TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 1 Dr. Sema Karaku Başkent Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Erişkin Hematoloji Bilim Dalı e-posta: semaka@baskent-ank.edu.tr Tel: 0312 212 29 12-208 Anahtar Sözcükler Polisitemiya Vera, JAK2 mutasyonu POL S TEM YA VERA ÖZET Polisitemiya vera (PV), BCR-ABL negatif miyeloproliferatif hastalıklar arasında yer alan ve hematopoetik öncü hücrelerin artmış duyarlılığı sonucunda, kan hücrelerinin başta eritroid seri olmak üzere, değişken oranda granülosit, monosit ve trombositlerin de kontrolsüz çoğalması ile karakterize klonal bir hastalıktır. Polisitemiya veralı hastaların çoğunda 9. kromozom üzerindeki Janus-tipi tirozin kinaz-2 (JAK2) geninde somatik bir nokta mutasyonu eşlik etmektedir. JAK2 mutasyonu BCR-ABL negatif miyeloproliferatif hastalıklarda ilk olarak 2005 te gösterilmiş olup, PV li hastaların ortalama % 97 sinde, esansiyel trombositemi ve primer miyelofibroz hastalarının yaklaşık yarısında, diğer hematolojik malignitelerde de daha az sıklıkta olmak üzere görülmektedir. Arteriyel ve venöz trombozlar PV de en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Az bir hasta grubunda ikincil miyelofibroz, akut lösemik dönüşüm görülebilir. Miyelosupresif tedavi tromboembolik komplikasyonların sıklığını azaltmakla birlikte, bazılarının potansiyel lökomojenik etkileri de bulunmaktadır. JAK2 kinaz inhibitörleri ile hedeflenmiş tedaviler hastalığın kontrolünde umut verici görünmektedir. POL S TEM YA VERA Polisitemi, eritrosit kitlesinde artışı ifade etmektedir. Polisitemiya vera (PV) ise eritroid seride artışla birlikte, genellikle lökositoz, trombositoz, splenomegali ile karakterize kronik, klonal ve progressif bir miyeloproliferatif 27
28 2012: 2 1 hastalıktır (1). Kemik iliğinde eritroid, miyeloid ve megakaryositik seride proliferasyon olur. Epidemiyoloji Polisitemiya veranın gerçek insidansı henüz tanı konamamış asemptomatik hastalar nedeniyle bilinenden daha yüksek olarak kabul edilebilir. Amerika da Mayo Klinik verilerine göre erkeklerde 100.000 de 2.8, kadınlarda 100.000 de 1.3 oranında görülen PV (2) Askenazi Yahudilerinde daha yüksek bir sıklık oranına sahiptir (3). Bazı hastalarda kalıtsal bir yatkınlık olduğu da gösterilmiştir (4,5). Patogenez PV multipotent hematopoetik kök hücrenin neoplastik çoğalması ile karakterize klonal bir hastalıktır. PV hastalarının kemik iliği veya periferik kanından elde edilen eritroid koloniler burst forming unit erythroid (BFU- E) öncüllerinden köken alırlar ve in vitro ortamda eritropoetin olmaksızın endojen eritroid koloniler oluşturabilirler (6). Kromozom 9p üzerinde lokalize Janus-tipi tirozin kinaz 2 (JAK2) V617F mutasyonunun keşfi hastalık patogenezinin anlaşılmasında ve tanı koymada oldukça önemli bir gelişmedir (7). JAK 2, hematopoetik progenitör hücrelerin yaşam döngüsünde çok önemli bir rol oynayan tirozin kinaz ailesinden bir moleküldür. Eritropoetin, trombopoetin ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörün sinyallerini iletmeye yarayan reseptörlerin sentezinde rol alır, ayrıca diğer sitoplazmik proteinlerin de sinyallerini ileten bu reseptörler için tirozin kinaz görevi yapar. 617. aminoasit bölgesinde valin ve fenil alaninin yer değiştirmesi ile meydana gelen kazanılmış nokta mutasyonu sonucunda JAK2 otodüzenleyicinin etkisinden kurtulup fizyolojik sinyal olmaksızın aktive olur (8). Çalışmalarda JAK2 mutasyonu PV de % 97, esansiyel trombositemide % 57, idiyopatik miyelofibrozda %50 saptanmıştır (9). Bu mutasyon atipik miyeloproliferatif hastalıklarda, miyelodisplastik sendromda ve eritrolösemide de gösterilmiştir. JAK2 V617F mutasyonu, kronik miyeloid lösemi tanısında kullanılmakta olan bcr-abl translokasyonu gibi spesifik bir belirteç olmamakla birlikte miyeloproliferatif hastalıklarda, özellikle PV de tanısal algoritma içerisinde yer almaya başlamıştır. JAK2 V617F mutasyonu negatif PV ve idiopatik eritrositozlu hastalarda JAK2 geninin ekson 12 bölgesinde 4 farklı mutasyon saptanmıştır (10). JAK2 ekson 12 pozitif olan hastalarda genellikle eritroid seri artışı diğer serilere göre daha baskın olup, eritropoetin düzeyi daha düşük bulunmuştur. PV hastalarında trombositlerdeki trombopoietin reseptör düzeylerinde azalma (11), apoptoz inhibitörü olan BCL-X regülasyonunda bozulma, granülositlerde polisitemiya rubra vera-1 (PRV-1) geni mrna düzeylerinde artma da saptanmıştır (12,13). Klinik Bulgular Hastaların % 80 inde tanı sırasında herhangi bir yakınma yoktur. Kalan hastaların yarısında halsizlik, baş ağrısı, ılık duş sonrası kaşıntı izlenebilir.
POL S TEM YA VERA 29 Olguların %30 nda artmış hücre yıkımı ve histamin salınımı, mikrovasküler/ vazomotor uyarıma bağlı olarak gelişen ellerde ve ayaklarda ağrılı paresteziler (eritromelalji), terleme, kilo kaybı, dispne, baş dönmesi, görme bozuklukları, epigastrik ağrı gibi belirtiler görülebilmektedir (14). Hastaların yaklaşık 1/5 inde tanı anında veya öncesinde geçici iskemik atak, serebrovasküler olay, miyokard enfarktüsü gibi sıklıkla arteriyel ve derin ven trombozu, hepatik ven trombozu (Budd-Chiari sendromu) gibi daha az oranda venöz tromboembolik komplikasyonlar önemli morbidite ve mortalite nedeni olabilmektedir (15). Trombozun nötrofil aktivasyonu, nötrofil-trombosit kompleksleriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (17-21). JAK2 mutasyonunun trombosit-nötrofil agregatlarının oluşumu için uygun protrombotik bir durum oluşturduğunu destekleyen çalışmalar rapor edilmiştir (20). Pulmoner hipertansiyon gelişimi hastaların yaşam süresini kısaltan önemli bir komplikasyon olup, aktive trombositlerden salınan büyüme faktörlerinin damar düz kas hiperplazisi yapması, pulmoner dolaşımda megakaryositlerin oluşturduğu tıkanıklıklara bağlı olarak gelişmektedir (16). Hemorajik komplikasyonlar daha az sıklıkla görülmekle birlikte bazen ölümcül olabilmektedir. Epistaksis hastaların %15-20 sinde, gastrointestinal kanamalar %5 inde görülmektedir. Tanı sırasında hastaların %70 inde splenomegali, yaklaşık yarısında hepatomegali, yüzde kırmızı-mor renk değişikliğini ifade eden plethoreik yüz görünümü, hipertansiyon, daha az sıklıkla cilt ülserleri saptanabilen fizik muayene bulgularıdır (16). Laboratuvar Bulgular JAK2 V617F mutasyonunun keşfi ile birlikte PV tanısının konulması büyük oranda kolaylaşmıştır. PV hastalarının %95 inden fazlasında bu mutasyon varlığı gösterilmiştir (7). Serum eritropoetin düzeyi PV de sıklıkla düşük bulunurken, az bir hasta grubunda terapötik flebotomi sonrası, Budd Chiari sendromu varlığı ve demir eksikliği durumunda eritropoetin düzeylerinin normal saptanabileceği akılda tutulmalıdır (22). Hipoksemiye bağlı sekonder polisitemide artmış eritrosit kitlesi yeterli renal kanlanma sağladığı için eritropoetin düzeyi normal saptanabilirken, artmış eritropoetin düzeyi yüksek olasılıkla hipoksemiyi veya diğer sekonder eritrositoz nedenlerini akla getirir (23). PV de kemik iliğinde sıklıkla eritroid ve megakaryositik seride hiperplazi, geniş ve hiperlobe çekirdekli anormal megakaryosit kümeleri izlenir. İleri evre retikülin fibrozis tanı anında hastaların % 5 inden azında görülürken, 20 yıldan sonra bu oran %50 ye ulaşır (24). PV da artmış lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru ve LDH düzeyleri, hiperürisemi, trombosit agregasyon bozukluğu izlenebilir. Tanı sırasında trizomi 8, trizomi 9, 13q delesyonu ve 20q delesyonu gibi sitogenetik anormallikler %15 hastada görülürken, klonal sitogenetik bozuklukların sıklığı yıllar içinde artarak %80 lere ulaşabilmektedir (24). Ay r c tan Polisitemisi olan bir hasta başvurduğunda mutlaka tam kan sayımı tekrarlanmalıdır. Geçici olarak plazma volümünü azaltan durumlarda hemoglo-
30 2012: 2 1 bin değeri yüksek çıkabilir (spurious polisitemi). Hemoglobin konsantrasyonundaki yükseklik devam ediyorsa hipoksemi açısında arteriyel oksijen satürasyonu (SaO 2 ) bakılmalıdır. SaO 2 %92 nin altında ise kardiyak veya pulmoner nedenlerin araştırılması gerekir (25). PV ayırıcı tanısını yaparken sekonder polisitemi nedenlerinin gözden geçirilmesi gereklidir (26). Aşağıda sekonder polisitemi nedenleri sıralanmıştır: I- Konjenital Polisitemi Nedenleri Düşük 2,3-bifosfogliserat düzeyi Otonom yüksek eritropoetin üretimi II- Akkiz Polisitemi Nedenleri A- Arteriyel hipoksemi Yüksek rakımda yaşamak Kronik akciğer hastalığı Uyku apnesi ve hipoventilasyon sendromları Siyanotik konjenital kalp hastalığı Karbonmonoksit zehirlenmesi B- Renal Hastalıklar Hidronefroz Renal arter stenozu Renal transplantasyon sonrası C- Solid Tümörler Bronşial karsinomlar Menenjiomlar Uterin myomlar Over tümörleri Renal tümörler Renal kistler Wilms tümörü Lenfomalar Adrenal tümörler Serebellar hemanjiomlar Feokromasitoma D- Bazı İlaçlar E- Karaciğer Hastalıkları Epoetin alfa Hepatitler Darbopoetin alfa Siroz Androjenler Hepatomalar Tan ölçütleri Eritropoetin düzeyinde düşüklük olan bir hastada sekonder polisitemi nedenleri ekarte edildiğinde ve ailede eritrositoz öyküsü de yoksa PV tanısı düşünülmelidir. Dünya Sa l k Örgütü (DSÖ) nün 2008 de PV tanısı koymak için oluşturduğu ölçütler Tablo 1 de gösterilmektedir (27). Tedavi Tromboembolik komplikasyonlar ve hastalığın miyelofibroz veya akut lösemiye ilerlemesi PV nin en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Tedavi planı yaparken trombotik komplikasyonların gelişimi açısından hastanın risk grubu belirlenir. 60 yaşın üstünde olmak veya daha önce arteriyel/venöz tromboz öyküsü varlığı yüksek risk faktörleri olarak kabul edilir ve sitoredüktif ilaçlarla tedavi endikasyonu vardır (28). Hipertan-
POL S TEM YA VERA 31 Tablo 1 Polisitemia Vera 2008 DSÖ Tanı Ölçütleri Major ölçütler A1. Hemoglobin (Hb) düzeyinin erkeklerde >18.5 g/dl, kadınlarda >16.5 g/dl olması veya eritrosit kitle artışının diğer bulguları* A2. JAK2 V617F veya JAK2 Ekson 12 gibi fonksiyonel olarak benzer mutasyonunun varlığı Minör ölçütler 1. Yaşa göre hipersellüler kemik iliği biyopsisi, belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyon ile karakterize panmiyelozis 2. Serum eritropoetin düzeyinde düşüklük 3. İn vitro endojen eritroid koloni formasyonu Tanı için 2 major ölçüt ve 1 minör ölçüt veya 1. major ölçütle birlikte 2 minör ölçüt varlığı gereklidir. * demir eksikliğinin düzeltilmesi ile ilişkisiz olarak, en az 2 gr/dl seviyesinde dökümente edilmiş ve devamlılık gösteren bir artışın varlığında, erkekte >17 gr/dl, kadında >15 gr/dl hemoglobin değeri veya Eritrosit kitlesinin normal öngörülen ortalama değerinden %25 den daha fazla artması veya Cinsiyet, yaş, yaşanan yerin rakımına göre belirlenen referans aralığının 99 persentil üzerindeki hemoglobin veya hematokrit düzeyi siyon, hiperkolestrolemi, diyabet, sigara içimi gibi kardiyovasküler risk faktörleri varlığında ise diğer yüksek risk faktörleri olmadan da hasta orta dereceli risk grubunda yer almaktadır. Tromboz gelişiminde lökositoz ve JAK2V617F mutasyon allel yükünün de önemi olduğu bilinmekle birlikte tedavi kararında henüz bir etkisi söz konusu değildir (29,30). Kanama komplikasyonu özellikle trombosit sayısı 1.500x10 9 /L nin üzerinde olan hastalarda kazanılmış von Willebrand Hastalığına bağlı olarak gelişmektedir. Polisitemiya Verada Tedavi Yakla mlar Flebotomi Komplike olmamış PV hastalarının başlangıç tedavi yaklaşımı genellikle flebotomidir (31). Hematokrit artışıyla orantılı olarak tromboz riski de artmaktadır (32). Flebotomide amaç hematokrit değerini normal fizyolojik düzeye yakın tutabilmektir. Hedeflenen hematokrit değeri erkeklerde % 45, kadınlarda % %42 nin altında tutmaktır. Hastaların tromboz gelişimi risk durumuna ve özel durumlarına göre flebotomiye sitoredüktif veya antitrombotik tedaviler de eklenebilir. Flebotomiler sonrasında oluşabilecek demir eksikliği ve buna bağlı gelişen reaktif trombositozun trombohemorajik olaylardaki etkisi bilinmemektedir (33). 60 yaş altında ve daha önce tromboemboli öyküsü olmayan PV hastalarında tek başına haftada bir veya iki kez yapılan flebotomilerle başvurudaki yakınmaların hızlıca giderilmesi mümkün olabilmektedir. Daha sonra flebotomi sıklığının 3-6 ayda bir olması güvenlidir.
32 2012: 2 1 Sitoredüktif Tedavi Daha önce tromboz öyküsü varlığı, 60 yaşın üzerinde olmak, 1.500x10 9 / L nin üzerinde trombosit sayısı sitoredüktif tedavi başlama için kabul edilen kesin endikasyonlar olmakla birlikte, konstitüsyonel semptomların varlığı, ilerleyici splenomegali, lökositoz durumlarında da tedavi gündeme gelebilmektedir. Tromboz gelişme riski yüksek olan hastalara kullanılacak olan sitoredüktif ajanın seçiminde hastanın yaşı, hipermetabolik ve konstitüsyonel semptomların varlığı, ağrılı splenomegali ve trombositozu olup olmaması rol oynamaktadır. Hidroksiüre: Bir riboüklotid redüktaz inhibitörü olup her üç seride baskılanmaya neden olmaktadır. Sitoredüktif tedavi endikasyonu olan hastalarda ilk seçilecek ajandır. Tromboz riskini azaltır, trombosit sayısını, dalak boyutlarını ve sıklıkla artmış metabolik semptomları düzeltir. Hidroksiürenin diğer yan etkileri sitopeniler, gastrointestinal sistemde rahatsızlık ve nadiren mukokutanöz ülserlerdir (33). Hidroksiürenin mutajenik ve lökomojenik etkisi hala tartışmalı bir konu olması nedeniyle genç erişkinlerde tercih edilmemektedir. Uzun süreli hidroksiüre tedavisi alan hastalarda AML/MDS gelişme riski düşük olarak gözükmektedir (34). Alkilleyici ilaçlar: Klorambusil ve busulfan gibi alkilleyici ajanlar PV de genellikle AML/MDS riskini arttırdığından kullanılmamaktadır. Diğer sitoredüktif tedavilere dirençli, beklenen yaşam süresi kısa olan yaşlı hastalarda 2 hafta aralıklı olarak verilen busulfan tedavisi faydalı olabilmektedir. Klorambusile benzer bir şekilde radyoaktif fosfor ( 32 P) özellikle alkilleyici ajanlarla veya hidroksiüre ile kombine edildiğinde hematolojik veya non hematolojik malignitelerde artışa neden olmuştur (9). Bununla birlikte kısa süreli verildiğinde iyi tolere edilebilir ve tek başına uygulandığında aylarca cevap sağlanabilir. Düşük doz 32 P 70 yaşın üzerinde olan ve kan değerleri hidroksiüre ile kontrol edilemeyen hastalarda yararlı olabilmektedir. Sitoredüktif tedavilerin hiçbiri başlangıçta varolan miyelofibrozu veya bu fibrozun ilerlemesini engellememektedir. Anagrelid: Prostaglandin sentez inhibitörü olup seçici olarak trombosit üretimini inhibe ederek trombositozu kontrol altına alır. Anemi, baş ağrısı, çarpıntı, diyare, su tutucu etki gibi yan etkiler görülebilir. Zamanla çoğu hasta bu yan etkilere tolerans geliştirmektedir. Vazodilatör etkisi olduğundan yaşlı ve kalp hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Hipermetabolik semptomlar üzerinde bir etkisi olmayan anagrelidin tromboz sıklığına katkısı da net olarak bilinmediğinden tedavilerde ikincil ilaç olarak düşünülmelidir. Teratojenik etkisi belirsiz olduğundan gebelikte kullanılmamalıdır (33). nterferon alfa (IFN-α): Haftada 3 gün cilt altı 3-5 milyon U/gün dozunda IFN-α uygulanan PV hastalarının çoğunluğunda tam kan sayımı bulguları, hipermetabolik semptomlar ve splenomegali ile ilişkili yakınmaların kontrol altına alınmasında yararlıdır. Özellikle gebelikte veya gebelik planlayan
POL S TEM YA VERA 33 kadın hastalarda teratojenik potansiyeli olmaması nedeniyle ilk tercih edilmesi gereken ajandır (35). Tedaviye uyumun zor olması, depresyon, halsizlik, karaciğer fonksiyon bozukluğu gibi yan etkiler ve yüksek maliyet ilacın pratikte kullanımını kısıtlasa da gebelik planlayan kadınlarda, diğer ilaçları tolere edemeyen veya diğer ilaçlara yanıt alınamayan hastalarda kullanılabilmektedir (33). Kaşıntı yakınması olan hastalarda da yararlı olabilir. Pegile IFN-α ile hematolojik ve hastalıkla ilgili semptomların kontrolü yanı sıra bir kısım hastada moleküler düzeyde de yanıt sağlandığı görülmüştür (36). Tromboembolik komplikasyonlar n proflaksi ve tedavisi PV hastalarında tromboembolik komplikasyonlar önemli morbidite ve mortalite nedeni olduğundan proflaktik düşük doz aspirin (100mg/gün) kullanımı tromboz ve kardiyovasküler ölümleri azaltmaktadır (37). Ayrıca eritromelalji ve diğer vazomotor semptomların da kontrolünde trombositozdan bağımsız bir şekilde etkilidir. PV hastaları tromboza yatkınlığı artıran doğum kontrol hapları, sigara ve hormon yerine koyma tedavisinden kaçınmalıdırlar. PV hastalarında akut trombotik olay geliştiğinde sistemik antikoagülan verilmelidir. Tromboembolik olayların ilerleme ve tekrarlama riskini azaltmada hematokrit ve trombosit sayımlarının normal düzeylere indirilmesi önemlidir. Akut tromboz sırasında hematokrit yüksekliği hızlı bir şekilde flebotomi ile düşürülürken, trombosit yüksekliği olan hastalarda tromboferez tedavisinin yararı ve işlem sonrası hedeflenen trombosit sayısı tam olarak bilinmemektedir. Akut arteriyel trombozlarda heparin sonrası varfarin tedavisine geçilmelidir. Hastanın kanama risk durumuna göre tedaviye düşük doz aspirin eklenebilir. Pruritus tedavisi: Flebotomi veya antiagregan tedaviye yanıtsız hastaların semptomatik tedavilerinde antihistaminikler, kolestiramin, selektif serotonin geri alım inhibitörleri ve psoralen ve ultraviyole A ışınları (PUVA) kullanılabilir. Dirençli olgularda sitoredüktif tedavi veya interferon alfa tedavisi de denenebilir. Ağrılı splenomegali ve tolere edilemeyen artmış metabolik semptomlar hidroksiüre veya interferon alfa ile tedavi edilebilir. Sitoredüktif tedaviyi tolere edemeyen veya cevap vermeyen seçilmiş hastalarda palyatif amaçlı splenektomi veya dalağa radyoterapi uygulanabilir. Hematopoetik kök hücre nakli Miyeloablatif kök hücre nakli yüksek morbidite ve mortalite riski taşıması nedeniyle kötü prognoza sahip genç PV hastalarında önerilebilmektedir (38). Özellikle miyelofibroz gelişmiş periferik sitopenilere yol açan belirgin splenomegalili veya MDS/AML ye dönüşümü olan seçilmiş genç olgularda küratif olabilmektedir (39). Prognoz Polisitemia vera eritrositoz, trombositoz ve splenomegali ile karakterize proliferatif faz dan ilerleyici miyelofibroz, bozulmuş hematopoezle karak-
34 2012: 2 1 terize spent faz na ve daha sonra da post polisitemik miyeloid metaplazi (PPMM) adı verilen son döneme ilerleme gösteren kronik miyeloproliferatif bir hastalıktır. Postpolisitemik miyeloid metaplazi ilik dışı hematopoeze bağlı ilerleyici hepatosplenomegali, ileri derecede miyelofibroz, lökoeritroblastik kan tablosu ve pansitopeni ile şekillenir ve, ortalama yaşam süresi 3 yıldan azdır. Hastaların % 25-50 sinde AML ye dönüşüm söz konusudur. Tromboz PV hastalarının %40-50 sinde görülürken %20-40 hastada ölüm nedeni olmaktadır. Hemorajik komplikasyonlar ise %15 oranında izlenip, %10 ölüm nedeni olarak rol oynamaktadır (40). Kaynaklar 1. Spivak JL,Barosi G, Tognoni G, et al. Chronic myeloproliferative disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 200, 2003. 2. Ania BJ, Suman VJ, Sobel JL, et al. Trends in the insidence policythemia vera among Olmsted County. Minnesota residents. Am J Hematol. 1994;47:89-93. 3. Chaiter Y, Brenner B, Aghai E, et al. High incidence of myeloproliferative disorders in Ashkenazi Jews in Northern Israel. Leuk Lymphoma. 1992;7:251-255. 4. Landgren O,Goldin LR, Kristinsson SY, et al. İncreased risk of polyythemia vera, essential thrombocythemia, myelofibrosis among 24.577 first degree relatives of 11.039 patients with myeloprolipherative neoplasms in Sweden. Blood. 2008;112:2199-2204. 5. Skoda R, Prchal JT. Lessons from familial myeloproliferative disorders. Semin Hematol. 2005;42(4):266-273. 6. Prchal JF, Adamson JW, Murphy S, et al. Polychthemia vera. The in vitro response of normal and abnormal stem cell lines to erythropoietin. J Clin İnvest. 1978;61:1044-1047. 7. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythemia vera. Nature. 2005;434:1144-1148. 8. Ohyashiki K, Aota Y, Akahane D, et al. JAK2 (V617F) mutational status as determined by semiquantitative sequence-specific primer-single molecule fluorescence detection assay is linked to clinical features in chronic myeloproliferative disorders. Leukemia. 2007;21:1097-1099. 9. Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2006;335:2452 2466. 10. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al. Detection of JAK2 exon 12 muatations in 15 patients with JAK2V617F negative policythemia vera. Haematologica. 2009;94:414-418. 11. Moliterno AR, Hankins WD, Spivak JL. Impaired expession of the thrombopoietin reseptor by platelets from patients with polycythemia vera. N Engl J Med. 1998;338:572-580. 12. Silva M, Richard C, Benito A, et al.expression of bcl-x in erythroid precursors from patients with polycythemia vera. N Engl J Med. 1998;338:564-571. 13. Klippel S, Strunck E, Busse CE, et al. Biochemical characterization of PRV-1 a novel hematopoetik cell surface reseptor which is overexpressed in polycythemia rubra vera. Blod 2002;100:2441-2448.
POL S TEM YA VERA 35 14. Berlin NI. Diagnosis and classifiation of te polycythemias. Semin Hematol. 1975;12:339-351. 15. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, et al. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood 2000; 96:4261 4266. 16. Vianello F, Battisti A, Cella G, et al. Defining the thrombotic risk in patients with myeloproliferative neoplasms. Sci World J. 2011;11:1131-1137. 17. Jensen MK, De Nully Brown P, Lund BV, et al. Increased circulating thrombocyte leukocyte aggregates in myeloproliferative disorders is correlated to previous thrombosis, thrombocyte activation and thrombocyte count. Eur J Haematol 2001; 66:143 151. 18. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A, et al. Leukocyte thrombocyte interaction in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Exp Hematol2005; 33:523 530. 19. Arellano-Rodrigo E, Alvarez-Larran A, Reverter JC, et al. Increased thrombocyte and leukocyte activation as contributing mechanisms for thrombosis in essential thrombocythemia and correlation with the JAK2 mutational status. Haematologica 2006; 91:169 175. 20. Cheung B, Radia D, Pantedelis P, Yadegarfar G, Harrison C. The presence of the JAK2 V617F mutation is associated with a higher haemoglobin and increased risk of thrombosis in essential thrombocythemia. Br J Haematol 2005;132:244-250. 21. Maugeri N, Giordano G, Petrilli MP, et al. Inhibition of tissue factor expressionby hydroxyurea in polymorphonuclear leukocytes from patients with myeloproliferative disorders: a new effect for an old drug? J Thromb Haemost 2006 4:2593 2598. 22. Spivak, J. L. The chronic myeloproliferative disorders: clonality and clinical heterogeneity. Semin. Hematol. 2004;41: 1 5. 23. Michiels JJ, De Raeve H, Hebeda K, et al. WHO bone marrow features and European clinical, molecular, and pathological (ECMP) criteria for the diagnosis of myeloproliferative disorders. Leuk Res. 2007;31(8):1031-1038. 24. Abdulkarim K, Ridell B, Johansson P. The impact of peripheral blood values and bone marrow findings on prognosis for patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Eur J Haematol. 2011;86(2):148-55. 25. Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. Williams Hematolgy eight edition. Polycythemia vera. McGraw-Hill Companies, ;2010, sayfa1223-1236. 26. Pearson TC, Messinezy M. Idiopathic erytrocytosis, diagnosis and clinical management. Pathol biol.2001;49:170-177. 27. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms:order out of chaos. Cancer. 2009;115:3842-3847. 28. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23:2224-2232. 29. Barbui T, Carobbio A, Rambaldi A, et al. Perspective on thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera: Is leukocytosis is a causative factor? Blood. 2009;114:759-763.
36 2012: 2 1 30. Vannnucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Clinical correlates of JAK2V617F presense or allele burden in myelorpliferative neoplasms: A clinical reappraisal. Leukemia. 2008;22:1299-1307. 31. Tefferi A. Polycythemia vera: A comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc. 2003;78:174-194. 32. Pearson TC, Wetherley Mein G. Vascular occlusive episodes and veous hematocrit in primary proliferative polycythemia. Lancet.1978;2:1219-1222. 33. Tefferi A. Annual Clinical Updates in Hematological Malignancies: a continuing medical education series: polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2011 update on diagnosis, risk-stratification and management.am J Hematol. 2011;86:292-301. 34. Kaplan ME, Mack K, Goldberg JD, et al. Long term management of polycythemia vera with hydroxyurea:a progres report.semin Hematol.1986;23:167-171. 35. Silver RT. Interferon-α: effects of long term treatment of policytemia vera. Semin Hematol. 1997;34:40-50. 36. Kiladjian JJ, Cassinat B, Tulure P, et al. High molecular response rate of polycythemia vera patients treated with pegylated interferon alpha-2a. Blood. 2006;108:2037-2040. 37. Barbui T, Finazzi G. Risk factors and prevention of vascular complications in policytemia vera. Semin Thromb Hemost. 1997;23:455-461. 38. Platzbecker U, Gooley T, Anasetti C, et al. Curative therapy for advanced essenatial thromboctemia or policytemia vera by hematopoetic stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2002;43:1409-1414. 39. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, et al. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(3):355-65. 40. Wehmeier A, Daum I, Jamin H et al. Incidence and clinical risk factors for bleeding and thrombotic complications in myeloprolipherative disorders. A retrospective analysis of 260 patients. Ann Hematol. 1991;63:101-106.