Jinekolojik Kanserlerde Fertilite Koruyucu Yaklaşımlar

Jinekolojik Kanserlerde Fertilite Koruyucu Yaklaşımlar Doç Dr Polat Dursun Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Jinekolojik Onkoloji BD Ankara

P. Dursun et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology xxx (2014) xxx xxx

P. Dursun et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology xxx (2014) xxx xxx

Serviks Kanserinde Fertilitenin Korunması

Üreme Çağında Serviks Kanseri 2000 de ABD deki Serviks Ca %25 i < 40 yaş. 2004 de ABD deki Serviks Ca %43 ü < 45 yaş (n=4000) İngiltere de Serviks Ca nin %40 ı < 45 yas (n=1000) Seli E, Tangir J. Fertility preservation options for female patients with malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol 2005 Jun;17(3):299 308.

İleri Anne Yaş Gebeliklerinde Artış Doğum Oranında Artış (1990 vs 2002) -35-39 yaş %31-40-45 yaş %51 35-39 yaş arası ilk doğum %28 artış Seli E, Tangir J. Fertility preservation options for female patients with malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol 2005 Jun;17(3):299 308.

Serviks Kanserinin Klasik Yönetimi Erken Evreler: RH veya RT Lokal ileri Evreler : Kemoradyasyon Evre IVA: Ekzenterasyon Evre IVB: KT Üreme geri Dönüşümsüz Kaybolur!!!

Cx Ca Yönetimindeki Değişimler Laparoskopik LND Sentinel Lenf Nodu Lap.assisted Radikal Vajinal Histerektomi Sinir Koruyucu Radikal Histerektomi Fertilite Koruyucu Cerrahi Yaklaşımlar ( RVT,RAT vd.)

Radikal Vajinal Trakelektomi Pelvik Lenfadenektomi Servikal amputasyon Parametrektomi 1/3 üst vajinektomi Uterine fundusun korunması ve vajene anastomozu

Cancer 2000;88:1877 82. 2000 American Cancer Society.

Radikal Vajinal Trakelektomi 1.Aşama Lap.PLND LN Negatifse (Frozen veya Final ) 2.Aşama Vajinal Trakelektomi Üst 1/3 vajenektomi Parametrektomi+Cx Amputasyon Serklaj Utx ve Vajen anastomozu

Operatif Teknik 1. Laparoskopik Faz 2. Vajinal Faz

Laparoskopik Faz Laparoskopik Pelvik LND Sentinel Node (Immediate F/S or Final Pathology)

Vajinal Faz Schauta nın radikal vajinal histerektomisine çok benzer Deneyim gerekli

Plante M. Fertility preservation in the management of gynecologic cancers. Curr Opin Oncol 2000, 12:497 507

Plante M. Fertility preservation in the management of gynecologic cancers. Curr Opin Oncol 2000, 12:497 507

Hasta Seçimi 1. Fertilite isteği; 2. Yaş < 40; 3. Evre Ia1 LVSI, Ia2, Ib1; 4. Tumor çapı < 2 cm; 5. Sınırlı endoservikal tutulum (kolposkopi veya MRI ile belirlenmiş) 6. Pelvik LN ve diğer uzak metastazların olmaması 7. Kötü prognozlu histolojilerin olmaması (nöroendokrin,clear cell ); 8. Laparoskopi ve radikal vajinal cerrahide deneyimli Jinekolog onkolog Dursun P, LeBlanc E, Nogueira MC. Radical vaginal trachelectomy (Dargent's operation) : a critical review of the literature. Eur J Surg Oncol. 2007 Oct;33(8):933-41. Epub 2007 Jan 5.

Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar Hasta seçimi en kritik aşama (<2 cm, SCC, LVSI(-), ) LN negatif olmalı (SLN,total PLN) Frozen Kesin histopatolojik tanı Cerrahi sınır negatif olmalı - Endoservikal cerrahi sınır (5,7,10 mm) - Parametrial cerrahi sınır L.T. Gien, A. Covens / Gynecologic Oncology 117 (2010) 350 357

Onkolojik Sonuçlar Survival Rekürrens Morbidite

Dursun P, LeBlanc E, Nogueira MC. Radical vaginal trachelectomy (Dargent's operation) : a critical review of the literature. Eur J Surg Oncol. 2007 Oct;33(8):933-41. Epub 2007 Jan 5.

RVT den Sonra Nüks Yerleri Nüks = %2.8 Santral %15 Parametrium %19 Pelvik yan duvar %19 Paraaortik LN %15 Pelvik %4 Supraklavikular %4 Intraabdominal %8 Uzak metastaz %4 NATURE CLINICAL PRACTICE ONCOLOGY BEINER AND COVENS JUNE 2007 VOL 4 NO 6

RVT Gebelik Sonuçları Gebeliğe ne zaman izin verilmeli? İnfertilite riski (servikal mukus,istmik stenoz ve adezyon vd.) İkinci trimester abortus riski PPROM Enfeksiyon Servikal yetmezlik

RVT Gebelik Sonuçları Gebelik Girişimi Olanlarda Başarı %41-79 Birinci Trimester Abortus %16-20 İkinci Trimester Kayıp %13 37 Haftanın üzerinde doğum 50-85 (60%) Preterm Doğum %38 -Dursun P, LeBlanc E, Nogueira MC. Radical vaginal trachelectomy (Dargent's operation) : a critical review of the literature. Eur J Surg Oncol. 2007 Oct;33(8):933-41. -Y. Sonoda et al. / Gynecologic Oncology 108 (2008) 214 219

2008 yılı itibariyle 11 Merkez, 790 Hasta 302 Gebelik 190 Canlı doğum Serilerdeki hasta sayısı: 8-158 Shepherd, J. H., Milliken D. A. (2008). Clinical Oncology 20, 395 400

RVT Varyantları Abdominal Radikal Trakelektomi Total Laparoskopik Radikal Trakelektomi Less Radikal Trakelektomi (Basit / kon) Total Robotik Trakelektomi Dursun P,Ayhan A,Kuscu E. New Surgical Approaches for the Management of Cervical Carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2008 May;34(5):487-96.

N.R. Abu-Rustum, Y. Sonoda / Gynecologic Oncology 104 (2007) S56 S59

N.R. Abu-Rustum, Y. Sonoda / Gynecologic Oncology 104 (2007) S56 S59

N.R. Abu-Rustum, Y. Sonoda / Gynecologic Oncology 104 (2007) S56 S59

N.R. Abu-Rustum, Y. Sonoda / Gynecologic Oncology 104 (2007) S56 S59

Case Reports in Surgery

Neoadjuvant Kemoterapi ve RVT Fertilitesini korumak isteyen büyük tümörlerde Paclitaxel Ifosfamide Cisplatin M. Plante et al. / Gynecologic Oncology 101 (2006) 367 370

Trakelektomi Sonrası Gebelik Takibi Yatak istirahati Seri servikal uzunluk ölçümü Profilaktik antibiyotik Profilaktik tokolotik Steroid L.T. Gien, A. Covens / Gynecologic Oncology 117 (2010) 350 357

Hastanın Bilgilendirilmesi Gereken Konular Int J Gynecol Cancer 2009;19: 1407-1411)

Ovarian Transpozisyon Dursun P,Ayhan A, Yanik FB, Kuscu E.Ovarian transposition for the preservation of ovarian function in young patients with cervical carcinoma Eur J Gynaecol Oncol. 2009;30(1):13-5 Sonmezer M,Oktay K. Orthotopic and heterotopic ovarian tissue transplantation Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.

Sonuçlar RVT erken evre tümörlerde geçerli ve başarılı bir yaklaşımdır Rekürrens ve ölüm oranları standart cerrahi ile benzerdir. Gebelik komplikasyonları artmakla birlikte sonuçlar yüz güldürücüdür. Morbiditesi daha az. Daha geniş seriler ve uzun takip gerekli Aydınlatılmış Onam

Endometrium Kanserinde Fertilitenin Korunması

Endometrium kanseri en sık jinekolojik kanser Ortalama görülme yaşı 61 ABD de 43,200 yeni vaka %10-20 si premenopozal dönemde tanı alır %5-10 40 yaşından önce tanı alır (Obes ve PCOS)

Tip 1 vs Tip 2 Endometrium Kanseri P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138

< 40 y Endometrium Ca Çok iyi diferansiye Endometriuma sınırlı LN ve uzak metastaz çok az Prognozu çok iyi P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138

Standart Tedavi TAH BSO Periton sitolojisi Pelvik Paraaortik LND Omentektomi

Endometrium Kanserinde Fertilitenin Korunması Parsiyel Koruma (Partial preservation of fertility) Total Koruma (Total preservation of fertility) Histerektomi yapılır En az bir over korunur Taşıyıcı annelik Histerektomi yapılmaz Overler korunur Yüksek Doz Progesteron W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505

Endometrium Ca Overleri Korumak Güvenli mi? N=495 Overlerin korunması: 176 10-y overall survival 94.5% over korunan 91.3% BSO

Endometrium kanseri konservatif tedavi kriterleri Yaşın genç olması (< 40 yaş) Hastada fertiliteyi koruma arzusu Endometrioid endometrium Ca Evre IA, G1 tümör ( Miyometrial invazyon MRI aracılığı ile dışlanmış) Progesteron reseptörü (PR) pozitif tümör? Progesteron tedavisine kontrendikasyon bulunmaması ( normal KCFT, DVT /PTE olmaması) P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138 W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505

Fertilitenin Korunmasının Yöntemleri Yüksek Doz Progesteron Mirena Operatif HS ile tümör rezeksiyonu GnRH Anologları Aramoz inhibitörleri Kombine P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138 W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505 Am J Obstet Gynecol 2012;207;266.e1-12

Hormon Tipi Ramirez et al., Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138

Tedaviye Yanıt Oranları 1. Başlangıç cevap : %75-85 2. Tam Yanıt : %48-66 P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138 W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505 Am J Obstet Gynecol 2012;207;266.e1-12

Hormon Dozu ve Süresi 200-800 mg MPA 80-320 mg Megestrol Asetat Tedavi süresi en az 2-6 ay P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138 W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505 Am J Obstet Gynecol 2012;207;266.e1-12

İzlem Sıklığı ve Takip Protokolü 2-6 ay (2-6) Karmen, D&C,Ofis H/S, MRI? P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138 W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505 Am J Obstet Gynecol 2012;207;266.e1-12

Gebelik Oranları %13 83 Spontan vs. ART? P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138 W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505 Am J Obstet Gynecol 2012;207;266.e1-12

Onkolojik Riskler 1. Persistan veya Progresif Hastalık: %14-25 2. Tam yanıt sonrası Rekürrens:%23-35 P.T. Ramirez et al. / Gynecologic Oncology 95 (2004) 133 138 W.-L. Lee et al. / Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 51 (2012) 495e505 Am J Obstet Gynecol 2012;207;266.e1-12

Uzak Metastazlar Görülebilir

Yüksek Grade ve Myometrial Invazyon Varlığında Fertilite Korunması N=48 Tam Yanıt 76.5%, stage IA, grade 2 3 without myometrial invasion 73.9%, stage IA, grade 1 with superficial myometrial invasion 87.5% stage IA, grade 2 3 with superficial myometrial invasion Rekürrens 23.1%, stage IA, grade 2 3 without myometrial invasion 47.1%, stage IA, grade 1 with superficial myometrial invasion 71.4%, stage IA, grade 2 3 with superficial myometrial invasion Obstet Gynecol 2013;122:7 14)

Yüksek Grade ve Myometrial Invazyon Varlığında Fertilite Korunması-2 Obstet Gynecol 2013;122:7 14)

Yüksek Grade ve Myometrial Invazyon Varlığında Fertilite Korunması-3 Obstet Gynecol 2013;122:7 14)

Türk Jinekolojik Onkoloji Grubunun Endometrium Kanseri Fertilite Korunması Çalışması

11 center 47 patients enrolled 4 patients exluded due to incomplete data 43 patients analyzed 82% Complete response 18% No response 5% Recurrence or persistance during follow-up 39% Pregnancy (+) 61% Pregnancy (-) Hysterectomy performed Tumors were limited the uterine cavity IVF 60% Spontaneous 13% Spontaneous after ICSI 13% ICSI 7% IUI 7% P. Dursun et al. / International Journal of Gynecology and Obstetrics 119 (2012) 270 273

> 10 Vaka İçeren Seriler Yanıt Oranı : %42-100 Persistans % 15-58 Gebelik Oranı: %13-83 Rekürens Oranı : %5-67 P. Dursun et al. / International Journal of Gynecology and Obstetrics 119 (2012) 270 273

Sonuç Genç ve fertilite korunmasını isteyen hastalarda Yüksek doz progesteron ile fertilitenin korunması mümkün Tedavi merkezileştirilmeli Onkolojik riskler hasta ile paylaşılmalı ve onam alınmalı

Over Kanserinde Fertilitenin Korunması

%3 17 si, 40 yaş altında görülür. Duska LR et al., Cancer 1999 Evre 1 epitelial over kanserlerinin %8 i, 35 yaş altında görülür. Trimbos JB. et al., Curr Opin Obstet Gynecol 2004

Konservatif Cerrahi Amaç, uterusun ve bir overin korunup fertilitenin devamının sağlanmasıdır. Tam cerrahi evreleme batın içi eksplorasyon,süpheli alanlardan biopsi,yıkama suyu, omentektomi, appendektomi, lenf nodu biyopsileri yapılmalı ve ( ) olmalıdır. Ayrıca, endometrial kanseri dışlamak amacıyla endometrial biyopsi uygulanmalıdır. %14 endometroid ovarian kanser endometrium kanseri ile birlikte

DiSaia PJ. Conservative management of the patient with early gynecologic cancer. CA Cancer J Clin.1989;39:135 154 Yakın takip olabilmeli Seröz, müsinöz,endometroid subtipleri Evre 1A Kapsül intakt, Adezyon yok, Over yüzeyinde veya mesoovaryumda infiltrasyon yok

Konservatif tedavi alan epitelyal over kanserli 282 hastada; 113 gebelik, 33 relaps, 16 ölüm gerçekleşti. Erken invaziv epitelyal over kanserinde konservatif yönetimin obstetrik ve onkolojik sonuçları iyidir T. Maltaris et al., Gynecol Oncol, 2006

EOC Fertilite Korunursa Nüks ve Ölüm Nüks %14, Ölüm %7 Salani R. et al., Clin Obstet and Gynecol, 2012

Nüks Grade ve İleri Evre ile Artar Epitelial over kanserli, konservatif tedavi uygulanmış 62 hastalık seride, 11 olgu nüks, 6 olgu ex Evre >1C (p=0.0014) Grade 3 (p=0.0002) anlamlı olarak düşük başarı oranı mevcut. J.Y. Park et al., Gynecol Oncol, 2008

ESGO Önerileri

Histolojik Tanı Kriterleri Epitelial pleomorfizm Mitotik aktivitede artış Hücresel atipi Stromal invazyonun olmaması 80

BOT İntraoperatif Yaklaşım Frozen sonucu BOT ise fertilite arzulanmayan daha yaşlı kadınlarda standart tedavi TAH + BSO Fertilite arzusu var ve tümör bir overe sınırlı: USO Ovaryan kistektomi (%10-15 rekürrens ve ek cerrahi riski) Fertilite arzusu var ve tümör bilateral: Bilateral kistektomi USO + kontrlateral kistektomi uygulanabilir BSO nun kaçınılmaz olduğu genç hastalarda gelecekte donör oositleri ile IVF teknikleri uygulaması için uterus korunabilir 81 Tinelli R et al., Gynecol Oncol, 2006 Gershenson, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2002

BOT Fertilite Koruyucu Yaklaşım Sonuçları (Kistektomi, USO, USO + Kistektomi )

83 N. Boran et al. / Gynecologic Oncology 97 (2005) 845 851

N= 143 Radikal cerrahi n=155 fertilite koruyucu yaklaşım Rekürrens Radikal cerrahi %7.7 vs Fertilite koruyucu %4.9 p=0.28 En sık nüks yeri geride kalan korunan over dokusu! Gebelik isteyen 51 hastanın %88 i gebe kalabilmiş. 54 term gebelik Sonuç Genç ve fertilite isteyen hastalarda fertilite koruyucu yaklaşım denenebilir. Int J Gynecol Cancer. 2011 May;21(4):640-6.

Fertilite Koruyucu Yaklaşım ve Nüks Oranları C. Romagnolo et al. / Gynecologic Oncology 101 (2006) 255 260

360 BOT, 176 hasta radikal cerrahi (23 laparoscopically and 153 laparotomically), 184 fertility-sparing surgery (48 laparoscopically and 136 laparotomically). 45 hasta adj. KT. 18 hastada nüks bunların 5 i ex Radikal ve konservatif grupta nüks oranları benzer (4.9% vs. 5.1%, p=0.923). DFS Radikal ve Konservatif grupta farklı değil 34 gebelik BOT de fertilite koruyucu yaklaşım başarılı ve ilk tercih olmalı Gynecol Oncol. 2009 Apr;113(1):75-82.

Low malignant potential ovarian tumors have excellent survival, and the patients can be treated safely by conservative surgery A. Ayhan et al. / Gynecologic Oncology 98 (2005) 439 445

LS vs LT Rekürrens Oranları Nüks LS : % 60, LT :% 26 P=0.0001

Fertilite Koruyucu vs. Radikal Cerrahi Disease-free survival Ann Oncol. 2005 Mar;16(3):403-10.

Cerrahi tipine göre progresyonsuz sağkalım 90 Romagnolo C, Gynecologic Oncology, 2005

Cerrahi Tipi ve Rekürrens Oranları-2 Int J Gynecol Cancer 2011;21: 640Y646

Türk Jinekolojik Onkoloji Grubu BOT Çalışması Gynecol Oncol. 2013 Sep 7. pii: S0090-8258(13)01123-2

Türk Jinekolojik Onkoloji Grubu BOT Çalışması N=539, 14 merkez Nüks oranı Konservatif %8 radikal cerrahi %3 Evreleme %54 de yapılmış Evrelenen ve evrelenmeyenlerde onkolojik sonuçlar farklı değil Konservatif ve radikal cerrahide onkolojik sonuçlar farklı değil Gynecol Oncol. 2013 Sep 7. pii: S0090-8258(13)01123-2

Sonuç BOT de fertilite koruyucu yaklaşım denenebilir BOT de kistektomi nüks riski daha fazladır. Fertilite korunması için uygun bir hasta grubudur. Onkolojik riskler hasta ile paylaşılmalıdır.

Fertility Preservation is feasible Centralization Close follow-up Multidisciplinary approach Int J Gynecol Cancer 2010;20: 1613-1619)

Teşekkürler