarında kalınlaşma ve sertleşme, ülserleşme veya yüzeyde bir düzensizlik şeklinde başlar.lezyon genişledikçe küçük krater benzeri bir odak belirlenir.bu hastalarda lezyon mantar benzeri olabilir.dudak kanseri genellikle yavaş metastaz yapar.anaplastik olanlarda erken metastaz görülür.metastaz çoğunlukla submental ve submaksiller lenf düğümlerinde görülür. 17 1.4.3. Dil Kanseri Dil kanseri ortalama % 25 kaadınlarda, % 75 erkeklerde görülür.hastalığa genellikle 50 yaşında büyük bireylerde rastlanır. Klinik bulgular; dil kanserinin en tipik bulgusu ağrısız bir kitle veya ülserdir. Lezyon sekonder olarak enfekte olduğu zaman ağrılı olur. Tümör kenarları hafif kalkık, yüzeysel, indure olmuş ülser şeklinde başlayabilir. Sonra bu oluşum mantar şeklini alabildiği gibi alt dokulara da infiltre olabilir. Böylece dilin sertleşmesine ve hareketsizliğine neden olur. Tipik lezyonlar dilin yan kenarları ile altında şekillenir bazen de dilin dorsumunda meydana gelir.dil kökünde görülen lezyonlar genellikle asemptomatiktir fakat daha yüksek malinite gösterirler. Erken metastaz yaparlar ve tedavileri güçtür. Olayların % 70 inde servikal metastaz görülür. İlerleyen olgularda boğaz ağrısı ve yutma zorluğu görülür. Hastalığın prognozu pek iyi değildir. 16 15

1.4.4. Ağız Tabanı Kanseri 50 yaşından büyük bireylerde ve % 93 oranında erkeklerde görülür. Sigara, kötü ağız hijyeni, dental irritasyonlar, epitelyal displaziler ve lökoplakiler hastalığın gelişmesinde rol oynayabilirler. Bu lezyonlar ağız tabanı orta hattının bir tarafında çeşitli büyüklükte sert bir ülser halinde meydana gelirler. Ağrılı veya ağrısız olabilirler. Tümör daha çok ağız tabanının arka kısmında şekillenir. Tümörün lokalizasyonundan dolayı kolaylıkla dil mukozası ve mandibulaya yayılabilir. Derinlere doğru ilerleyerek submandibuler ve submaksiller bezleri de istila edebilir. Tümörün metastazı genellikle submaksiller lenf bezlerinde bulunur. Ağız tabanı kanserlerinin tedavi çoğunlukla güçtür hatta imkansızdır denilebilir.küçük lezyonlar dahi operasyonla alındıktan sonra nüks edebilir. 1.4.5. Yanak Mukozası Kanseri Yanak mukozası kanseri kadınlara oranla erkeklerde 10 kat daha fazladır. Çoğunlukla yaşlı bireylerde görülür. Lezyon çoğunlukla ağrılı ve ülserlidir. Tümör serttir ve derinlere doğru infiltre olur. Bazı tümörler ise infiltre olmayıp dışa doğru büyürler. Oldukça yüksek oranda metastaz yaparlar. Metastaza daha çok submaksiller lenf düğümlerinde rastlanır. Hastalığın prognozu tümrün metastaz yapıp yapmadığına göre değişir. 19 1.4.6. Dişeti Kanseri Ağzın malin tümörlerinin % 10-12 si gingivada şekillenir.büyük oranda yaşlı bireylerde görülür ve hastaların % 82 si erkektir.kanser oluşumunda rol oynayan risk faktörleri burada da rol oynamaktadır fakat burada diş taşlarının ve diş hekimleri 16

tarafından yapılan taşkın dolgu, uygun olmayan kron ve köprülerin daha önemli rol oynadığı unutulmamalıdır. Dişeti kanseri maksillar dişetinden çok mandibuler dişetlerinde görülür. Başlangıçta ya ülser şeklinde başlar veya dışa doğru kabarmış granüller ya da verrüköz tipte oluşum sergiler. Ağrılı veya ağrısız olabilir.tümör ün serbest dişetinde bulunma sıklığı yapışık dişetinde bulunma sıklığından fazladır. Tümör periosteum ve kemiğe düzensiz infiltrasyon gösterebilir. Maksilladaki dişeti karsinomu maksiler sinüslere yayılabilir buradan da damak ve tonsillere ulaşabilir. Mandibuladaki dişeti kanserleri ise ağız tabanına, yanaklara ve kemiklere yayılım gösterebilir. 1.4.7. Damak Kanseri Damağın epidermoid karsinomu ağız boşluğunun fazla görülmeyen bir lezyonudur.orta hattın iki tarafında, sınırları belli olmayan, ülsere olmuş, ağrılı lezyon şeklinde görülür. Lezyon çoğu zaman orta hattı geçmiş lingual dişeti ve tonsillaya yayılmış durumdadır. Sert damakta şekillenen kanserler kemik dokusu ve burun boşluğuna invazyon gösterebilirler.vakaların çoğunda regional lenf düğümlerinde metastaza rastlanır. 21 1.4.8. Maksiller Sinüs Kanserleri Maksiller sinüs karsinomları genellikle epidermoid tipte olsalar da bazen adeno-karsinom tipinde de olabilirler. Hastalık yaşlı erkeklerde daha sık görülür. İlk belirtiler damak ve yüzün maksiler bölgesinin şişmesi, maksiller molar dişlerin uzaması ve sallanması, burun tıkanması veya burundan akıntı gelmesidir. Tümör sinüsün tabanında şekillenirse ağız tabanında bozukluğa, sinüsün medial duvarında 17

şekillenirse burun tıkanıklığına, sinüsün tavanında şekillenirse gözde yer değişikliğine, sinüsün yan duvarında olursa yanağın şişmesine neden olabilir. Genellikle tümör uzaklara yayılmadıkça metastaz meydana gelmez. Metastaz meydana taktirde maksiller ve servikal lenf düğümlerinde görülür. 25 1.5. RİSK FAKTÖRLERİ Kanserlere hücre DNA sındaki aminoasit değişikliklerine ve dolayısıyla üretilen proteinlerde değişikliğe yol açabilen mutasyonlar sebep olur. DNA mutasyonları özellikle oksidasyonun ve serbest radikallerin sebep olduğu hasar yoluyla meydana gelir.bununla beraber, DNA mutasyonlarının oranı çeşitli kanser risk faktörleri nin etkisiyle oldukça artar.bu risk faktörleri çoğunlukla dış kaynaklı faktörlerdir. Bunlar; başta tütün, alkol olmak üzere bazı vakalarda betel, başka kimyasallar, radyasyon(güneş ışığı), enfeksiyonlar(human Papilloma Virüs), beslenme ve bağışıklık sistemindeki sorunlardır. Kansere dönüşmede çoğu zaman yaşam biçimi en önemli rolü oynamaktadır fakat bazı kanser vakalarında çevresel ve genetik faktörler değişik derecelerde önemli rol oynayabilirler. Örneğin; nükleer kazalardan yayılan iyonize radyasyon (Chernobyl kazası) kansere karşı koruyan mekanizmalarda genetik değişikliğe yol açabilmektedir.bu koruyucu mekanizmaları şöyle sıralayabiliriz; 1-Kansere sebep olabilen kimyasalları parçalayabilen karaciğer enzim genleri(xenobiotik metabolize eden enzimler;xme) 2-Kanserli hücrelerin kontrollü ölümüne yol açan genler(tümör baskılayıcı genler;tsg) 3-Bağışıklığı koruma ile ilgili genler 18

Bu gibi genetik faktörler;yani kansere meylettiren genler(onkogenler) her bir bireyin kanserlere farklı biçimlerde duyarlı olduklarını açıklamaya yardımcı olabilirler.dolayısıyla bilinen risk faktörlerine ne kadar az maruz kalırlarsa kalsınlar aileleri yüksek kanser riski altında olabilen hastalar vardır.buna karşılık bilinen risk faktörlerine çok miktarda maruz kalmaktan açıkça zarar grmeyen insanlar da vardır. Tütün ve alkola maruz kalma insanların çoğunda kanser riskini büyük oranda arttırır.dünya genelinde 2 milyar insan alkol tüketmektedir, 1 milyar erkek, 250 milyon kadın sigara kullanmaktadır ve 600-1200 milyon kişi betel quid çiğnemektedir.bu nedenle birçok kanser muhtemelen yaşam biçimi değişikliği ile önlenebilir. 34 1.5.1. Tütün Tütün kullanımı bütün dünyada yaygındır.tütün kullanımı antioksidan enzimlerden olan glutathione-s-transferase(gts), glutathione reductase, catalase ve glutathione peroxidase enzimlerinde değişikliklere yol açan serbest radikalleri ve karsinojen olan tütüne özgü nitrosaminlerin üretimine neden olur. 1.5.2. Betel Betel kullanımı dünya popülasyonunun %20 sinde özellikle Asya toplumlarında yaygın bir alışkanlıktır. Uluslararası Kanser Araştırma Kurumu areca nut betel in insanlarda karsinojenik olduğunu uzun zaman önce saptamıştır.khat gibi benzer çiğneme alışkanlıkları bazı toplumlarda bulunabilir.marijuana gibi başka psikotropik ürünlerin karsinojen özellikleri araştırılmaktadır. 19

1.5.3. Alkol Alkol(Etanol) kullanımı, İslami toplumlar ve Seventh day Adventist leri gibi diğer topluluklar hariç dünya genelinde birçok ülkede yaygındır.alkol çeşitli mekanizmalar sayesinde karsinojenik olabilir fakat en önemli mekanizma alkolün alkol dehidrogenaz (ADH) enzimi ile karsinojen olan acetaldehyde oksidize olmasıdır. Acetaldehyde daha sonra aldehyde dehydrogenaseler(aldh) sayesinde asetat a ayrışır.bu enzimlerin (ADH ve ALDH) aktivitelerindeki genetik değişiklikler alkole maruz kalmanın sonucunu ve onun karsinojenliğini etkileyebilir. Alkol kullanmak tütünde bulunan pro-karsinojenlerin aktivasyonlarını güçlendirir.tütün ve alkol kullanımı ilave bir karsinojenik etkiye sahiptir ve bu yaşam biçimi alışkanlıkları çoğu zaman birlikte bulunur. 37 Tütün ve alkol tüketimi, ağız tümörü oluşmasında çok fazla ilişkilidir. ABD'de ağız kanserinin % 74 ü, alkol ve tütün kullanımına bağlıdır. Hodge ve arkadaşlarının raporuna göre Kentucky populasyonunda,alkol ve tütün kullanmayanlarda ağız kanserleri nin bulunma oranı % 3.4 olarak belirtilmiştir. 7 1.5.4. Onkogenezis Onkogenezis normal sağlıklı bir hücrenin premalign potansiyele sahip hücre şekline dönüşmesidir. Hücrenin bağımsız çoğalabilme kabiliyeti ile karakterize olan bir dönüşümdür. Onkogenesiz de bir dizi genetik ve epigenetik(gen değişikliği olmaksızın)değişiklikler yer alır.bu değişiklikler şunlardan oluşur; hücrenin sinyalini, büyümesini, hayatta kalmasını, hareket kabiliyetini, anjiogenesisini(kan damarlarının çoğalması) ve hücre döngüsü kontrolünü regüle eden moleküllerin salgılanması ve fonksiyonudur. 20

Kanserin ötesinde temel ve basitleştirilmiş genetik mekanizma kavramı onkogenlerin aşırı salınımı ve TSG lerin inaktifleşmesidir. Hücre döngüsünün kontrolü özellikle hücrelerin çoğalmasını yöneten çeşitli onkogenlerin aşırı salınımı ve aktivitesi (amplifikasyon) nedeniyle bozulur.hücrelerin korunmasını sağlayan genler tümör baskılayıcı genlerdir(tsg). Bu genlerin en önemlilerinden biri büyümenin kontrolünde kontrol noktası görevi yapan P16 genidir. Diğer bir önemli TSG, malignant hücreleri apoptozis yoluyla imha eden P53 tür. Günümüzde mikroray teknolojisi araştırmacılara neredeyse bilinen tüm insan genomundan çok fazla miktarda bilgi üretebilme yeteneği kazandırmaktadır ve genlerdeki birçok değişikliğin onkogenesis de yer alabileceğini göstermektedir. 3 1.5.5. Onkogenler Epidermal büyüme faktörü reseptörü(egfr) geni gibi onkogenlerin aşırı salgılanması, hücrelerin büyümelerini, hayatta kalmalarını ve yayılmalarını arttırabilir ve kanser gelişmesine yol açabilir. Tanımlanan onkogen aralığı çok geniştir ve hareker mekanizmaları oldukça karmaşıktır. 1.5.6. Tümör Baskılayıcı Genler Tümör baskılayıcı genler;hücre döngüsünü, programlı hücre ölümünü(apoptozis), hücrenin yapışmasını ve DNA tamirini regüle ederek büyümenin konrolünde görev yapan genlerdir. Bu genlerin faaliyetleri mutasyonlar ve hypermethylation gibi faktörler nedeniyle bozulabilir ve herhangi bir kanser türüne yol açabilirler. 21

1.5.7. Tek Nükleotid Polimorfizmler Tek nükleotid polimorfizmler(snp) sağlıklı bireylerde herhangi bir olumsuz etkiye sahip olmayan fakat hastalık eğiliminin bir işareti olan ve hastaları genetik olarak tanımlamada kullanılabilen değişik DNA sekanslarına sahip olan genl alanlarıdır.dna tamir enzimlerindeki tek nükleotid polimorfizmler(snp) kanser gelişiminde rol oynayabilirler. 10 1.5.8. Beslenme Etiyolojik faktörler arasında, beslenmenin de çok önemli bir yeri olduğu son epidemiyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. Vitamin C içeren ve karotenden zengin olan narenciye ürünlerinin, diyette yer alan süt ve süt ürünlerinin, kalsiyum, vitamin D nin ve vitamin E nin oral/faringeal kanserlerle aralarında ters yönlü bir ilişki bulunmaktadır. 11 Bu gıdalarda bulunan antioksidanlar, metabolik ürünlerin nötralizasyonunda, karsiinojenlerin DNA ya bağlanmasının önlenmesinde, kromozom bozulmalarının engellenmesinde ve kanseri indükleyen maddelerin etkilerinin baskılanmasında rol oynayarak kansere karşı koruyucu etki gösterirler. 8 1.5.9. Ağız Hijyeni Oral kanser hastalarının oral hijyenlerinin belirgin biçimde kötü olduğu gösterilmiştir. Ağız hijyeninin kötü olması, uyumsuz protezlerin ve hatalı dolgu kenarlarının yumuşak dokuda kronik travma oluşturması oral kavite kanser riskini arttıran faktörler arasında sayılmaktadır. 13 22

1.5.10 Viral Enfeksiyonlar Oral kanserlerin de viral kaynağa bağlı bir hastalık olup olmadığı, 20 yılı aşkın bir süredir araştırılmaktadır ve viral organizmaların oral kanserlerin etiyolojisinde rolü olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. 14 Bununla birlikte, aksi yöndeki bulguları bildiren ve çelişkili sonuçlar gösteren araştırmalar da literatürde yer almaktadır. 24 Oral kanserlerin oluşumunda katkıları olduğu düşünülen başlıca virüsler, Herpesi virüs grubu içerisinde yer alan Epstein-Barr (EBV/Humanherpesvirus 4/HHP4), Humanpapillomavirüs (HPV) ve Humanherpes virüsleri (Herpes Simpleks virüsü, Humanherpesvirus-8, Humanherpesvirus-6). 28 23

BÖLÜM II 2.ORAL KANSERLERİN TANISINDA DİŞ HEKİMLİĞİNİN ROLÜ Kanserler içinde ağız kanserleri önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir ve erken dönemde teşhis edildiğinde potansiyel olarak önlenebilir olmasına rağmen insidansı son yıllarda oldukça artmıştır. 15 Ağız kanseri tanısı konan hastaların sadece %50-55 i 5 yıl veya daha fazla yaşama şansına sahiptir. 16 Bu oranın düşük olmasının sebebi teşhisin hastalığın ileri aşamalarında konulması, sık lenf nodu metastazı ve lezyonun lokal invazyon özelliğidir. Ağız kanserlerinin teşhisinde ve yönlendirilmelerinde meydana gelen gecikmenin nedeni hastadan ya da hekimden kaynaklanabilir. 17-18 Toplumun çoğunun ağız kanserlerinin belirtilerini ve olası etkenlerini bilmemesi hasta hataları iken yanlış teşhis ve yönlendirmedeki gecikmeler ise hekim hatalarıdır. 19-20 Ağız kanserlerinin erken tanısı hastalığın prognozu ve tedavisi açısından çok önemlidir. Eğer erken teşhis edilerek tedavi sağlanmazsa fonksiyon kaybına, tedavi sonrası düzeltilmesi mümkün olmayan yüz ve ağız deformitelerine ve hatta ölümlere neden olabilir. 16 Ağız mukozasında görülen hiperkeratotik, eritemli veya ülserli alanlar, başlangıç halindeki kanserlerin belirtisi olabilir. Özellikle ağız kanserlerinin en hızlı ilerlediği bölge olan ağız tabanı ve dil bölgesinde dikkatli olunmalıdır. 5 Uzun süre iyileşmeyen lezyonlara şüphe ile yaklaşılarak mutlaka biyopsi yapılmalı ve biyopsi sonucu malinite açısından negatif olsa bile, klinik şüphe devam ediyorsa yeni bir biyopsi yapılmalıdır. Ağız çok kolay ulaşılabilir bölge olmasına karşın lezyonların üçte ikisinden fazlası geç dönemde teşhis edilmekte, bu da yüksek mortalite oranına ve daha agresif cerrahi tedavilere neden olmaktadır. 23 Gecikmiş kanserlerde, 5 yıllık yaşam süresi 24

%10 lara kadar düşer. 11-12 Diş hekimine düzenli aralıklarla gidilmesi ağız kanserlerinin erken dönemde yakalanması açısından çok önemlidir. Ayrıca diş hekimlerinin hastaları kanser risk faktörleri konusunda bilgilendirmesinin, sigara ve alkol kullanımının azaltılması/bıraktırılması konusunda motive etmelerini ve diğer daha az bilinen risk faktörleri konusunda bilgilendirmelerinin, hastalığın insidansının azaltılmasında faydalı olacağını düşünmekteyiz. 2006 yılında yapılan bir çalışmada SHK saptanan 17 hastanın lezyonları erken dönemde farkedemedikleri, lezyonların hafif seyretmesinden dolayı basit ağız yaraları olarak değerlendirdikleri ve hekime başvurmadan önce kendi kendilerine çaşitli ilaçlar ile tedavi etmeye çalıştıkları belirtilmiştir. 17 Genel olarak ağız kanseri hastaları, ağızlarındaki lezyonu ilk farkettiklerinde hekime başvurmak yerine bir süre lezyonun kendi kendine iyileşmesini beklemektedirler, ancak bu durum teşhiste ve tedavide gecikmeye neden olarak sağ kalım oranını olumsuz yönde etkilemektedir. Ağız kanserli hasta sayısı her geçen gün artmaktadır. Kanser araştırma kurumları tarafından toplanan istatistiklere göre ağız kanseri erkeklerde kadınlara oranla iki kat daha yaygındır.15 40 yaşını aşmış insanlarda görülme olasılığı da daha fazladır. Ancak son zamanlardaki araştırmalar bu hastalığın genç hastalarda ve kadınlarda gittikçe daha yaygın hale geldiğini ortaya koymaktadır. 27-28 Bu nedenle tüm yaş gruplarında dikkatli olunmalıdır. Ağız kanserleri toplumda çok iyi bilinmemektedir, bu nedenle farkındalığın artırılması, diş hekimlerinin rutin muayenelerde özelliklede risk grubunda bulunanlarda mutlaka ağız kanseri bulgularına bakması gerekmektedir. Hertrampf ve ark. 2011 yılında yaptığı çalışmada hem diş hekimlerinin hem de toplumun ağız kanserleri 25

konusundaki farkındalıklarını araştırmışlardır. Diş hekimleri ile karşılaştırıldığında halkın ağız kanserleri konusunda daha fazla bilgi eksiği bulunmasına karşın hem toplum hem de hekimler için sürekli eğitim çalışmalarının yararlı olabileceğini belirtmişlerdir. 29 Kujan ve ark. nın 2006 yılında yaptığı bir çalışmada,genel pratisyen diş hekimleri, oral cerrahlar, ve ağız hastalıkları uzmanlarının ağız kanseri taramaları ile ilgili düşünceleri ve tutumları değerlendirilmiş, pratisyen diş hekimlerinin uzman diş hekimlerine göre ağız kanserleri hakkında bilgi eksiklikleri olduğu tespit edilmiştir. Pratisyen diş hekimlerinin %41 i mezuniyet sırasındaki ağız kanseri bilgilerinin yetersiz olduğunu ancak bu eksikliğin mezuniyet sonrası kurslar ile giderilebileceğini belirtmişlerdir. 30 Santos ve ark. Yaptıkları çalışmada ağız kanserlerinin erken teşhisinde hem toplumun hem de diş hekimlerinin sürekli eğitimler ile farkındalıklarının arttırılması gerektiği vurgulanmaktadır. 31 Ağız kanserli hastalarda bir diğer önemli konu hastaların takipleridir. Bu hem nükslerin hem de ikincil primer lezyonlarin erken yakalanabilmesi için son derece önemlidir. Cerrahi sınırların sağlam oldugu çıkartılan lenf nodlarında metastaz bulunmadıgı rapor edilen hastalar bile muntazam aralıklarla takip edilmelidir. 2 2.1. ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER 2.1.1. Rengin Değerlendirilmesi Klinik muayene sırasında bir lezyonun sağlıklı oral mukozadan renk farklılığı göstermesi, premalin veya malin özellik taşımasına ilişkin ilk bulgu olarak kabul edilebilir. Renk gözlemcinin subjektif bir deneyimidir ve bir cisim ile ışık enerjisinin fiziksel etkileşimine verilen psiko-fiziksel bir yanıt olarak tanımlanır. 13 26

Oral mukozal lezyonların dijital görüntüleri üzerinde lezyonların renk ve morfolojik özelliklerinin değerlendirilmesi ve tanıya yardımcı olabilecek karakteristik bulguların araştırılması son 30 yıldır gündemdedir. 15 Mattson ve arkadaşlarının 1995 yılında yaptıkları çalışmada likenoid reaksiyon saptanan 76 ve homojen oral lökoplakisi olan 20 hastada, dijital renkli görüntüler üzerinde görüntü analizi gerçekleştirilmiştir. Renk özellikleri Yoğunluk-Renk-Doygunluk renk sistemine göre, morfolojik özellikler ise hiperkeratotik alanın sınırlarının çizilmesiyle gösterilmiştir. Görüntü analizi, hiperkeratinizasyonu ve enflamasyonu göstermeyi başarmıştır ve enflamatuvar doku reaksiyonlarının oral likenoid lezyonlarda daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. Çalışmada sağlıklı dokuyla karşılaştırıldığında hiperkeratinize alanların daha yüksek yoğunluk ve daha düşük doygunluk değerlerine sahip olduğu gösterilmiştir; buna göre, yukarıda söz edilen parametrelerdeki değişiklikler hiperkeratinizasyonun tanısında kullanılabilirler. Ayrıca likenoid reaksiyonlar ve lökoplakinin renk değerleri arasında fark olduğu belirlenmiştir. Likenoid reaksiyonlarda renk komşu sağlıklı dokudan daha düşük bir sayısal değere sahiptir; oysa oral lökoplakide komşu sağlıklı mukozadan daha yüksek bir renk değeri saptanmıştır.histolojik değerlendirme sonuçları görüntü analizi sonuçlarıyla karşılaştırıldığında, görüntü analizinin oral likenoid reaksiyonlar ile homojen oral lökoplaki arasındaki ayrımı % 90, 5 doğrulukla yapabildiği ortaya konmuştur. 45 2.1.1.1. Toluidin Mavisi İle Boyama Yöntemi Toluidin mavisi, tolonyum klorit içeren bir boya maddesidir.tolonyum klorit solüsyon halindeyken mavi-mor renklidir; amino dimetil aminotolufenatiazonyum kloritin çinko klorit çift tuzudur. Su ve alkolde kısmen çözünür ve hücre 27

çekirdeğindeki deoksiribonükleik asit ile hücre sitoplazmasındaki ribonükleik asit tolonyum kloriti spesifik olarak sabitlediğinden, nükleik asitler için bir boya maddesi olarak kullanılmaktadır. 43 Bu özellik ise mitozun fazla olduğu hücrelerde boyanın nükleik asitler tarafından tutulması ve mavi renkle sergilenmesine neden olmaktadır. Boyanın displazik lezyonlarda ve malign hücrelerde tutulmasının nedenleri ise nükleer materyalin yoğunluğunun artması, hücre kohezyonunun bozulması ve mitoz artışıdır. 25 Bu nedenle, malinleşme olasılığı olan lezyonların ve klinik muayene sırasında gözden kaçabilecek erken dönem lezyonların mitoz hızlarının fazla olması nedeniyle, bu lezyonların erken fazda belirlenmesinde, biyopsi alınacak alanın veya cerrahi işlem öncesinde displazik epitel sınırlarının saptanmasında, ikincil veya birden fazla kaynaklı tümörlerin araştırılmasında toluidin mavisiyle boyama uygulamalarına başvurulmaktadır. 46 1989 a kadar biriken verilere dayanılarak ağız skuamöz hücre karsinomlarını belirlemede toluidin mavisi ile boyamanın etkinliğini değerlendiren bir metaanaliz % 93 ile % 97 arasında bir hassasiyet ve % 73 ile % 92 arasında bir özgüllük ortaya koymuştur. Yakın zaman önce, ağız kanseri tespiti için toluidin mavisi ile boyamanın genel hassasiyetinin % 78 ile % 100 arasında olduğunu ancak özgüllüğünün % 31 ile % 100 arasında olduğu öne sürülmüştür. Güncel kanıtların analizi, toluidin mavisi hassasiyetinin karsinomların tespitinde displazi tespitindekinden anlamlı derecede daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. 49 Tolonyum kloritin topikal kullanımında herhangi bir yan etki veya reaksiyon gözlenmemiştir.wysocki ise toluidin mavisinin ribonükleik asitle reaksiyona girmesi nedeniyle, vital olarak boyanan hücrelerin ışık gibi yüksek enerjili irradyasyona maruz kalmaları durumunda mutajenik bir etki oluşturabileceğini öne sürmüştür. 47 28

2.1.1.2. Topikal Uygulama ve Gargara Neibel ve chomet asetik asitle dikkatlice temizlenmiş olan oral lezyonlara % 1 lik tolonyum klorit akuöz solüsyonu uygulayıp, su ile çalkalamışlardır. Birkaç dakika sonra, fazlalık boyanın ortadan kaldırılması amacıyla asetik asitle dekolorizasyondan sonra ağzı su ile çalkalatmışlardır. Neoplazik olmayan skuamöz epitelin boyayı tutmağı, ancak malign lezyonun yoğun biçimde boyandığı görülmüştür. 1965 ve 1967 de Shedd ve arkadaşları 50 şüpheli lezyonu olan ve 62 kanserli lezyonu bulunan kişilerden oluşan iki grup üzerinde boyanma özelliklerini araştırmışlardır. Niebel in yöntemini modifiye eden ve ilk önce su ile çalkalamayı yapmayan Shedd de tatmin edici sonuçlar elde etmiştir. Eritroplazik karsinoma in situ, erken evredeki küçük invaziv karsinoma, büyük invoziv karsinoma, lökoplaki malin tümörler ve inatçı postradrasyon karsinomaları hep pozitif sonuç vermişlerdir. Daha az şiddetli olmakla birlikte displaziler de boyanmış ve hiçbir hatalı-negatif bulgu gözlenmemiştir. Kontrol grubundaki bireylerde sağlıklı olanların hiçbiri boyanmamış olmasına rağmen dilin dorsumunun girintileri arasına ve dişi çevreleyen diş eti oluğuna boyanın girebildiği ve yutkunma sırasında yumuşak damağı boyayabildiği gözlenmiştir. Enflamatuvar lezyıonlarda yüksek oranda hatalı-pozitif olduğunu gösteren çalışmalar nedeniyle Ross ve arkadaşları da hatalı-pozitifler konusunda ek bilgilere ulaşılana dek yöntemin kullanımına temkinli yaklaşmayı önermişlerdir. 25 2.1.2. Lüminesans Analizi Lüminesans, bazı maddelerin, ısısı değişmeksizin elektromanyetik ışınım yaymasıdır. Diğer bir deyişle, herhangi bir cismin dış bir kaynaktan herhangi bir şekilde aldığı enerjinin bir kısmını elektromanyetik ışınım olarak salmasıdır. 29

Lüminesans, ışıldama veya soğık ışık olarak da tanımlanmaktadır. 37 Floasan belirteçlerin seçici olarak intrasellüler çökeltiler oluşturması 1940 ların başından beri araştırıcıların dikkatini çekmiştir ve porfirinlerin malin dokuya meyilli oldukları görülerek, bu özelliğin malin neoplazmların tanısında kullanılabileceği gösterilmiştir. Leonard ve Beck oral kavite, farenks, hipofarenks ve larenks neoplazilerinin tanısında intravenöz olarak uygulanan hematoporfirin türevlerinin etkinliğini incelemişler ve değerlendirdikleri 29 lezyonun tümünde karakteristik kırmızı floresans saptayarak yöntemin güvenilir olduğunu ortaya koymuşlardır. Yöntemin en belirgin dezavantajları ise tümör sınırlarının tam olarak belirlenememesi ve hematoporfirin türevlerinin uygulanmasından sonra deride günlerce süren fotosensitizasyonun meydana gelmesidir. 25 2.1.2.1. Kemilüminisans Anormal dokunun ışığı absorbe etme ve yayma biçimi sağlıklı dokudan çok farklıdır: serviks muayenesinde kullanılan spektroskopi ise, bu esasa dayanan ve bir probdan servikse yayılan bir ışık yardımıyla dokuların sağlıklı veya hastalıklı olarak sınıflandırılmasını sağlayan bir yöntemdir. Servikal dokuda hastalığın çeşitli evrelerinde hemoglobin konsantrasyonunda, mukozal kalınlıkta, kapiller perfüzyonda, hücrenin berraklığında ve nükleer büyüklüğünde farklılaşmalar gibi çok küçük biyokimyasal ve yapısal değişiklikler oluşmaktadır. Dokuyu % 3-5 lik asetik asit uygulamasından sonra keratinizasyonu artmış olan veya nükleer oranları yüksek olan hücreler ışığı daha güçlü biçimde yansıtmakta ve beyaz renkli olarak görünmektedirler. 17 Asetik asit sağlıklı skuamöz epitele uygulandığında, seyrek nükleoz içeren yüzeysel hücre tabakasında çok az koagülasyon olur. İnvaziv kanser alanları ise 30

epitelde bulunan çok sayıda indiferansiye hücreden dolayı yüksek protein içerirler ve bu nedenle kuagülasyona uğrayarak ışığın epitel içinden geçmesini engeller. Sonuçta, epitel yoğun olarak beyaz görünür. 25 2.1.2.2. ViziLite ViziLite oral kanser oluşması açısından risk taşıyan hasta guruplarında, geleneksel baş boyun muayenesine yardımcı olarak kullanılan bir oral lezyon tanımlama ve belirleme sistemi dir. Jinekolojide kullanılana benzer bir kemilüminesan ışık kaynağı (ViziLite) ile oral mukozal lezyonların görülebilirliğinin arttırıldığı öne sürülmektedir. ViziLite (Zila Pharmaceuticals,, Phoenix, Az, USA), en iyi bilinen sistemdir ve birçok kesitsel çalışmada yüksek bir hassasiyete (% 100) sahip olduğu görülmüştür; çünkü bütün hastalar daha önce çıplak gözle muayene edilerek saptanmış mukoza lezyonları sergilemişlerdir. Bununla beraber, özgüllüğü (% 0-14) ve pozitif kestirim değeri çok düşüktür. Bu prosedürün lezyonun bazı görsel yönlerini, yani sınırların keskinliği ve parlaklığı, güçlendirdiği görülür. ViziLite malignant ve premalignant oral lezyonların tanımlanmasına yardımcı olmaz ve bu nedenle Toluidin Blue (ViziLite Plus ) ile birleşmesinin daha sonra hatalı pozitif sayısını azalttığı öne sürülüştür. Her ne kadar bu testin özgüllüğü ve pozitif kestirim değeri artmış olsa da literatürde bu karışımın çok az bilimsel kanıtı bulunmaktadır. Pazarlanan başka bir cihaz, dağınık ışık üreten otoklavlanabilen bir ışık kılavuz bulunan akülü ışık yayan diyot (LED) transilluminatör den oluşur (Microlux/DL, AdDent Inc., Danbury, CT, USA). İleriye dönük bir çalışmada Microlux DL nin ağız kanseri ve prekanser lezyonlarının teizispitinde hassasiyetinin ve özgüllüğünün sırayla % 77 ve % 70 olduğu görülmüştür. 28 31