BİYOLOJİK KÖKENLİ İLAÇLAR

BİYOLOJİK KÖKENLİ İLAÇLAR Bezmialem Vakıf Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Gülaçtı Topçu (gulacti_topcu@yahoo.com)

İlaçlar öncelikle etken maddelerinin BİYOLOJİK KÖKENLİ veya SENTEZ yoluyla elde edilişine göre kategorize edildiler. İlacın tarihçesine bakarsak; İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI Bitkisel Mikrobiyal Kimyasal (Sentetik) İlaçlar BİYOLOJİK KÖKENLİ İLAÇLAR İnsulin, 1922 de keşfedilen ilk biyoteknolojik ilaçtır (kaynak: domuz ve inekler) Somatostatin 1977 de E.coli kullanılarak genetik mühendisliği vasıtasıyla eksprese edilen ilk proteindir.

İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI Avrupa İlaç Ajansı (EMA) dan onaylı ilaçlar etken maddelerinin kökenlerine göre sınıfladığında; SENTETİK İlaçlar (%67) BİYOLOJİK KAYNAKLI İlaçlar (%33) (semi-sentetiklerde dahil) (European J.Pharmaceutical Sci. 48, 428 441, 2013) Bu sınıflandırma önceki sınıflamalarla da uyum içerisindedir (Newman & Cragg, 2007, 2012; Newman et al., 2003)

BİYOTEKNOLOJİK İLAÇLAR Biyoteknolojik ilaçlar kimyasal bileşimler yerine biyolojik yöntemlerle, organizmalardan ve canlı sistemlerden üretilen ürünlerdir. Bu tanım; özellikle bazı kan ürünlerini çeşitli immunolojik ürünleri ve rekombinant DNA teknolojisi veya monoklonal antikor yöntemleri ile elde edilen ürünleri kapsar.

GÜNÜMÜZDE BİYOLOJİK KÖKENLİ İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI 1. Üretim kaynağı (Production host): Bitkilerden, insan plazmasından, mikrobiyal veya memeli konaklardan elde edilmesi 2. Molekül tipi: Etken madde olarak kullanılan molekülün tipine göre (Hormon, monoklonal antikorlar, vs.) 3. Terapötik kategori: İlaçların ana terapötik kategorileri ile ilgili veriler WHO tarafından Anatomik Terapötik Kimyasal (ATK) kategorizasyon baz alınarak düzenlenmiştir. ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) sistemi ilaçları terapotik, farmakolojik ve kimyasal özelliklerine göre gruplandıran kod bazlı bir sistemdir.

EMA nın onayladığı (1995-2012) ilaçların kategorizasyonu Aktif maddelerinin kökenine göre: 1. Kimyasal olarak sentezlenenler (SENTETİK) 2. Aktif maddesi doğal bir kaynaktan türeyenler (mikroorganizmaların fermentasyonuyla vb.) -Bitki ekstrelerinden elde edilenler ve protein molekülleri hariç- 3. rdna teknolojisine göre elde edilenler (proteinler ve glikoproteinler) 4. Virus propagasyon metoduna göre elde edilenler (aşılar)

Biyolojik kökenli ilaçlar, ilaç pazarında son yıllarda büyük bir gelişim gösteren sektör olarak karşımıza çıkmaktadır. Rekombinant aşı üretimi hala AŞI tedariğinde temel metot dur. Biyolojik kökenli ilaçlar için onaylanma oranı 2009 den beri monoklonal antikorlar ve proteinler açısından yükselen bir trend göstermektedir, yanı sıra hormonlar ve büyüme faktörleri de önem arzetmektedir.

EMA Onaylı Biyolojik İlaçların Başlıca Grupları (%33) GLİKOPROTEİNLER (%12.2) ve PROTEİN bazlı İLAÇLAR (%7.5) AŞILAR % 6.1 ini YARI SENTETİK İLAÇLAR % 5.9 unu (Yaşayan bir organizmadan elde edilenlerin türevleri) DOĞAL İLAÇLAR % 1.3 ünü (8 ilaç) HÜCRE terapileri % 0.2 sini (sadece 1 ilaç)

EMA onaylı (1995-2012) Sentetik ve Biyolojik Kökenli İlaçların Kategorilerine göre Dağılımı (640 İlacın 220 si Biyolojik Kökenli ki bunun 78 i glikoprotein)

Biyolojik İlaçlarda Kullanılan Başlıca Üretim Kaynakları -Production host (host cells/organisms)- 1-E. coli (En ucuzu) ve diğer 2- Mayalar 3- Memeli hücreler (Pahalı) 4- Transgenik Hayvan Kaynakları 5- Transgenik Bitki Kaynakları 6-Human plasma

PROTEİN ve GLİKOPROTEİNLER İlaçların Molekül tipine göre yapılan klasifikasyon Aggarwal tarafından 2007-2011 yıllarında glikoproteinler ve proteinler için önerdiği formata dayanmaktadır (trombolitikler/antikoagülantlar hariç) Trombolitik/Antikoagülanlar bu sınıflandırmaya dahil değildir. Bunlar için üç yeni kategori oluşturuldu; serpinler serin proteazlar peptidler (insan metabolizmasında bulunmayan peptidler) Doğal ve Yarı sentetik İlaçların molekül tipine göre olan sınıflandırma ise, yani kimyasal sınıflandırma Pubchem e göre yapılır) (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)

rdna Teknolojisi İlaçları Günümüzde, rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş Avrupa İlaç Ajansı onaylı 126 ilaç bulunmaktadır. Bu ilaçların 67 si glikoprotein 46 sı protein 13 ü rekombinant aşı dan ibarettir. (r-aşılar, viral proteinleri genellikle S. cerevisiae da üreterek elde edilirler) (Ferrer-Miralles et al., 2009)

rdna Teknolojisiyle Üretilen İlaçların Kaynağı rdna ilaçlarının tümünün % 38.1 i CHO hücreleri, % 27 si E. coli hücreleri, % 18.3 ü S. cerevisiae, 8.7 si murine myeloma hücreleri, % 2.4 ü HT-1080 ve BHK hücreleri ve %1.6 sı transgenik hayvanlar kullanılarak üretilmektedir.

rdna İLAÇLARININ ŞEMSİYE KATEGORİSİ Hormonlar Monoklonal Antikorlar (mab s) Büyüme Faktörleri Sitokinler Kan Faktörleri Füzyon Proteinleri Aşılar (insan plazma kökenli proteinler, quadroma hücre kökenli proteinler ve doğal proteinler hariç)

Glikoproteinler Glikoproteinler şeker ve AA lerden oluşan insan metabolizmasında önemli görevlere sahip oldukları için memeli hücre kültür sistemlerinde üretilen biyolojik kökenli ilaçların en önemli kısmını oluşturan gruplardan biridir. Glikoproteinler EMA onaylı 212 ilacın 78 ini kapsayarak en büyük grubu oluşturmaktadırlar. Bunların; 10 tanesi orphan ilaçlar, 5 i ise biyobenzer ilaçlardan oluşur. Glikoprotein yapısındaki 10 Orfan ilaçtan 7 si nadir Fabry ve Gaucher hastalıkları ve Mucopolysaccharidosis gibi kalıtımsal hastalıkları hedefleyen terapötik enzimler içermektedir.

Glikoprotein ve Protein esaslı ilaçlar için kullanılan üretim metodu ve konak hücre/organizmalar CHO (Chinese hamster ovary cells), Murine myeloma (mainly NSO and Sp2/0 cell lines), BHK (baby hamster kidney cells, HT-1080 (a human fibrosarcoma cell line), Quadroma (rat/mouse hybrid hybridoma cell line), Human plasma (extracted glycoproteins from h. plasma)

Proteinler 48 tane EMA onaylı glikozidik olmayan terapötik protein vardır. Bunlardan 3 ü orfan ve 8 i biyobenzer bileşiklerdir; Bunların ikisi içerir: 3 ORFAN (Yetim İLAÇ) hipofiz ve hipotalamik hormon ve analoglarını Somavert akromegalinin tedavisinde kullanılır ve rekombinant insan büyüme hormonu analoğunu içerir. Increlex Laron sendromu tedavisinde kullanılır ve rekombinant insan insülin tipli büyüme faktörü 1 (hgf1) içerir. Üçüncü orfan ilaç Nplate dir ve glikozillenmemiş füzyon protein yapısında anti-hemorajik kategoride bir ilaçtır. Bu tip proteinler mikrobiyal konaklarda daha ucuza üretilebilir.

Glikoproteinlere kıyasla protein bazlı ilaçlar üretim maliyeti düşük olan mikrobiyal konaklarda (ortamda) üretilebilir ve çoğu Escherichia coli (68.8%) ya da Saccharomyces cerevisiae (27.1%) yardımı ile üretilir.

Son zamanlarda, EMA onaylı terapötiklerin tamamına(% 6.1 ine) tekabül eden AŞI sayısı 39 dur Aşılar Şekilde görüldüğü gibi çok sayıda memeli, böcek ve mikroorganizma konakları AŞILARIN etken maddelerinin üretiminde kullanılmaktadır.

Hücre terapileri Sadece 1 İLAÇ bu kategori altında sınıflandırılmıştır. Ticari adı ChondroSellect olan bu ilaç hastanın kendi kondroitlerinin in vitro kültürü ile oluşturulmuş ve bu tekrar hastaya kıkırdağını tedavi için enjekte edilmiştir.

GEN TERAPİSİ USA da bir gen terapisi çalışmasında adeno associated virus (AAV) vektör olarak kullanılıyor ve neurturin geni veriliyor. Parkinson hastalarında hasarlı hücreleri yenilediği bilinen neurturin dejenerasyonu azaltarak iyileşme sağlıyor.

Antikorlar (Poliklonal ve Monoklonal) Bu kategori Aggarwal tarafından tanımlanan monoklonal antikorları içerir ( Aggarwal 2011; Elvin et al.,2011). Poliklonal antikorlar insan plazmasından direkt elde edilebilirler ve normal immunoglobulin ve hepatit B immunoglobulin içerirler. Monoklonal antikorlar bağışıklık sistemi için önemli bileşikler olan 2 kuvvetli ve 2 zayıf disülfit köprüleri ile oluşan simetrik yapıdaki proteinlerdir. Diğer taraftan poliklonal antikorlar insan kanında bulunan terapötikler ihtiva ederler.

Kan ve Koagülasyon Faktörleri Bu kategori Aggarwal sınıflandırmasındaki (2007, 2008, 2009, 2010, 2011) kan faktörleri VIIa, VIII, IX ilaveten fibrinojen (kan koagülan faktörü 1) içeren iki ilacı da kapsamaktadır (Giangrande, 2003). Bu son iki ilaç fibrinojen in yanısıra thrombin de ihtiva eder. Thrombin koagülasyonu artırmak için kullanılan serin proteaz dır (Turgeon and Houenou, 1997).

Sitokinler Interferonlar (IFN) ve interleukinler (IL) Aggarwal kategorisinde listelenmiş ana etken maddelerdir. Ayrıca bu kategoride iki etken madde daha bulunmaktadır; tümör nekroz faktörü (TNF) ve anakinra (Kineret). TNF invazyon, hasar ve enfeksiyon sırasında üretilen bir sitokindir (Tracey and Cerami, 1994) ve TNF-1a, drug Beromun un aktif maddesidir. Kineret, bir interleukin-1 reseptör antagonisti (IL-1RA) olan anakinra nın formülasyonudur. IL- 1RA, IL-1 gene familyasının bir üyesi olup IL-1a and IL-1b nin regülasyonundan sorumludur ve her ikisi de E. coli den üretilir (Bresnihan et al., 1998).

INTERFERONS Avonex ve Rebif isimli iki IFN-b 1a ilacı CHO (Chinese hamster ovary) hücrelerinde üretilir, geri kalan 6 tanesi E. coli de üretilir.

Human interferon

Füzyon Proteinler EMA tarafından onaylanmış 6 Füzyon proteininden 5 i CHO hücrelerinde üretilirken sadece 1 i E. coli de üretilmiştir. CHO hücrelerinde üretilen bu Füzyon proteinlerinden Enbrel human IgG1 mab nin bir analoğuna bağlanmış TNF Reseptorünün (p75) ekstrasellüler ligand-bağlı kısmını içermektedir.

Büyüme faktörleri Bu sınıf ilaçlar erythropoietin ve Colony Stimulating Factors (CSFs) den oluşurlar. Onaylanmış 10 erythropoietin ilacın tamamı CHO (Chinese hamster ovary) hücrelerinde üretilir. Büyüme faktörleri ayrıca bakteri hücrelerinde de üretilir. FILGRASTIM granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) olan onaylanmış 7 ilacın da aktif maddesidir, zaten bunların 6 sı BİYOBENZER İLAÇLAR dır. Bu kategorideki diğer E. coli türevi ilaçlar rekombinant insan keratinosit büyüme faktörü (rhukgf) içerirler.

Hormonlar 2010 da, hormonlar Amerika pazarındaki biyoloji sektörünün ikinci büyük sınıfıdır (Aggarwal, 2011). Onaylanmış ilaçların hormon ihtiva eden 29 undan 22 tanesi mikrobiyal hücre sistemlerinde ve geriye kalan 7 si CHO hücre üretim platformlarında üretilir. İnsülin mikrobiyal hücre kökenli ilaçlar arasında 15 ticari isimle en çok onay almış ilaçtır. Insülin içeren 7 ilaç E. coli de üretilirken geri kalan 8 i Saccaromyces cerevisiae kullanılarak üretilmektedir. Somatropin (Growth hormone) aşağıdaki 3 ilacın aktif bileşenidir; NutropinAq, Omnitrope, and Valtropin

Protein Bazlı Biyoteknolojik İlaçlar Erythropoietin (EPO) - Böbrek glikoproteini: Kemik iliğindeki kırmızı kan hücrelerini artırır. - Anemide kullanılır - Atletler tarafından kullanılır. Kan Faktörleri -Factor VIII hemofili A da eksiktir Büyüme faktörleri -Proteins -EGF: Epidermal büyüme faktörü, yara iyileştirici

Terapötik enzimler Terapötik enzimler, nadir hastalıkların tedavisinde kullanılan enzimlerdir (Aggarwal, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011). Biri dışında tamamı orfan özelliği göstermektedir. Tek orfan özelliği göstermeyen terapötik enzim Cerezyme dir. Bu kategorideki bütün ilaçlar, memeli konak hücrelerini kullanarak üretilirler; 5 tanesi CHO hücreleri, 3 tanesi HT-1080 insan hücreleri kullanarak üretilirler.

AŞILAR EMA nın onayladığı 4 ana AŞI vardır; Canlı virüs taşıyan aşılar İnaktif bölünmüş virüs aşıları İnaktif bütün virüs aşıları Rekombinant olmayan antijen içeren aşılar

rdna teknolojisiyle üretilen IMMUNOSUPRESSANLAR Immunosuppressanlar (L04 ATC category) temel olarak bileşik proteinlerden ve monoklonal antikorlardan oluşurlar. Immunosuppressanlar eklem iltihabı, lupus erythematosus ve Crohn hastalığı gibi otoimmun hastalıkların tedavisinde kullanılırlar.

Yarı sentetik ilaçlar EMA onaylı 38 ilacın % 5.9 u yarı sentetik ilaçtır; 17 yarı sentetik ilaç bitkisel kökenli, 11 i bakteri kökenli, 9 u mantar kökenli ve 1 i domuz kökenli dir. Bu yarı sentetik ilaçların 13 ü jeneriktir; bunların 5 i porsuk ağacından elde edilen docetaxel içerir. 3 ü mantar kökenli mycophenolate mofetil 5 i ise bitki kökenli bir madde olan topotecan içerir.

Molekül tipine göre DOĞAL ÜRÜNLER (1995-2012) Bu kategoride EMA nın total terapötik ilaç payının % 1.3 üne tekabül eden 8 ilaç tanımlanmıştır. Bunların 7 tanesi bakterilerden doğal olarak oluşan etken madde ihtiva eder ve 1 tanesi sulu şeker pancarı ekstresinden elde edilen betain dir. Onaylanan 8 Doğal ilacın Etken maddesinin Molekül Tipleri Makrolidler (4 onaylanmış ilaç) Aminoglikozitler (1 onaylanmış ilaç; Tobi-Podhaler) (tobramycin içeren ve kistik fibrozis e karşı kullanılan bir ilaç) Siklik lipopeptitler (1 onaylanmış ilaç) Makrosiklik antibiyotikler (1 onaylanmış ilaç) Trimetil-glisin (ya da betaine) (1 onaylanmış ilaç; Cystadane) (Homosistinüri de kullanılıyor)

USA daki BİYOLOJİK İLAÇLARIN DURUMU America s Biopharmaceutical Research Companies, 2013 Report

America s Biopharmaceutical Research Companies, 2013 Report

USA da GELİŞTİRİLMEKTE OLAN İLAÇLAR 338 adet farklı tipde tümör, lösemi ve lenfomayı hedefleyen kanser ilacı geliştirilmekte, bunun 170 ini monoklonal antikorlar oluşturuyor. 176 ürün adayı çeşitli enfeksiyon hastalıklarında kullanılmak üzere geliştirilmekte, 134 adet aşı da bu gruba dahil. 71 biyolojik ilaç lupus, multipl skleroz (MS) ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklarda kullanılmak üzere geliştiriliyor. 58 ilaç konjestif kalp hastalığı ve inme gibi kardiyovasküler hastalıklarda kullanılmak üzere geliştirilmekte, Diğer hastalıklar diyabet, sindirim rahatsızlıkları, genetik bozukluklar, nörolojik ve solunum hastalıklarını kapsıyor.

FDA da ONAY aşamasında olan BİYOLOJİK ilaçlar (mab s)

Rekombinant Proteinler

Rekombinant Proteinler

Aşılar ve Diğer İlaçlar

Patent Süresi Biten Biyolojik İlaçlar

BİYOBENZER İLAÇLAR Biyobenzerler ise orijinal biyoteknolojik ürünlerin patent süresi dolduktan sonra üretilen benzer versiyonlarıdır. Biyobenzer ilaçlar, orijinal ilaçlarla biyolojik ürün anlamında benzer, fakat özdeş değildirler.

JENERİK İLAÇLARDAN BİYOBENZERLERE Biyoteknolojik ilaçların ekonomiye önemli oranda yük getiriyor olması, sağlık otoritelerini biyobenzer ilaçlara yönlendirmiştir. Avrupa da orijinal ilaçların patent sürelerinin dolmasından sonra ilk 5 biyobenzer ilaç, 2006 ve 2007 yıllarında ruhsat almıştır. Biyobenzerlerin uzun dönem güvenlik verileri bulunmadığından sağlık otoritelerini bu tip ilaçlar hakkında çeşitli düzenlemeler yapmaya zorunlu kılmıştır. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) gerekli yasal düzenlemeleri, yayımladığı ürüne özel kılavuzlar ile yapmış ve devamında ilk ruhsatlarını vermeye başlamıştır.

TEŞEKKÜRLER

Antikanser monoklonal Ab s 1984 de mab lerin bulunmasından sonra kanser tedavisinde de kullanılmaya başlandılar. Türkiye ye bu amaçla giren ilk molekül transtuzumab (Herceptin) lenfoma/lösemi, GI ve beyin kanserlerinde kullanılıyor Glyweec ve Rituximab ilk kullanılan hedefli ilaçlar VEGF yi bloke eden ilaçlar Bevacizumab (XELOX) metastatik kolon kanserinde Cetuzimab, Panitumab Tirozin kinaz inhibitörleri Lapatinib, Gefitinib, Afitinib, Regorafenib (Stivarga) rektum kanseri Erbotinib (Tarceva), Everolimus (Afinitor)

ORAL kullanılan mab s (1998 den itibaren) Imatinib Tamoxifen Disatinib Nilotinib,Lapatinib Erlatinib (Tarceva)

Herceptin MAb HER2 antibody The HER2 receptor is over-expressed in 25-30% of all cases of breast cancer. Herceptin is a monoclonal antibody which targets the HER2 receptor. Drug resistance against Herceptin is common. Antibody Fab Both the Herceptin Mab and its Fab fragment contain interchain disulfide bridges. The smaller size of Fab allows greater tumour penetration, more rapid clearance and greater control over site of binding