ESANSİYEL TROMBOSİTOZ

Transkript

1 ESANSİYEL TROMBOSİTOZ Murat O. Arcasoy Duke Cancer Institute, Department of Medicine, Duke University School of Medicine, Hematology-Medical Oncology, USA Esansiyel trombositoz (ET) diğer kronik miyeloproliferatif kanserler (KMK) gibi kemik iliğindeki mültipotansiyel hematopoetik kök ve progenitör hücrelerde beliren genetik mütasyonlar dolayısıyla ortaya çıkar. Klinik olarak kemik iliğinde megakaryositik hiperplazi ile hücre yapımının anormal bir şekilde artmasıyla çevre kanında trombosit sayısında kalıcı ve ilerleyen bir artış, trombo-hemorajik ve mikrovasküler komplikasyonlara eğilim ile dikkati çeker. ET, polisitemia vera (PV) ve primer miyelofibroz (PMF) ile beraber diğer Philadelphia kromozomu (BCR-ABL1 translokasyonu) negatif olan klasik miyeloproliferatif kanserlerden birisidir. Patogenez ET, kemik iliğindeki klonal ve malin hücre proliferasyonu sonucunda megakaryositlerin progresif olarak birikmesi ve periferik kanda trombositoza yol açması ile ortaya çıkar (1). ET ye neden olan ve hastalığı başlatan spesifik mütasyon henüz tanımlanmamış olsa da, çok önemli bir bilimsel gelişme olarak 2005 yılında ET li olgularda %50-60 oranında bulunan edinsel JAK2-V617F mütasyonu keşfedilmiştir (2,3). Aynı JAK2 mütasyonunun, değişik fenotipi olan kronik miyeloid kanserlerde (ET,PV, ve PMF) bulunabilmesi ve ailevi KMK olgularında JAK2 mütasyonunun her zaman görülmemesi diğer hastalık başlatıcı mütasyonlarin olduğuna işaret eder (4). JAK2-V617F mütasyonu tirozin kinaz aktivitesinin artışına yol açar. JAK2-V617F nin miyeloproliferasyona yol açma mekanizmaları ve sinyal fonksiyonları çalışma altındadır (5). JAK2- V617F dışında, ET olgularının %3-5 de trombopoetin reseptörü mutasyonları (MPL-W515K/L) bulunmuştur. JAK2-V617F mutasyonunun, KMK şüphesi ile değerlendirilen olgularda, altta yatan bir KMK göstergesi olduğu, fakat spesifik bir hastalığın (ET, PV, veya PMF) tanısını tek başına koymadığı anlaşılmıştır. JAK2 ve MPL dışında, BCR-ABL1-negatif KMH larda, TET2 (6), LNK, IDH1/IDH2, ASXL1, EZH2, CBL, IKZF1, ve DNM- T3A genlerinde mütasyonlar bulunmuştur (7). Ayrıca, ET progresyonunda rol oynayan yeni genetik degisiklikler ortaya çıkarılmıştır (8). DNA tamirinde rolü olan XPD genindeki bir polimorfizmin ET olgularında lösemi ve non-miyeloid malignite riski ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir (9). ET dahil olmak üzere sporadik KMK olgularında genel populasyona göre aile insidansinda artiş olabileceği gösterilmiştir (10). Ailevi olarak görülen KMK lar da (birkaç generasyonda ET, PV, veya PMF) göz önüne alındığında bir yatkınlık geninin bulunabileceği ortaya çıkar. Bir populasyondaki ET olgularında ikinci kanserlerde artış olduğu bildirilmiştir (11). Tanı İzole trombositoz ile değerlendirilen bir olguda reaktif trombositoz nedenlerinin düşünülmesi ve ekarte edilmesi gerekir (Tablo 1) (12). ET, Dünya Sağlık Örgütü nün (WHO) 2008 miyeloid kanserler sınıflamasına göre BCR-ABL1-negatif KMK lar gurubunda yer alır (13). WHO 2008 e göre, ET tanısı için kalıcı şekilde artmış trombosit sayısı 450 x 10 9 /L olup, diğer miyeloid kanser kriterlerine uygunluk bulunmaması şartı konmuştur (Tablo 2) (14). WHO 2008 kriterlerine göre, ET ve erken prefibrotik PMF ayırıcı tanısının hematopatolojik ve morfolojik kriterlere bağlı olarak uygulanması öne sürülmüştür (15). Bazı retrospektif çalışmalarda prognoz açısından erken pre-fibrotik PMF ve ET ayırıcı tanısının önemli olabileceği gösterilmiştir (16,17). Pre-fibrotik PMF tanısı için kemik iliği cellüleritesi yaşa göre belirgin şekilde artmış, granulopoezde belirgin artış ve eritropoezde azalış, tipik ve yoğun megakaryosit kümeleşmesi ve aberan nucleus-sitoplazma oranı, hiperkromatik, çıkıntılı veya düzensiz katlantılı irili ufaklı nükleusları olan megakaryosit morfolojisi bulunması, ve fibrozisin en fazla MF-1 düzeyinde artmış olması gerekmektedir (18). 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 101

2 ET düşünülen olgularda, JAK2-V617F mütasyonu negatif ise (olguların yaklaşık %40-50 si), MPL-W515L/K mütasyonu %3-5 oranında pozitif olabilir (18,19). Bu mütasyonlar hem periferik kanda nötrofillerde hem de kemik iliği hücrelerinde DNA veya RNA düzeyinde araştırılabilir. Çevre kanında JAK2-V617F veya MPL-W515K/L mütasyonunun bulunması her ne kadar ET tanısına çok katkıda bulunsa da, diğer miyeloid kanserleri (PMF, erken pre-fibrotik PMF, MDS gibi) ekarte etmek ve prognoz açısından kemik iliği aspirayon ve biyopsisi olguların çoğunda gereklidir. BCR- ABL1 translokasyonu, metafaz kromozom analizi ve RT-PCR teknikleri ile ekarte edilir. Klinik Bulgular Ortalama tanı yaşı 60 civarında, olguların %20 si ise 40 yaşın altındadır. Çocukluk yaşlarında da olgular görülebilir (20). Olguların çoğu tanı esnasında asemptomatiktir. Miyelofibroza dönüşüm tanıdan yaklaşık 10 yıldan sonra olguların %4-8 inde görülebilir (Table 3) (21). PV ye dönüşüm %2-3 arasında ortaya çıkabilir. Akut miyelositer lösemiye dönüşüm >10 yıl üzerindeki takipten sonra ender olarak <%5 altındadır. Trombotik komplikasyonların %80-90 i arteriyel, daha nadiren de venözdür. Mikrovasküler semptomlar olguların %20-40 inda görülür ve baş ağrısı, göğüs ağrısı, parmak uçlarında ağrı ve morarma, ve eritromelalji şeklinde belirti verebilir. Eritromelalji el ve ayaklarda kırmızılık ve sıcaklık hissi ile birlikte yanma şeklinde ağrı ile ortaya çıkar ve düşük doz aspirine yanıt verir. Olguların yaklaşık %20 si 40 yaş altı olduğundan, ET gebe veya gebelik çağındaki kadınlarda nispeten sıklıkla ortaya çıkar. JAK2-V716F in tromboz komplikasyonu riskindeki rolü tam olarak açığa çıkartlmamıştır (22-24). Toplam 133 gebe olguyu içeren bir seride canlı doğum oranı %61 olarak bildirilmiş, erken doğum (%12), birinci trimestr gebelik kaybı (%27), ölü doğum (%11) oranında görülmüştür (25). Maternal trombo-hemorajik komplikasyonlar %4.5 olarak bildirilmiştir. Toplam 129 gebe olguyu içeren diğer bir retrospektif seride genel komplikasyon oranı %44 olarak görülmüştür (26). Őzellikle JAK2-V617F pozitif olan olgularda düşük doz aspirin ile komplikasyon oranının azalabilecegi bildirilmişir. Genelde aspirine kontrendikasyonu olmayan gebe olgularda düşük doz aspirin kullanılmaktadır (27). Tablo 1. Trombositoz nedenleri Reaktif trombositozlar Enfeksiyon Enflamasyon Kollajen vasküler hastalıklar Solid tumor veya hematolojik maligniteler Post-operatif Aşırı alkol kullanımı sonrası Akut kanama sonrası Demir eksikligi Travma Post-splenektomi Immun trombositopeninin trombopoetin reseptor agonisti tedavisine bağlı Hemolitik anemilere eşlik eden Miyeloproliferasyon ile seyreden hastalıklar Konjenital ve ailevi trombositozlar Trombopoetin gen mütasyonuna bağlı (44) Trombopoietin reseptoru (MPL) gen mütasyonuna bağlı (45) Nedeni bilinmeyen ailevi trombositozlar Kronik miyeloproliferatif kanserler (KMK) Ailevi KMK lar (46) Sporadik, edinsel KMK lar Kronik miyelositer lösemi (KML) Esansiyel trombositoz Polisitemia vera (PV) Primer miyelofibroz (PMF) Kronik nötrofilik lösemi KMK sınıflandırılamamış Diğer miyeloid kanserler Refrakter anemi, halka sideroblastlı ve trombositozlu (RARS-T) (47,48) Miyelodisplastik sendrom (MDS), 5q- (49) Nedeni bilinmeyen trombositoz Prognoz ET li olguların genelde sağkalım süreleri, normal nüfusa yakındır (21). Tanıdan sonraki ilk on yılın ötesinde sağkalım süresinde azalma olabileceği öne sürülmüştür (28). Bir çalışmada, ET li olgularda ölüm nedenleri arasında tromboz %26, kanama 1%, lösemi %8 olarak bulunmuştur. Tanı esnasında lökosit sayısı 15 x 10 9 /L olan, yaş 60, sigara içen ve diabeti olan olguların sağkalım süresi bu risk faktörlerinin bulunmadığı olgulara göre belirgin şekilde azalır (28). Erken pre-fibrotik miyelofibrozdan ayırım prognoz için önemlidir. Trombotik komplikasyon riski <40 yaş altında olanlar için yılda %1.7, yaş gurubunda %6.3, >60 yaş üstünde olanlar için %15 olarak belirtilmiştir (29). Tromboz insidansı daha önce tromboz geçirmemiş olan olgularda yılda %1.7, daha önce tromboz geçirmiş olgularda ise %13.4 olarak bildirilmiştir. Bir diğer çalışmada ise arterial tromboz riski olarak yaş >60, önceden tromboz, kardiovasküler risk faktörleri (sigara, hipertansiyon, diabet), lökositoz (>11 x 10 9 /L), ve JAK2-V617F pozitif olması bildirilmiştir (30). Trombosit sayisinin artış düzeyinin trombotik komplikasyon riski ile kore- 102 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi

3 Tablo 2. Esansiyel trombositoz için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2008 tanı kriterleri (13,14). 1. Trombosit sayısının devamlı olarak 450 x109/l nin üzerinde olması (tetkik suresi boyunca) 2. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde megakaryositik hiperplazi buluması (olgun ve büyük megakaryositler); nötrofil granülopoezinde veya eritropoezde belirgin artış veya sola kayma olmamalıdır 3. Diğer miyeloid neoplaziler (PVa, PMFb, BCR/ABL1 pozitif KMLc, MDSd veya diğer miyeloid kanserler) için WHO kriterlerini karşılamamalıdır. 4. JAK2-V617F veya diğer klonal belirteçlerin bulunması; veya belirteç yok ise reaktif trombositoz nedenleri bulunmamalıdıre. a. Azalmış serum ferritin varlığında demir tedavisinin hemoglobin düzeyini PV aralığına çıkaramaması gerekir ve eritrosit kitlesi ölçümü gerekli değildir b. Retikulin veya kollajen fibrozu olmaması, çevre kanında lökoeritroblastoz bulunmaması, belirgin hipersellüler kemik iliği ve PMF için tipik yoğun megakaryosit kümeleşmesi ve a.beran nükleus/sitoplazma oranı, hiperkromatik, çıkıntılı veya düzensiz katlantılı irili ufaklı nükleusları olan megakaryosit morfolojisi bulunmaması gerekmektedir c. BCR-ABL1 negatif olmalıdır d. Diseritropoez ve disgranülopoez olmamalıdır e. Reaktif trombositoz nedenleri demir eksikliği, splenektomi, enfeksiyon, enflamasyon, konnektif doku hastalığı, metastatik kanser ve lenfoproliferatif bozuklukları içerir; bununla birlikte ilk 3 kriter karşılanıyorsa reaktif trombositozla birlikte olan durumların varlığı ET olasılığını dışlamaz Tablo 3. Post-ET miyelofibroz için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2008 tanı kriterleri (14,50). Gerekli kriterler: 1.Daha önce WHO kriterlerine gore ET tanısı bulunması 2.Kemik iliği fibrozu grade 2-3 (0-3 arasında) veya 3-4 (0-4 arasında) İki kriter daha gereklidir: 1. Anemi veya hemoglobinde 2g/dL düşme 2. Çevre kanında lökoeritroblastoz 3. Yeni splenomegali veya artan splenomegali (>5cm kosta altında) 4. Artmış LDH 5. >1 semptom bulunması (>10% kilo kaybı 6 ay içinde, gece terlemesi, nedeni bilinmeyen ateş >37.5 C) lasyonu gösterilmemiştir. Trombosit sayısı >1,500 x 10 9 /L olan olgularda hemorajik komplikasyon riski artabilecegi vurgulanmışsa da yeni bir çalismada ET li olgularda kanama riski artışı önceden kanama öyküsü olanlarda ve aspirin kullanımı ile ilişkili olarak bulunmuştur (31). Tedavinin genel prensipleri Tedavinin amaci ET ye bağlı semptomları kontrol etmek, trombo-hemorajik komplikasyonları önlemek, ve tedaviye bağlı lösemi riskini minimum düzeyde tutmaktır. Anti-trombosit tedavi (aspirin) ve miyelosupresif tedavi seçenekleri vardır. Trombosit aferezi ender olarak acil hayatı tehdit edici trombo-hemorajik komplikasyonlar esnasında endikedir. Asemptomatik, genç (<40 yas), stabil trombositozlu, daha önce trombo-hemorajik komplikasyon geçirmemiş hastalar, tolere edebiliyorlarsa sadece düşük doz aspirin (günde 100mg) ile idame ettirilebilir. Miyelosupresif tedavi sadece indikasyonu varsa düşünülür ve her bir hasta için tedavinin risk ve yararları dikkatlice düşünülerek başlanır (Tablo 4). Miyelosupresif tedavi için hidroksiure (HU), anagrelide, interferon-alpha, ve ileri yaştaki olgularda busulfan kullanılabilir (32). Yüksek tromboz riskli olguları kapsayan randomize bir çalışmada (yaş >60, daha önce tromboz geçirmiş, trombositler 1,500 x 10 9 /L) HU ile tedavi (trombosit <600 x 10 9 /L) tromboz riskini %24 den %3 ya düşürmüştür (27 ay takip) (33). Bu çalışmanın uzun süreli takibinde (73 ay) bu oran %45 den %9 düşmüş olsa da, ikincil malignite oranı kontrol gurubunda %1.7, HU gurubunda ise %13 olarak bildirilmiştir (34). Diğer bir randomize çalııma (MRC-PT1) yüksek risk olgularda (yaş >60, önceden trombo-hemorajik komplikasyon geçirmiş, trombosit >1,000 x 10 9 /L, hipertansiyon veya diabetli olgularda) HU veya anagrelide i karşılaştırmıstır (35). Őzellikle JAK-V617F pozitif olgularda, HU arteriyel tromboz riskini anagrelide e göre daha fazla azaltmıştır (36). Venöz tromboz riskini azaltmada ise anagrelide daha etkili olarak bildirilmiştir. JAK2- V617F negatif olgularda HU ve anagrelide etkisi benzer olarak bildirilmiştir. Anagrelide gurubundaki olgularda kanama ve miyelofibroz komplikasyonları daha sık olarak görülmüştür (35,36). HU ile lösemi riski bu çalışmada bildirilmemiştir. Diğer bir çalışmada uzun süreli anagrelide takibinde lösemi riski görülmemiştir (37). Tam olarak karakterize edilememiş küçük bit losemi riski olsa bile, HU tedavisi trombo-hemorajik riski yüksek olgularda anagrelide e göre birinci tercih olarak kullanılmaktadır. Miyelosupresif tedavi endikasyonu olan genç olgularda, interferon-alpha lösemi riski olmadığı 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 103

4 Tablo 4. Esansiyel trombositozlu olgularda miyelosupresif tedavinin düşünüldüğü durumlar* Akut trombo-hemorajik komplikasyonun tedavisi Yüksek trombo-hemorajik komplikasyon riski olan olgularda önleme tedavisi (yaş >60 ilerledikçe veya daha önce trombo-hemorajik komplikasyon geçirmiş olgularda) Aspirine yanıt vermeyen mikrovasküler semptomlar Aşırı trombositoz (>1,500 x109/l) olan olgularda kanama riskini kontrol etmek için Cerrahi girişimden önce miyeloproliferasyonu kontrol altına almak için (51 *Her olguda tedaviye başlamadan önce uzun süreli tedavinin yan etkileri, lösemi riski, seçilen miyelosupresif ilaç türü, diğer kardiyovasküler risk faktörleri de dikkatlice göz önüne alınmalıdır. için bazı klinisyenler tarafından tercih edilir. Pegylated-interferon haftada bir doz olarak uygulanabilir ve haftada üç defa verilen interferon-alfa 2b e göre genelde daha iyi tolere edilir (38). Major bir trombotik komplikasyon yüzünden yüksek tromboz riski olan, JAK2-V617F pozitif genç hastalarda randomize çalışmaların sonuçlarına bakarak genelde HU tercih edilebilir. Miyeloproliferatif Kanserler Konsorsiumu yüksek risk olgularda HU ve interferon u karşılaştıran bir çalışma yürütmektedir. Semptomatik, yüksek riskli ET si olan ve gebe kalma ihtimali olan genç kadınlarda veya gebelik esnasında miyelosupresyon endikasyonu varsa interferon-alfa tercih edilir. Gebelikte anagrelide kullanılmamalıdır. HU özellikle ilk trimestr de teratojenik olabilir. ET si stabil olan, düşük trombo-hemorajik komplikasyon riskli, asemptomatik gebe kadınlarda düşük doz aspririn tedavisi genellikle yeterlidir (27). Aspirin tedavisinin potansiyal faydaları ET li olguları içeren prospektif randomize bir çalışmada gösterilmemiştir. Retrospektif değerlendirmelerde ve PV çalışmalarına bakıldığında düşük doz aspirinin ET de tromboz riskini azaltabilecegi düşünülür. Bazı olgular düşük doz aspirine karşı müko-kütanoz kanama ile duyarlılık gösterebilir. Trombosit sayısının 1,000 x 10 9 /L den yüksek olgularda aspirin tedavisi hemorajik komplikasyonalar açısından dikkatli takip gerektirir. Retrospektif bir çalışmada, düşük tromboz riski (yaş <60 ve önceden tromboz geçirmemiş) olan ve JAK2-V617F pozitif olgularda anti-trombosit tedavi (aspirin ve diğer ajanlar) venöz tromboz riskini azaltmıştır (39). Aynı çalışmada kardiovasküler risk faktörü olan olgularda (hipertansiyon, diabet, kolesterol >200 mg/dl, sigara) anti-trombosit tedavi arteriyel tromboz riskini azaltmıştır. Bazı olgularda aspirin tedavisine direnç (tromboksan A 2 inhibisyonu olmaması) mekanizması olarak anormal megakaryopoeze bağlı trombosit siklo-oksijenaz-1 miktarının hızlı olarak yenilenmesi öne sürülmüş, ve bu direnç mekanizmasının aspirin dozunu artırmaktan ziyade daha sık günde iki defa verilerek geçistirilebileceği öne sürülmüştür (40). ET olgularında optimal aspirin dozu ve kullanım sıklığının prospektif klinik çalışmalar ile belirlenmesi beklenmektedir (41). İleri evredeki ET olgularında post-et miyelofibroza dönüşüm durumunda yaşa ve risk profiline uygun olarak kuratif tedavi seçeneği olarak allojeneik kök hücre transplantasyonu düşünülebilir (42). Son yıllarda BCR-ABL1 negatif KMK lerin klinik, laboratuvar ve moleküler olarak daha da detaylı şekilde anlaşılması ve sınıflandırılması ve hastalıkların moleküler mekanizmalarının daha kapsamlı bir şekilde anlaşılması yeni tedavi hedeflerinin geliştirilmesine yol açmıştır. PMF örneğinde olduğu gibi ruxolitinib gibi JAK2 inhibitorleri, miyelosupresif etkileri dolayısıyla ET tedavisinde çalışma altındadır (43). 104 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi

5 Kaynaklar 1. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29: Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gainof-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352: Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7: Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118: Ungureanu D, Wu J, Pekkala T, et al. The pseudokinase domain of JAK2 is a dual-specificity protein kinase that negatively regulates cytokine signaling. Nat Struct Mol Biol Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med. 2009;360: Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24: Hou Y, Song L, Zhu P, et al. Single-cell exome sequencing and monoclonal evolution of a JAK2-negative myeloproliferative neoplasm. Cell. 2012;148: Hernandez-Boluda JC, Pereira A, Cervantes F, et al. A polymorphism in the XPD gene predisposes to leukemic transformation and new nonmyeloid malignancies in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood. 2012;119: Landgren O, Goldin LR, Kristinsson SY, Helgadottir EA, Samuelsson J, Bjorkholm M. Increased risks of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden. Blood. 2008;112: Frederiksen H, Farkas DK, Christiansen CF, Hasselbalch HC, Sorensen HT. Chronic myeloproliferative neoplasms and subsequent cancer risk: a Danish population-based cohort study. Blood. 2011;118: Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol. 2010;149: Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114: Swerdlow SH, Campo, E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC); Thiele J, Kvasnicka HM, Mullauer L, Buxhofer- Ausch V, Gisslinger B, Gisslinger H. Essential thrombocythemia versus early primary myelofibrosis: a multicenter study to validate the WHO classification. Blood. 2011;117: Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. J Clin Oncol. 2011;29: Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Disease characteristics and clinical outcome in young adults with essential thrombocythemia versus early/prefibrotic primary myelofibrosis. Blood. 2012;120: Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Characteristics and clinical correlates of MPL 515W>L/K mutation in essential thrombocythemia. Blood. 2008;112: Beer PA, Campbell PJ, Scott LM, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: analysis of the PT-1 cohort. Blood. 2008;112: Giona F, Teofili L, Moleti ML, et al. Thrombocythemia and polycythemia in patients younger than 20 years at diagnosis: clinical and biologic features, treatment, and long-term outcome. Blood. 2012;119: Passamonti F, Rumi E, Arcaini L, et al. Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients. Haematologica. 2008;93: Passamonti F, Randi ML, Rumi E, et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. Blood. 2007;110: Gangat N, Wolanskyj AP, Schwager S, Tefferi A. Predictors of pregnancy outcome in essential thrombocythemia: a single institution study of 63 pregnancies. Eur J Haematol. 2009;82: Melillo L, Tieghi A, Candoni A, et al. Outcome of 122 pregnancies in essential thrombocythemia patients: A report from the Italian registry. Am J Hematol. 2009;84: Elliott MA, Tefferi A. Thrombocythaemia and pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol. 2003;16: Passamonti F, Rumi E, Randi ML, Morra E, Cazzola M. Aspirin in pregnant patients with essential thrombocythemia: a retrospective analysis of 129 pregnancies. J Thromb Haemost. 2010;8: Tefferi A, Passamonti F. Essential thrombocythemia and pregnancy: Observations from recent studies and management recommendations. Am J Hematol. 2009;84: Wolanskyj AP, Schwager SM, McClure RF, Larson DR, Tefferi A. Essential thrombocythemia beyond the first decade: life expectancy, long-term complication rates, and prognostic factors. Mayo Clin Proc. 2006;81: Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol. 1990;8: Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 105

6 30. Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHOdefined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood. 2011;117: Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, et al. Incidence and risk factors for bleeding in 1104 patients with essential thrombocythemia or prefibrotic myelofibrosis diagnosed according to the 2008 WHO criteria. Leukemia. 2012;26: Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2012;87: Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med. 1995;332: Finazzi G, Ruggeri M, Rodeghiero F, Barbui T. Second malignancies in patients with essential thrombocythaemia treated with busulphan and hydroxyurea: long-term follow-up of a randomized clinical trial. Br J Haematol. 2000;110: Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005;353: Campbell PJ, Scott LM, Buck G, et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status: a prospective study. Lancet. 2005;366: Fruchtman SM, Petitt RM, Gilbert HS, Fiddler G, Lyne A, Anagrelide Study G. Anagrelide: analysis of long-term efficacy, safety and leukemogenic potential in myeloproliferative disorders. Leuk Res. 2005;29: Gowin K, Thapaliya P, Samuelsson J, et al. Experience with pegylated Interferon alpha-2a in advanced myeloproliferative neoplasms in an international cohort of 118 patients. Haematologica Alvarez-Larran A, Cervantes F, Pereira A, et al. Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood. 2010;116: ; quiz Pascale S, Petrucci G, Dragani A, et al. Aspirininsensitive thromboxane biosynthesis in essential thrombocythemia is explained by accelerated renewal of the drug target. Blood. 2012;119: Beer PA, Erber WN, Campbell PJ, Green AR. How I treat essential thrombocythemia. Blood. 2011;117: Ballen KK, Woolfrey AE, Zhu X, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Advanced Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A doubleblind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366: Liu K, Kralovics R, Rudzki Z, et al. A de novo splice donor mutation in the thrombopoietin gene causes hereditary thrombocythemia in a Polish family. Haematologica. 2008;93: Ding J, Komatsu H, Wakita A, et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominantpositive activating mutation of the c-mpl gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004;103: Skoda R, Prchal JT. Lessons from familial myeloproliferative disorders. Semin Hematol. 2005;42: Schmitt-Graeff AH, Teo SS, Olschewski M, et al. JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica. 2008;93: Broseus J, Florensa L, Zipperer E, et al. Clinical features and course of refractory anemia with ring sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica. 2012;97: Ebert BL, Pretz J, Bosco J, et al. Identification of RPS14 as a 5q- syndrome gene by RNA interference screen. Nature. 2008;451: Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008;22: Ruggeri M, Rodeghiero F, Tosetto A, et al. Postsurgery outcomes in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey. Blood. 2008;111: XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi