HEMOSTAZ Güher Saruhan-Direskeneli İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji AD
HEMOSTAZ AŞAMALARI Damar hasarı Trombosit birikimi Fibrin oluşumu Fibrinden pıhtı oluşumu Pıhtının büzüşmesi Guyton & Hall 2006
Hemostaz bozuklukları Yetersizliği Kanamalar Aktivasyonu (Dolaşım sistemi içinde yersiz hemostaz) Trombüs Emboli En sık gözlenen ölüm nedenleri arasında! Miyokard infarktüsü Derin ven trombüsü (Pulmoner emboli)
HEMOSTAZ Damar endoteli Trombosit tıkacı Trombosit aktivasyonu Trombosit salgısı ve agregasyonu Pıhtılaşmanın aktivasyonu İntrensek yolak Ektrensek yolak Pıhtının çözülmesi (Fibrinolizis) Düzenleyici mekanizmalar
Trombosit ve Pıhtılaşma Sistemi Katkısı: Hemostatik Tıkaç Trombosit Kandaki pıhtılaşma faktörleri Trombosit yapışması Pıhtılaşmanın başlaması vwf Kollajen Trombosit aktivasyonu Pıhtılaşmanın gelişmesi Doku faktörü TF Trombosit agregasyonu Hemostatik tıkaç Kanamanın önlenmesi Fibrin oluşumu Fibrin
DAMAR YARALANMASI VAZOKONSTRİKSİYON TROMBOSİT AKTİVASYONU İNTRENSEK PIHTILAŞMA EKSTRENSEK PIHTILAŞMA YAPIŞMA AGREGASYON TROMBİN ANTİTROMBİNLER TROMBOSİT TIKACI FİBRİN PLAZMİNOJEN HEMOSTATİK TIKAÇ PLAZMİN ANTİPLAZMİN
VASKÜLER YANIT 1. Endotel hasarı Subendotel kollajen von Willebrand F Doku F İntrensek pıhtılaşma Trombosit yapışması Ekstrensek pıhtılaşma 2. Vazokonstriksiyon Kanama hızını azaltır Endotel hücrelerin birbirine yapışması Damar düz kasına direk etki ile kontraksiyon Lokal refleksler (Tromboksan A 2, Serotonin)
Trombositlerin vasküler hasar bölgesine yapışması Nötrofil Eritrosit Trombosit Bazal Membran Kollajen ve hücre dışı matriks proteinleri Düz kas hücresi NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY, 2011
TROMBOSİTLER Çekirdeksiz hücre parçacıklarıdır (2-4 mm çaplı) Kanda 150000-400000 / ml (mm 3 ) bulunur Azalması Trombositopeni Artması Trombositoz 1/3 kadarı dalak kırmızı pulpasında bulunur
HEMAPOETİK KÖK HÜCRE Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü NK PLURİPOTENT KÖK HÜCRE TİMUS B lenfosit T lenfosit Eritrosit Megakaryosit Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit Trombosit
Trombosit üretimi Kemik iliğinde megakaryosit den gelişir: (Sitoplazmik psödopod oluşumu ile) Kan sinüsoidleri TROMBOSİT Endotel Megakaryosit
Trombosit üretimi Yaklaşık 5 günde gelişir 10 gün kadar yaşar Özgül büyüme faktörü: Trombopoietin Megakaryosit ve trombositlerin büyüme faktörü Karaciğer parankim hücreleri Endotel Kemik iliği stroma hücrelerinde üretilir Mechanisms in Medicine Inc. 2010
TROMBOSİT YAPISI Geniş yüzey membranı ve girintileri Kasılabilir yapılar (Hücre iskeleti) ER ve Golgi yapıları Mitokondria (MC) Granüller Glikoprotein, fosfolipit molekülleri Aktin, miyozin, mikrotübül Enzim sentezi ve Ca 2+ depolama ATP ve ADP sentezi Alfa (AG), yoğun (DG) ve lizozom
TROMBOSİT ÜRÜNLERİ Alfa granülü içeriği Pıhtılaşma faktörleri (Faktor XII) Kemokinler Yapışma molekülleri (P selektin) Damar gelişimi faktörleri Trombosit kökenli büyüme faktörü PDGF Prostaglandin (PG) sentez enzimleri Üretimi Tromboksan A 2 (TxA 2 ) Adenosin-difosfat (ADP) Serotonin
TROMBOSİT AKTİVASYONU Trombosit Aktif trombosit PROKOAGÜLAN YÜZEY İLE PIHTILAŞMA REAKSİYONUNA KATILIR AKTİF TROMBOSİTİN Mechanisms in Medicine PROKOAGÜLAN Inc. All rights reserved. YÜZEY Developed and published AKTİVİTESİ in 2010 by Mechanisms in Medicine Inc.
Trombosit Aktivasyonu Lipid aracı madde üretimi Araşidonik asit TXA2 (Trombosit uyaranı) Prostaglandin G Reseptör Tromboksan A 2
Trombosit Tıkacı 2 Salgı reaksiyonu Serotonin 3 Agregasyon Şekil değişikliği 1 von Willebrand faktörü ile trombosit yapışır Trombosit tıkacı Düz kas hücresi Damar duvarı
PROSTAGLANDİN SENTEZİ AKTİF HÜCRE MEMBRAN LİPİDLERİ Araşidonik asit oksidasyonu Siklooksijenaz Asetilsalisilik asit inhibisyonu Prostaglandin G 2 ve H 2 Endotel Trombosit Prostasiklin = PGI 2 2 2 PGF 2 Tromboksan A 2 =TxA 2 Vazodilatör --- Agregasyon +++ Vazokonstriktör
HEMOSTAZ ve PIHTILAŞMA SİSTEMİ Güher Saruhan-Direskeneli İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji AD
Trombositlerin vasküler hasar bölgesine yapışması Nötrofil Eritrosit Trombosit Bazal Membran Kollajen ve hücre dışı matriks proteinleri Düz kas hücresi NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY, 2011
Trombosit agregasyonu ve aktivasyonu Hemostatik tıkaç oluşumu Pıhtılaşma zincirinin aktivasyonu
HEMOSTATİK TIKAÇ OLUŞUMU PRİMER SEKONDER Trombosit yüzeyinde Vazokonstriksiyon Adezyon vwfkolajen etkileşimi pıhtılaşma Pıhtılaşma faktörleri aktivasyonu TxA2 sentezi ADP salgısı Pıhtı büzüşmesi Agregasyon Fibrinojen bağlanması Trombosit kontraksiyonu
DAMAR YARALANMASI VAZOKONSTRİKSİYON TROMBOSİT AKTİVASYONU İNTRENSEK PIHTILAŞMA EKSTRENSEK PIHTILAŞMA YAPIŞMA AGREGASYON TROMBİN ANTİTROMBİNLER TROMBOSİT TIKACI FİBRİN PLAZMİNOJEN HEMOSTATİK TIKAÇ PLAZMİN ANTİPLAZMİN
KOAGÜLASYON (PIHTILAŞMA) FAKTÖRLERİ Faktör Sinonim Plazma Yapısı (%mg) F I Fibrinojen 300 Plazma proteini FII Protrombin 15 Vit.K bağımlı serin proteazı FIII Doku Faktörü - İntraselüler (Kofaktör) FIV Kalsiyum 9-11 İyon FV 2 Seruloplazmin benzeri pro FVII 0.1 Vit. K bağımlı serin proteaz FVIII Anti-hemof F 0.1 Seruloplazmin benzeri pro FIX Christmas F 1 Vit. K bağımlı serin proteaz FX Stuart-Prower F 1 Vit. K bağımlı serin proteaz FXI Pl.Tromboplastin 0.5 Serin proteaz öncüsü FXII Hageman F 2 Serin proteaz FXIII Fibrin stabilizatörü 3 Transglutaminaz Protein S Protein C Vit. K bağımlı
Pıhtılaşma Faktörlerinin Özellikleri K vitamini bağımlı bağımlı sentez Glutamik asidin post-tranlasyonal karboksilasyonu ile Ca 2+ bağlama Proenzim enzime dönüşme a Serin proteazı Doku faktörü (TF) Subendotel hücre yüzeyinde (Fibroblast) Hasarlanmış monosit Hasarlanmış, aktiflenmiş endotel Hücre kökenli mikropartikül Trombinle etkileşme Dayanıksız, tükenir ya da inaktifleşir FI, F V ve F VIII (vwb) Gebelikte, inflamasyonda, kontraseptif
PIHTILAŞMA AŞAMALARI Damar duvarı hasarı Kan hücreleri harabiyeti Damar dışı ile temas Guyton & Hall 2006
Fibrinin Stabilizasyonu (Faktör XIIIa) (Faktör I) (Faktör IIa) (Faktör XIIIa) (Faktör XIIIa)
Fibrin Lifleri
Kollajen kan teması Aktif XII (XIIa) Aktif XII (XIa) İNTRENSEK PIHTILAŞMA AKTİVASYONU Aktif IX (IXa) Protrombin Aktif X (Xa) Trombin Guyton & Hall 2006
Kan hücreleri harabiyeti Kollajen ile temas İNTRENSEK PIHTILAŞMA AKTİVASYONU Trombosit fosfolipitleri Guyton & Hall 2006
Damar harabiyeti (Dokuda kan) Sitokinler (Sepsis, abse) Hücre hasarı Doku harabiyeti Doku faktörü EKSTRENSEK PIHTILAŞMA AKTİVASYONU Guyton & Hall 2006
Kontakt sistemi Doku hücreleri Haraplanmış endotel Aktif makrofajlar Doku faktörü Trombosit yüzeyi Kofaktörler K-Vitamini bağımlı proenzimler Trombin
PIHTILAŞMANIN KONTROLÜ ANTİKOAGÜLANLAR in vitro Ca 2+ bağlayan tuzlar in vivo HIZLI ETKİ Heparin EDTA (K ya da Na) Sodyum oksalat Sodyum sitrat (İnjeksiyon ile: s.c. ya da i.v.) Antitrombini bağlar F Xa ve Trombin inaktivasyonu hızlanır YAVAŞ ETKİ (Oral) K-vitamini antagonistleri F II, F VII, F IX ve FX sentezini bozar Kumarin grubu (Warfarin)
PIHTILAŞMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ KOAGÜLASYON REAKSİYONU İntrensek yol HMWK Kallikrein Doku faktörü Ekstrensek yol aptt (Aktive parsiyel tromboplastin zamanı) XII XI IX VIII VII PT (Protrombin zamanı) V+X Fibrinojen Trombin TT Trombin zamanı Fibrin
Pıhtılaşma Sisteminin Değerlendirilmesi İntrensek yolak: Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı (aptz=ptt) Uzunsa Kanama Eğilimi Heparin tedavisi takibi Ekstrensek yolak: Protrombin Zamanı (PZ=PT) Uzunsa Kanama Eğilimi Oral antikoagülan tedavisi takibi INR: International Normalization Ratio ile değerlendirilir: Ölçülen örneğin süresi/ Laboratuarın kontrol örneğinin süresine oranlanır: INR 1 Normal INR 1.5 Hafif uzamış INR 2-3 Kanama riski (Derin ven trombozu tedavisinde)
HEMOSTAZ, ENDOTEL ve DÜZENLEME MEKANİZMALARI Güher Saruhan-Direskeneli İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji AD
HEMOSTAZIN ÖZELLİKLERİ Duyarlı düzenleme mekanizmaları ile gelişir Her sistem kendi inhibitörleri ile dengelenir Çok sayıda geri dönüşlü kontrol yolu bulunur Her etki karşıt etkili mekanizmaları da aktifler Yüzeylere bağımlıdır Yüzeylerde uyarılır ve gelişir Kalsiyum (Ca 2+ ) bağımlıdır
DAMAR ENDOTELİ DEĞİŞ-TOKUŞ İŞLEMİNİN KONTROLÜ Fizik bariyer Madde geçişi Metabolik bariyer ATP, ADP (Ektoenzim ile parçalama) VASKÜLER TONUS KONTROLÜ DİLATASYON: PGI 2 NO ADENOZİN KONSTRİKSİYON: BRADİKİNİN ENDOTELİN HEMOZTAZA ETKİ Fizyolojik koşulda Antitrombojenik yüzey Değişime uğradığında Trombojenik yüzey İNFLAMASYON VE İMMUN YANITA KATKI Lökosit yapışması, aktivasyonu ve göçü Antijen sunumu, kompleman faktörlerini bağlama
Nitrik oksit Endotelin trombositleri inhibisyonu Prostasiklin ADP yıkımı Mechanisms in Medicine 2010
Endotel Hücrenin Hemostaza Etkisi Uyarı Salgı Etki Serotonin ADP Trombin Prostasiklin camp Düz kas gevşemesi Bradikinin Nitrik oksit (NO) cgmp Agregasyon (-) Sürtünme stresi
Venöz Trombüs Oluşumunda Endotelin Rolü Doku faktörü taşıyıcısı Mikropartikül (MP) (<1μm) membran vesikülü Annu. Rev. Physiol. 2011. 73:2.1 2.11 Aktif ya da apoptotik hücreden (Monosit, endotel, damar düz kas hücresi, tumör)
ANTİ-HEMOSTATİK MEKANİZMALAR Düzgün luminal endotel yüzeyi Glikozaminoglikan (Polisakarid) yapılı örtü: Heparan sulfat Trombomodulin Doku faktörü yolağı inhibitorü (TFPI) Endotel hücre protein C reseptörü (EPCR) Endotel glikozaminoglikanı ve trombosit (-) yüklü Endotel kökenli anti-agregan ve vazodilatör etkili Prostasiklin Nitrik oksit (EDRF) Endotelin (ET-1) Endotel doku plazminojen aktivatörleri ile plazmin aktivasyonu
PIHTILAŞMANIN SINIRLANDIRILMASI (İNHİBİTÖRLERİ) ANTİTROMBİNLER ve PROTEİN C SİSTEMİ 1 Antitrombin Heparan sulfat Antitrombin Trombomodulin 2 IIa Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) XIIa XIa Xa V Protein S 3 + Endotel protein C receptor (EPCR) Protein Ca Protein C ANTİTROMBİN VIII 2 -globulin 2 -makroglobulin 1 -antitripsin Trombin
FİBRİNOLİZİS Fibrin ile aktiflenen yıkım süreci FİBRİN FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ 2-antiplazmin (-) PLAZMİN PLAZMİNOJEN FİBRİNOJEN F V F VIII PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRLERİ EKSTRENSEK Streptokinaz TPA (rekombinant pro) Doku plazminojen aktivatörü : TPA İNTRENSEK Endotel TPA Vücut sıvıları: İdrar Göz yaşı Kontakt F (XII, HMWK, Kallikrein)
DAMAR YARALANMASI VAZOKONSTRİKSİYON TROMBOSİT AKTİVASYONU İNTRENSEK PIHTILAŞMA EKSTRENSEK PIHTILAŞMA YAPIŞMA AGREGASYON TROMBİN ANTİTROMBİNLER TROMBOSİT TIKACI FİBRİN PLAZMİNOJEN HEMOSTATİK TIKAÇ PLAZMİN ANTİPLAZMİN
HEMOSTATİK TESTLER NORMAL BOZUKLUK Trombosit sayımı: 150000-400000/ ml Trombositopeni/-sitoz Kanama zamanı <9 (1-3 ) Trombosit işlevi Protrombin zamanı 12-14 Ekstrensek pıhtılaşma PT Oral antikoagülan Partiyel tromboplastin zamanı 33-45 İntrensek pıhtılaşma APTT Heparin tedavisi Trombin zamanı Fibrinojen eksikliği Pıhtılaşma zamanı 2-6 Genel pıhtılaşma reak.
HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (1) Trombosit ve damar kökenli Kanama bozuklukları Yaralanma sonrası kanama (hemoraji) Peteşi ya da purpura Mukozal kanama 1. Sayısal yetersizlik Trombositopenik a) Yapımı Kemik iliği yetersizliği (Toksik ilaç, ağır infeksiyon, dizplazi) Etkin olmayan üretim (Vitamin B12/folat eksikliği) b) Yıkımı Otoimmun İlaç allerjisi Damar malformasyonları 2. İşlevsel yetersizlik Trombastenik
HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (2) Pıhtılaşma sistemi kökenli Pıhtılaşma bozuklukları Kendiliğinden kanama Derin doku ve ekleme kanama Hematom A. Edinsel A.K-vitamini eksikliği (Yağ emilimi bozukluğu) B.Oral antikoagülan kullanımı C.Karaciğer hastalığı B. Kalıtsal 1. FVIII eksikliği Hemofili A 2. FVIII + vwf eksikliği Hemofili B
HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (3) Tromboembolik zemin (Virchow triadı) Lumen yüzeyinin bozulması Aterosklerotik değişiklikler İnflamatuar değişiklikler Akımın yavaşlaması, düzensizleşmesi Derin ven trombozu ve pulmoner emboli Antikoagülan etkinliğin yetersizliği