BİFOSFONATLAR VE DİŞ HEKİMLİĞİ

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı BİFOSFONATLAR VE DİŞ HEKİMLİĞİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Duygu GÜVEN Danışman Öğretim Üyesi : Prof. Dr. Aytül ÖNAL İZMİR-2013

İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ GİRİŞ... 1 1. BİFOSFONATLAR 2 1.1. Bifosfonatların Tarihçesi.. 2 1.2. Bifosfonatların Kimyasal Yapısı... 3 1.3. Bifosfonatların Etki Mekanizması... 6 1.4. Bifosfonatların Farmakokinetiği..... 11 1.5. Bifosfonatların Formülasyonu ve Kullanım Yerleri. 12 1.6. Bifosfonatların Kontrendikasyonları... 18 1.7. Bifosfonatların Yan etkileri.. 21 1.7.1. İskelet Dışı Yan Etkiler.... 22 1.7.2. İskelete Ait Yan Etkiler..... 27 2. BİFOSFONATLARLA İLİŞKİLİ ÇENE KEMİĞİ OSTEONEKROZU... 28 2.1. Osteonekroz Neden Çene Kemiğinde Görülür.... 28 2.2. BİÇKON Görülme İnsidansı..... 29 2.3. BİÇKON Fizyopatolojisi... 30 2.4. BİÇKON Histopatolojisi..... 31 2.5. BİÇKON Risk Faktörleri....32 2.6. BİÇKON Tanısı..... 34 2.6.1. BİÇKON Klinik Bulguları... 34 2.6.2. BİÇKON Görüntüleme Teknikleri...... 38 2.6.3. BİÇKON Biyopsi.... 40 2.6.4. BİÇKON da Ayırıcı Tanı..... 40

2.7. BİÇKON Tedavisi..... 40 3. BİFOSFONAT KULLANIMINDA DİŞHEKİMİ YAKLAŞIMI...... 47 3.1. Bifosfonat Kullanımı Öncesi Yaklaşım....... 47 3.2. Bifosfonat Kullanımı Sonrası Yaklaşım.. 48 3.3. Bifosfonatl Kullanımının ile Bazı Dental Tedavilerin İlişkisi... 50 3.3.1. Dental İmplant Uygulamaları.......... 50 3.3.2. Ortodontik Tedavi........53 ÖZET.....55 KAYNAKLAR....... 57 ÖZGEÇMİŞ....... 76

ÖNSÖZ Tezimi hazırlarken benden yardımını ve desteğini esirgemeyen değerli danışman hocam Prof. Dr. Aytül Önal a saygı ve sevgilerimle teşekkürlerimi sunarım. Tüm hayatım boyunca arkamda olup desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen değerli aileme, dualarını eksik etmeyen canım anneanneme, ilk öğretmenim sevgili teyzeme, kardeşim Yiğit Güven e, tezime katkıda bulunan sevgili arkadaşım Ecz. Alperen Bulut a, desteklerinden dolayı Dt. Birgül Gürbüz e ve hayatımı güzelleştiren çok kıymetli arkadaşlarıma gönülden teşekkür ederim. İZMİR-2013 Stj. Diş Hekimi Duygu GÜVEN

GİRİŞ Bifosfonatlar, stabil kemik mineralizasyonunu düzenleyen endojen inorganik pirofosfatların, metabolize olmayan, sentetik analoglarıdır (1,2,3). Pirofosfatların, kanda ve idrarda bulunan, kalsiyumfosfat kristallerinin oluşmasını ve agregasyonunu önleyen bileşik olduğu, ilk defa 1960 lı yıllarda keşfedilmiştir. Pirofosfatlar, diş macunlarında diş taşı oluşumunun kontrolü için kullanılırlar ve diş macunu formülasyonu içindeki görevi, diş yüzeylerinde sert kalsiyum tabakalarının oluşmasını engellemektir. Pirofosfatların vücutta hızla metabolize edilmelerini önlemek için türevlerinin aranması sırasında bifosfonatlar keşfedilmiştir. Bifosfonatlar metabolize edilmezler, oral kullanımında sadece %3 oranında emilirler (3). Bisfosfonatlar, osteoklastları inhibe ederek etki gösterir ve bu özellikleriyle osteoporoz, paget hastalığı gibi kemiğin metabolik hastalıklarında, multipl miyelom, maligniteye bağlı hiperkalsemi gibi malignitelerde ve malign tümörlerin kemik metastazlarında sıklıkla kullanılırlar (4,5).

1. BİFOSFONATLAR 1.1. Bifosfonatların Tarihçesi 19. yy ortalarında Alman kimyagerler tarafından üretilen bifosfonatlar, ilk olarak endüstride kalsiyum tuzlarının petrol borularını kaplamasını önlemek için kullanılmışlardır (1,6). Bifosfonatların biyolojik özelliklerinin 1968 de rapor edilmesiyle birlikte klinik kullanımları düşünülmüştür ve ilk olarak böbrek taşı oluşumunu önlemek için kullanılmışlardır (1,7). Aynı zamanlarda kemikteki etkisi ile ilgili ilk çalışmalar yapılmış ve yayınlanmştır (3). Etidronat ilk defa yirmi altı yıl önce osteoporoz tedavisi için kullanılmış, fakat istenmeyen yan etkiler (osteomalazi gibi) görülünce klinik çalışmalar durdurulmuştur. Bu sebeple etidronat Amerika da kullanım onayı alamamıştır. Bifosfonatlar 90 lı yıllarda tedaviye girmiş ve osteoporoz, osteolitik tümörlerin tedavisi veya kemikte tümör gelişiminin yavaşlatılması için hormon replasman tedavisine seçenek olarak kullanılmaya başlanmıştır (3). İlk onayı 1996 da osteoporoz tedavisi için alendronat almıştır. Özellikle düşük kemik yoğunluğuna sahip menapoza girmiş kadın hastalarda ve yaşlı erkek hastalarda bel kemiği, bilek, kalça kırıklarını önlemek için kullanılmış daha sonra paget hastalığı için de onaylanmıştır (3). 2005 yılında Amerika da Gıda ve İlaç Dairesi (FOOD and DRUG Administration -FDA) tarafından ibandronat sodyum ayda bir tablet şeklinde kullanımıyla menapoz sonrası osteoporoz tedavisi için onaylanmıştır. Yapılan çalışmalar, ibandronat sodyum kullanımı ile yeni omurga kırığı oluşma riskinin anlamlı olarak azaldığını ve kemik mineral yoğunluğunun arttığını 2

göstermiştir (3). Ocak 2006 da FDA tarafından ibandronat sodyum intravenöz (iv) formda da onaylanmıştır. Böylece osteoporoz tedavisi için onaylanan ilk paranteral form ibandronat olmuştur ve ilacı oral olarak alamayan hastalar için geliştirilmiştir. Bu paranteral formu üç ayda bir kullanılmaktadır (3). Bifosfonat moleküllerinden en zayıfı etidronat, orta güçte olanı alendronat ve en güçlü olanı da zoledronattır. Günümüzde zoledronat, kemik metastazlı prostat kanseri vakalarının tedavisinde yaygın olarak kullanılanmaktadır (2,8). 1.2. Bifosfonatların Kimyasal Yapısı Bifosfonatlar, merkezi karbona bağlı iki fosfonat grubu içerir, pirofosfatlarda merkezde karbon yerine oksijen vardır (şekil 1). Bifosfonatlar, kalsiyum gibi şelasyon kapasitesine sahip iki değerlikli katyonlarla üç boyutlu yapılar oluşturduğundan, öncelikle yenilenen kemik yüzeyleri olmak üzere, kemiklere güçlü afiniteleri vardır (10). Şekil 1: Bifosfonatlar ve pirofosfatların kimyasal yapıları (9). Pirofosfatlar ve bifosfonatların aralarındaki kimyasal farklılık, bifosfonatların asidik ortamda hidrolize olmasını engelleyerek dokularda daha uzun süre kalmasını sağlar. Bifosfonatlar kemikteki hidroksiapatite 3

merkezlerindeki karbon ile bağlanır ve değişken periferal zincirleri (R1, R2) vardır (1,6,11). Kemik rezorpsiyonunu önleyici etkiden sorumlu asıl zincir azot grubu olan R2 zinciridir (tablo 1) (1,12). Tablo 1: Bifosfonatların R1,R2 zincirlerinin moleküler yapıları, potensleri ve osteonekroz riskleri (1). Bifosfonatların intestinal emilimi zayıftır, böbreklerden metabolik değişime uğramadan atılırlar ve hidroksiapatit kristallerine afiniteleri yüksektir (13,14). Bifosfonatlar nitrojen içeriklerine göre nitrojen içermeyen (alkalibifosfonatlar) ve nitrojen içeren (aminobifosfonatlar) olmak üzere başlıca iki gruptan oluşmaktadır (şekil 2) (15,16). Nitrojen içermeyen bifosfonatlar birinci kuşak bifosfonatlar olarak da adlandırılan en eski bifosfonatlardır, R2 zincirleri kısadır ve nitrojen içermez. 4

Kemik dokuya ulaştıkları zaman osteoklastlar tarafından yakalanıp hücre içinde adenozin trifosfat (ATP) toksik analoglarına dönüştürülürler ve etkilerini bu yolla gösterirler. Vücutta çok hızlı metabolize edilirler (1,11). Bifosfonatların klinik yararı kemik erimesine karşı gösterdikleri direkt inhibisyon etkilerine dayanır. Birinci kuşak bifosfonatlar, minimal modifiye yan zincirleri (R1,R2) veya klorofenil grubu içerir (tiludronat). Bu grubun gücü çok düşüktür ve bazı durumlarda kemikte demineralizasyona sebep olurlar (10). Şekil 2: Nitrojen içeren ve içermeyen bifosfonatlar. Birinci kuşak (Nitrojen içermeyen) bifosfonatlar ve ticari isimleri: 1-Etidronat (Difosfen, Osteum ), 2-Tiludronat (Skelide ), 3-Klodronat 5

Nitrojen içeren bifosfonatların (aminobifosfonatlar), nitrojen içeren uzun R2 zincirleri vardır (2. ve 3. kuşak bifosfonatlar). Ortadaki temel karbon molekülüne bağlı nitrojen grubu sayesinde nitrojen içermeyen bifosfonatlardan 100 2000 kat daha güçlüdürler. Kemik rezorpsiyonunu önleyici etkilerini mevalonat yolu üzerinden gösterirler (1). İkinci kuşak aminobifosfonatlar yan zincirlerinde nitrojen içerirler. Birinci kuşak bifosfonatlardan 10-100 kat daha güçlüdürler (10). İkinci kuşak bifosfoatlar ve ticeri isimleri; 1-Alendronat (Fosamax ) 2-Pamidronat (Aredia ) Üçüncü kuşak aminobifosfonatlar bir heterosiklik halka içinde bir nitrojen atomu ihtiva eder ve birinci kuşak bifosfonatlardan 10000 kat daha güçlüdürler (10). Üçüncü kuşak bifosfonatlar ve ticari isimleri; 1-Risedronat (Actonel, Acrel ) 2-İbandronat (Boniva ) 3-Zoledronat (Zometa ) 1.3. Bifosfonatların Etki Meknizması Bifosfonatlar kemik yapım-yıkımının aktif olduğu bölgelerde depolanırlar. Negatif yükleri yüksek olduğundan hücre zarından geçemezler 6

ama sıvı fazda endositoz ile kemik matriksine dahil edilirler. Remodelasyona kadar kemik matrisi içinde kalır daha sonra üstteki mineral matris eriyene kadar osteoklastların altında bulunan rezorpsiyon lakünlerindeki asit ortama salınırlar (şekil 3). Bifosfonatların kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri için olan bu işlemin önemi, kalsitoninin kemik rezorpsiyonunu önleyici etkiyi engellemesiyle kanıtlanmıştır (10). Şekil 3: Bifosfonatların etki mekanizmaları (17). Bifosfonatların, hidroksiapatitlerin dağılmasını engellemelerine rağmen kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri, sıkı fizikokimyasal etkilerinden çok osteoklastlar üzerindeki direkt inhibisyon etkilerine bağlıdır. Kemik rezorpsiyonunu önleyici aktivite görünüşte iki ana mekanizma içerir, bunlar 7

osteoklast apopitozu ve kolestrol biyosentetik bileşenlerinin inhibisyonudur (10). Geçerli model, birinci kuşak bifosfonatların kemik rezorpsiyonunu önleyici etkisinin nedenini apopitoz olarak açıklar, oysa aminobifosfonatların inhibitör etkisi ikinci mekanizma yoluyla ilerler. Bu görüşle tutarlı olarak alenderonat ve risedronat gibi aminobifosfonatların (klodronat ve etidronat hariç) kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri apopitoz baskılandığı sürece devam eder. Birinci kuşak bifosfonatlar; osteoklastların içinde biriken, hidrolize olmayan ATP analoglarında metabolize edilir ve apopitozu uyarırlar. Bunun aksine alendronat ve ibandronat gibi aminobifosfonatlar yolağı mevalonattan, kolestrol ve izoprenoid lipidlere kadar birden fazla adımda inhibe ederler. Aminobifosfonatların farnesil sentaz inhibisyon güçleri kemik rezorpsiyonunu önleyici etkileri ile direkt ilişkilidir (10). Bifosfonatların kandaki ortalama ömürleri kısa olmasına rağmen (30dakika-2saat) kemikle bir kez birleştikeri takdirde ortalama 10 yıl boyunca bozulmadan kalabilirler (1,18,19). Bifosfonatlar özellikle aktif remodelasyon olan alanlarda hidroksiapatit kristallerine çok kolay bağlanırlar. Kemik yüzeyinde bağlı oldukları bu alanlardan salınırlar ve osteoklastlar tarafından absorbe edilirler. Osteoklastın hücre içinde kolesterol üreten mevalonat yolunun anahtar enzimlerinden biri olan farnesildifosfatın sentezini inhibe ederler. Bunun sonucunda da osteoklastın kemik rezorbsiyonunu oluşturabilmesi için gereken yüzey özellikleri oluşamaz ve osteoklastik aktivite baskılanmış olur (Şekil 4) (1). 8

Şekil 4: Mevalonat yolu (1). Bifosfonatlar olgunlaşmış osteoklastlara olduğu gibi olgunlaşmamış ve öncü osteoklast hücrelerini de etkileyebildikleri için kemikte rezorptif aktivite ve buna bağlı olarak yenilenme miktarında azalmaya neden olurlar. Bifosfonatların osteoblastlara olan etkisi osteoklastlara olan etkisi kadar iyi açıklanamamıştır. Fakat aminobifosfonatlar tedavi edici dozlarda osteoblast diferansiasyonunu ve kemik depozisyonunu uyardığı, yüksek dozlarda ise osteoblastlara sitotoksik etki göstererek apopitozislerine neden olduğu bilinmektedir (1,6,20). Ayrıca ekstraselüler matriksteki tümör hücre tutulumunu, tümörün invazyonunu engelleme ve/veya tümör hücresinin apopitozu gibi antitümör etkileri de bulunmaktadır. Bifosfonatlar fizyolojik dozlarda uygulandıklarında, kemiğe olan özel afinitelerinden dolayı yeni oluşan kemikte ve osteoklastların yakınında çökelir. Bifosfonatlar aynı zamanda damarsal daralmalara neden olan anjiogenezisi engelleyecek 9

aktiviteye sahiptir (15,21,22,23). Böylece metastazı önleyerek antitümöral etkilerine katkı sağlamaktadır (1,6). Bifosfonatların endotel hücre proliferasyonunu, adezyonunu ve migrasyonunu bozduğu invitro olarak gösterilmiştir. Bifosfonatlar kemikte yeterli konsantrasyona ulaştıkları zaman kemiğe komşu yumuşak dokuda toksik etki oluştururlar. Bifosfonatlar mevalonat yolundaki farnesil difosfat sentetaz enzimini inhibe ederek, epitelde oral keratinositlerin apopitozisine neden olmadan hücre proliferasyonu inhibe etmiş olurlar. Böylece oral kavitede mukoza bütünlüğü bozulur ve iyileşme gecikir (1,20,24,25). Bifosfonatların etki mekanizması üzerine birçok araştırma yapılmış teoriler üretilmiştir. Marx ve arkadaşlarının (26) öne sürdüğü başlıca teori kemik remodelasyonunun ve yapım-yıkım döngüsünün, bu ilaçların temel osteoklast-inhibe edici etkisi sonucu durması ile oluştuğudur. Bu nedenle bu ilaç osteoporozda kemik densitesinin kaybının azalması veya kemik metastazını önlemek için kullanılmaktadır (13). Şekil 5: Bifosfonatların hedefi osteoklastlar (27). 10

Bifosfonatların hedefi osteoklastlardır (şekil 5). Bifosfonatlar; osteoklastların güçlenmesini ve aktivitesini baskılayıp kemik yenilenmesini engelleyerek osteoklastların ömrünü kısaltmış olur. Osteoklast popülasyonunun oluşmaması veya fonksiyonel olmaması, kemik hücresinin yapım-yıkım döngüsüne etki eder. Kemik kendini yenileyemezse zamanla yaşlanır ve ölür (osteonekroz). Kemik yaklaşık 150 180 günde kendini yeniler (13,28). Osteoklastlar kemiği rezorbe eder ve normal olarak mezenşimal kök hücrelerin ve premitotik osteoblastın aktif kemik oluşturan osteoblasta dönüşmesini uyaran kemik morfogenetik protein (BMP) ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve 2 (ILG1 ve ILG2) gibi sitokinleri salgılar. Kemik rezorbsiyonunun etkin inhibisyonu ile bu hemostatik siklusun zarar görmesi, vital olmayan osteositlerin ve eski mineral matriksin mikro çatlaklarının birikimine sebep olur (13,29). Bifosfonatlar kemiğe geri dönüşümü olmayacak şekilde bağlanırlar ve etkilenen osteoklastlar kemik hücre yapım-yıkım döngüsünün azalmasına ya da tamamen durmasına sebep olurlar. Çene kemiklerinin yenilenmesi uzun kemiklerdekinden daha hızlıdır, bu da çene kemiklerini yan etkilerin odağı haline getirmektedir (13,28). 1.4. Bifosfonatların Farmakokinetiği Bifosfonatların gastrointestinal emilimi %1 den azdır yani iyi değildir. Kalsiyum, diğer 2 değerlikli katyonlar, yiyecek ve su dışındaki sıvılar emilimi bozar. İlaç, sabah kahvaltıdan en az 30 dk önce, tercihen 2 saat önce, aç karnına ve bol su ile alınmalıdır (30,31,32,33). Dolaşımda proteinlere bağlanmaksızın serbest dolaşır. Hızla idrarla atılır ya da kemik doku tarafından alınır. Bu nedenle kemik iliği gibi yumuşak 11

dokuların ilacın toksik etkilerine maruz kalması geçici ve kısa sürelidir. Dolaşımdaki ilacın %40-80 i 12-24 saat içinde kemikler tarafından alınır. Kemikler tarafından alınan ilaç miktarı kemik döngü hızına bağlıdır. Kemikte yapım ve yıkım bölgelerinde birikir. Kemik dokuya yerleşen bifosfonatlar dolaşıma belirli miktarlarda salındıkları için yarı ömürlerini belirlemek zordur, ancak yıllar sürdüğü düşünülmektedir. Hayvan deneylerine dayanılarak elde edilen verilere göre alendronatın yarılanma ömrü tahminen 10 yıldır. Son dozdan 8 yıl sonra idrarda bifosfonat atılımı saptanmıştır (30,33,34). Bifosfonatlar değişmeksizin idrarla atılır, tubuler sekresyona da uğrar. Enzimatik veya kimyasal olarak parçalanmaz. Böbreklerden atılımı böbreklerin işlevlerine bağlıdır. Glomerül filtrasyon hızı (GFH) azaldıkça atılımı azalır. Ağır böbrek yetersizliği görülen hastalarda (GFH<30 ml/dk/1,73m 2 ) kullanımı zorunlu olmadıkça önerilmemektedir. Hafif-orta derece yetersizliklerde belirlenmiş doz azaltımı önerisi yoktur (30,35). Bifosfonatlar kalsitonin, glukokortikoidler, foskarnet sodyum, fenitoin, fenobarbital, alüminyum içeren antiasitler, simetidin, teofilin ve diüretik gibi ilaçlarla etkileşim gösterebilmektedir. Bu ilaçlarla kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (30,31,36). 1.5. Bifosfonatların Formülasyonları ve Kulanım yerleri Bifosfonatlar kemikte hidroksiapatit kristallerine bağlanarak, bunların hem büyüme hem de çözünme hızını düşürürüp kemik yapım-yıkım döngüsünün hızını azaltır. Bifosfonatlar osteoporoz ve kortikosteroide bağlı osteoporoz profilaksisi ve tedavisinde önemlidir. Oral uygulanan alendronik asit ve risedronat sodyum bu klinik durumlarda en çok tercih edilen ilaçlar 12

sayılır; ama bu ikisi uygun değilse ya da tolere edilemiyorsa disodyum etidronat düşünülebilir. Disodyum etidronatın paget hastalığı tedavisinde olduğu gibi sürekli ya da yüksek dozda kulanımı kemik mineralizasyonunu bozabilir (37). Bifosfonatlar paget hastalığının ve malign hiperkalseminin tedavisinde de kullanılır. Malign hiperkalseminin, osteolitik lezyonların ve kemik ağrısının tedavisinde, iv uygulamaya elverişli olan disodyum pamidronat, sodyum klodronat, zoledronik asit ve ibandronik asit uygulanır (37). Bifosfonatların oral ve iv olmak üzere iki veriliş yolu bulunmaktadır. Alendronat ve risedronat osteoporoz tedavisinde sıklıkla reçete edilen ve genellikle haftalık kullanımı önerilen oral bifosfonatlardır (4,38,39). Çoğunlukla milyonlarca postmenopozal kadında görülen osteoporozun neden olduğu kemik kaybını stabilize etmek için kullanılmaktadır. Bu tedavideki amaç trabeküler kemiğin osteoklastlarla rezorbsiyonunu inhibe etmek ve kemiğin densitesini korumaktır (13,26). Bunun yanı sıra intravenöz bifosfonatlara göre daha az etkili olan oral bifosfonatların, paget hastalığı, osteogenezis imperfekta ve osteopeni tedavisinde de kullanıldığı bilinmektedir (4,38,39). Amerikan Klinik Onkoloji Derneği iv olarak genellikle aylık kullanımı önerilen zoledronik asit ve pamidronatın, kemik ağrısını azaltmada, maligniteye bağlı olarak gelişen hiperkalseminin tedavisinde, meme, prostat, akciğer kanseri ve multipl myelom tanısı ile takip edilen hastalarda görülen kemik metastazlarının tedavisinde etkin olduğunu bildirmiştir (4,40). Bifosfonatlar kemik metastazlı kanser hastalarında malign tümörlere bağlı 13

gelişen hiperkalseminin yanı sıra patolojik kırıklar ve omurilik sıkışmaları gibi hayati tehlike yaratan komplikasyonları da azaltmaktadır (41,42). Yeni kanıtlar ikinci ve üçüncü kuşak bifosfonatların ayrıca etkili antikanser ilaçlar olabileceğini düşündürmektedir (10). Tablo 2: Bifosfonatların kullanım dozu, doz aralığı ve veriliş yolu (15,43). JENERİK DOZ FORMÜLASYON KULLANIM N 2 FDA ONAYI ALENDRONAT 1 mg Oral Günlük + 1955 70mg Oral Haftalık RİSEDRONAT 5mg Oral Günlük + 1998 35mg Oral Haftalık ZOLENDRONAT 4-5mg İv Aralıklı + 2001 2-5mg Oral Günlük + 2003 İBANDRONAT 150mg Oral Aylık 2005 3mg İv Aralıklı 2006 PAMİDRONAT 90mg İv Aralıklı + 1991 TİLUDRONAT 200mg Oral Aralıklı - 1997 ETİDRONAT 400mg Oral Aralıklı - 1977 *Hiperkalsemi; Pamidronat hiperkalsemi tedavisinde kullanılan güçlü bir bifosfonattır. Oral ve iv olarak kullanılmaktadır. Hiperkalseminin akut tedavisinde tek doz ile etkindir (44,45). Asemptomatik primer hiperparatiroidi hastalarının medikal tedavisinde en sık kullanılan bifosfonat alendronattır, etkisini kemik döngüsünü yavaşlatarak ve üriner kalsiyum atılımını azaltarak gösterir (44,46). *Paget hastalığı; Bifosfonatlar ilk seçenek ilaçlardır. Tedavinin amacı normal kemik metabolizmasını yerine getirmek, ağrıyı gidermek, kemik deformiteleri, 14

sekonder osteoartrit, sinirlerle ilgili yapıların kırık ve kompresyonları gibi ileride gelişebilecek komplikasyonları önlemek, kanamayı azaltarak ortopedik operasyona hazırlamak, immobilizasyona bağlı hiperkalsemiyi önlemektir (44,47). Tedavinin ilk seçeneğini oral olarak alendronat, risedronat ya da iv olarak pamidronat, zolendronik asit gibi nitrojen içeren bifosfonatlar oluşturmaktadır. Etidronat ve tiludronat daha güçsüz ilaçlardır ve tedavi tercihinde 2. sırada yer alırlar. Bifosfonatların kemik ağrısını, kemik döngüsünü inhibe ederek geçirdikleri düşünülmektedir. Potent bifosfonatların iv uygulanması kemik döngüsünün kısa dönemde kontrolünü ve uzun dönem takipte remisyonunu sağlar (44,46). *Fibröz displazi; Son zamanlarda, ikinci kuşak bifosfonatlarla fibröz displazili hastalarda ağrıları ve kırık riskini azaltmaya, parsiyel olarak fibröz displazi lezyonlarının çözünmesine ve fonksiyonu geliştirmeye yardımcı olabilir. Uzun süreli tedavide pamidronat tedavisi güvenli bulunmaktadır (44,48,49). *Osteogenezis imperfekta; Osteogenezis imperfektanın medikal tedavisinde kullanımı ve yararlı etkileri ilk kez 1980 li yıllarda rapor edilmiştir. Bifosfonatlar osteoklastik kemik rezorbsiyon inhibe ederek etki göstermektedir. Tıbbi tedavide uygulanan iv pamidronat veya oral alendronat gibi bifosfonatlar ile kemik mineralizasyonunda artış, kemik kırık oranında azalma, hareket kabiliyetinde artma ve ağrı gibi bazı semptomların giderilmesinde faydalı sonuçlar alındığı bildirilmektedir (44,50). 15

*Osteoporoz (şekil 6); Osteoporoz tedavisinde günümüze kadar birçok ilaç kullanılmakla birlikte bifosfonatlar, göreceli düşük yan etki profili ve kemik rezorbsiyonunu inhibisyonu etkisi ile osteoporoz tedavisi ve Şekil 6: Osteoporotik kemik yapısı (51). önlenmesinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Kemikte hidroksiapatit kristallerine bağlanarak kemik yıkımını azaltırlar (44,52). *Ankilozan spondilit; Ankilozan spondilitli hastalardaki önemli ve sık bir komplikasyonun osteoporoz olduğu düşünülmektedir. Günümüzde yapılan bir çalışmada bir aminobifosfonat olan pamidronatın osteoporozu önlemenin yanı sıra ankilozan spondilit hastalarında klinik ve radyolojik iyileşmede sağladığı bildirilmektedir (44,53). *Kemik metastazlı kanser; bifosfonatlar, Ras gibi kanser ile ilişkili proteinlerin aktivitesini inhibe ederek antikanser ilaçlar gibi davranır. İkinci ve üçüncü kuşak bifosfonatlar Ras ilişkili proteinleri translasyon sonrası prenilasyonunu engelleyerek bazı kanser hücrelerinin çoğalmasını inhibe eder. Zoledronat Philadelphia kromozom pozitif kronik miyeloid lösemi tedavisinde yardımcı bir ajan olarak başarı ile kullanılmaktadır (10). Günümüzde çeşitli kılavuzlarda bifosfonatların farklı kanserlerin kemik metastazında tedavi amacıyla kullanılması önerilmektedir. Bifosfonatlar 16

osteoklastlar üzerinde birçok yönden etki gösterirler. Aktif remodelasyonun olduğu kemik yüzeyine tercihli olarak bağlanırlar ve osteoklastların kemik rezorbe edici etkisini bozarlar. Osteoklast maturasyonu baskılanır ve apopitozis uyarılır. Sonuçta kemik yıkımını sağlayan büyüme faktörleri ve sitokin üretimi azalır. Ayrıca bifosfonatların kanser hücrelerinin kemik matriksine bağlanmasını engellediği ve kanserin kemik matriksine invazyonunu baskıladığına dair bazı kanıtlar da vardır (44,54). *Çocuk hastalarda; osteogenezis imperfekta, juvenil osteoporoz, fibröz displazi gibi kemik reaksiyonuyla seyreden hastalıklarda, klinik bulguları düzelttiği ve kemik kitlesini arttırdığı bildirilmiştir (30). Ancak gelişmekte olan iskelet üzerindeki uzun dönem etkilerinin belirsizliği nedeniyle çocuklarda ve adolesanlarda yaygın olarak kullanılamamaktadır (10). Çocuklarda zolendronatın akut yan etkilerinin yüksek olduğu bildirilmiştir, güvenli doz tam olarak bilinmemektedir. Son yıllarda zolendronatın çocuklarda kullanımı azalmıştır (30,55). Çocuklarda başlıca kullanım alanları 4 alanda sınırlandırılabilir (30): 1) Primer kemik mineralizasyon bozuklukları (juvenil idiopatik osteoporoz) 2) Kemik matriks bozuklukları (osteogenezis imperfekta) 3) Sistemik hastalıklara ve tedaviye karşı ikincil gelişen kemik metabolizma bozuklukları (ilaca veya hareketsizliğe bağlı osteoporoz, idiopatik hiperkalsiüri) 4) Yumuşak doku kalsifikasyonuyla seyreden durumlar (myozitis ossifikans, infantil arteriyel kalsifikasyon) 17

Ayrıca hiperfosfotazya, Gaucher hastalığı ve poliyostotik fibröz displazi tedavisinde de kullanılmıştır (30). 1.6. Bifosfonatların Kontrendikasyonları Tablo 3: Etidronatın kontrendikasyonları (1.kuşak) (37,56). Böbrek yetmezliği Etidronata karşı duyarlılığı olanlar Gebelik Hiperkalsemi Osteomalazi Renal yetmezlik Renal zafiyet Süt verme Hiperkalsiüri Tablo 4: Tiludronatın konterndikasyonları (1.kuşak) (37,57). Bileşenlerine aşırı duyarlılığı olanlar Gebelik Juvenil paget hastalığı Renal yetmezlik Renal zafiyet Süt verme Tablo 5: Klodronatın kontrendikasyonları (1.kuşak) (58). Çocuklar Diş tedavisi Fosfonat aşırı duyarlılığı* Gastroözofageal reflü Gebelik Hiperkalsemi Klodronat disodyum aşırı duyarlılığı* Renal yetmezlik* Renal zafiyet Süt verme (*) özellikle dikkat edilmesi gereken durumlar. 18

Tablo 6: Pamidronatın kontrendikasyonları (2.kuşak) (58). Akut bronkospazm Fosfonat aşırı duyarlılığı Kemoterapi Anemi Gebelik Koagülopati Astım Hipertansiyon Kortikosteroid tedavisi Çocuklar Hipofosfatami Multipl myelom Dehidratasyon Hipokalsemi Renal yetmezlik Diş hastalığı Hipomagnezemi Renal zafiyet Diş tedavisi Hipoparatiroidizm Süt verme Diyabet Hipovolemi Yaşlı hastalar (65yaş üstü) Elektrolit dengesizliği İnfeksiyon Tablo 7: Alendronatın kontrendikasyonları (2.kuşak) (58). Akalazya* Gastrointestinal hastalık Kemoterapi Çocuklar (1-12yaş) Gastrointestinal Kortikosteroid tedavisi perforasyon D vitamini eksikliği* Gastroözofageal reflü Özofagus striktürü* Disfaji Gebelik Özofajit Diş hastalığı Güneş ışığına (uv) Renal yetmezlik* maruz kalma Diş tedavisi Hiatus hernisi Süt verme* Fosfonat aşırı duyarlılığı Hipokalsemi* Gastrit Yaşlı hastalar (65yaş üstü) (*) özellikle dikkat edilmesi gereken durumlar. 19

Tablo 8: Risedronatın kontrendikasyonları (3.kuşak) (58). Akalazya* Fosfonat aşırı duyarlılığı* Kemoterapi Anemi Gastrit Koagülopati Astım Gastrointestinal hastalık Kortikosteroid tedavisi Ayakta/dik duramama* Gastroözofageal reflü Özofagus striktürü* Çocuklar (1-12yaş) Gebelik Özofajit D vitamini eksikliği Hiatus hernisi Renal yetmezlik Disfaji Hiperparatiroidizm Renal zafiyet Diş hastalığı Hipokalsemi* Süt verme Diş tedavisi İnfeksiyon Yaşlı hastalar (65yaş üstü) (*) özellikle dikkat edilmesi gereken durumlar. Tablo 9: İbandronatın kontrendikasyonları (3.kuşak) (58). Akalazya* Gastrit Kemoterapi Anemi Gastrointestinal hastalık Koagülopati Ayakta/dik duramama* Gastrointestinal Kortikosteroid tedavisi perforasyon Bebekler Gastroözofageal reflü Multipl myelom Çocuklar (1-12yaş) Gebelik Özofagus striktürü* D vitamini eksikliği Hiatus hernisi Özofajit Disfaji Hipertansiyon Renal yetmezlik Diş hastalığı Hipokalsemi* Renal zafiyet Diş tedavisi Hipoparatiroidizm Süt verme Diyabet İnfeksiyon Yaşlı hastalar (65yaş üstü) Fosfonat aşırı duyarlılığı* İntrarteryal uygulama Yeni doğanlar (*) özellikle dikkat edilmesi gereken durumlar. 20

Tablo 10: Zoledronatın kontrendikasyonları (3.kuşak) (58). Akut bronkospazm Diyare Koagülopati Anemi Elektrolit dengesizliği Kortikosteroid tedavisi Astım Fosfonat aşırı duyarlılığı * Kusma Ateş Gebelik Multipl myelom Bebekler Hipertansiyon Renal hastalık Çocuklar Hipofosfatami Renal yetmezlik Dehidratasyon Hipokalsemi Renal zafiyet Diş hastalığı Hipomagnezemi Süt verme Diş tedavisi İnfeksiyon Yaşlı hastalar (65yaş üstü) Diyabet Kemoterapi Yeni doğanlar (*) özellikle dikkat edilmesi gereken durumlar. 1.7. Bifosfonatların Yan Etkileri Bifosfonatlar etkinlik, tolere edilebilirlik ve güvenilirlik yönünden tıpta en kapsamlı incelenen ilaç gruplarındandır. Bu dikkat çekici güvenilirlikleri güçlü kemik afinitelerinden kaynaklanmaktadır. Afinite, bifosfonatların iskelette uzun süre kalmasına neden olurken sistemik dolaşımdan etkili bir biçimde temizlenmesini, doruk düzeyinin kısa süreli olmasını ve diğer dokular tarafından tutulumunun sınırlı kalmasını sağlar (59). Akut faz reaksiyonu gibi kısa süreli olayların ibandronat grubunda daha fazla olduğu bildirilmiştir (59). Birinci kuşak bifosfonatlardan etidronat osteomalazi ile ilişkilendirilmiştir. Nispeten düşük etkinliği ile birleştiğinde bu 21

yan etki, bugünkü kullanımını sınırlandırmaktadır. Alendronat ve risedronat klinik çalışmalarda iyi tolere edilmesine rağmen, bazı hastalarda özofajit semptomları görülmektedir. Hastaların ilacı su ile almaya ve dik durmaya özen göstermesi halinde belirtiler genellikle hafifler. İlaçlar tarif edildiği gibi kullanıldığında özofagus ile ilgili komplikasyonlar seyrekleşir. Belirtiler bu önlemlere rağmen devam ederse, yatmadan önce bir proton pompa inhibitörü kullanımı yararlı olabilir. Bifosfonat ve proton pompa inhibitörünün bir hafta birlikte kullanılması bifosfonatların etkinliklerinde azalma olmadan daha iyi tolere edilmesini sağlar. Aktif üst gastrointestinal hastalığı olan hastalara oral bifosfonat verilmemelidir (10). Muhtemel sitokin salınımı nedeniyle pamidronatın ilk parenteral infüzyonundan sonra hafif ateş ve ağrı görülebilir. Bu belirtiler kısa ömürlüdür ve genellikle tedavinin devamında tekrarlamaz (10). Zoledronat, renal toksisite, böbrek fonksiyonlarının bozulması ve potansiyel böbrek yetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle, infüzyon en azından 15 dakika boyunca verilir ve doz 4mg olmalıdır. Zoledronat kullanan hastaların böbrek fonksiyonarındaki bozulmaları takip etmek için böbrekle ilgili standart laboratuar ve klinik parametrelerinin tedaviden önce ve tedaviden sonra periodik olarak değerlendirilmesi gerekmektedir (10). 1.7.1. İskelet Dışı Yan Etkiler *Gastrointestinal yan etkiler; klinisyenler arasındaki hakim düşünce gastrointestinal sorunların oral bifosfonat kullanımının kaçınılmaz sonucu olduğudur. Ancak büyük prospektif randomize çalışmalar bifosfonat 22

kullanımıyla gastrointestinal problemlerin artış göstermediğini ortaya koymaktadır (59). Oral bifosfonatların intestinal kanalda çok az miktarda emildiğinden yüksek miktardaki bifosfonat gastrointestinal mukoza ile temas etmektedir. Bu da özellikle ilk bifosfonatlardan etidronat ve klodranatın kullanılan yüksek miktarlarının diyareye sebep olma olasılığını arttırır. Ancak bu durum daha düşük miktarlarda kullanılan yeni bifosfonatlar için geçerli değildir (59,60). Mukozal iritasyon ayrıca bulantı, kusma, epigastrik ağrı, yanma, reflü ve dispepsi gibi istenmeyen etkilere de yol açabilmektedir. Daha nadir olmakla beraber oral pamidronat veya alendronat kullanımından sonra daha ciddi seyredebilen özofajial ülserasyonun sık geliştiği bildirilmiştir (59). İlacın düzgün kullanımı ie bu belirtiler de azaltılabilir (61). *Özofagus kanseri; başlangıçta olgu sunumları ile ortaya konmaya çalışılan bifosfonat-özofagus kanseri ilişkisinde, epidemiyolojik çalışmalar da tabloyu net olarak ortaya koyamamış ve olası patofizyolojik mekanizmayı açıklayabilecek deneysel çalışmalar henüz yapılmamıştır. Bu nedenle klinisyenin konu ile ilgili dikkatli davranması ve özofajial hastalığı olan veya yutma güçlüğü çeken kişilerde önlem olarak oral bifosfonat kullanımından kaçınması daha doğrudur (59). *Atrial fibrilasyon; bifosfonatar ile atrial fibrilasyon ilişkisi, atrial fibrilasyona eğilimin olayı hızlandırmasına bağlanmıştır. Bu nedenle atrial fibrilasyon gelişimine sebep olacak faktörler varlığında veya geçirilmiş atrial fibrilasyon hikayesi varsa bifosfonat reçetelerken dikkat edilmesi önerilmektedir (61). Ayrıca FDA alendronat, risedronat, ibandronat ve zoledronik asit ile yapılmış plasebo kontrollü tüm klinik çalışmaları gözden geçirmiş, 23

bifosfonatlar ile atrial fibrilasyon arasında açık bir ilişki olmadığı sonucuna ulaşmış ve hekimlerin bifosfonatlarla ilgili tutumlarını değiştirmemesini önermiştir (59,62). *Renal toksisite; bifosfonatlar değişime uğramadan, filtrasyon ve proksimal tubuler sekresyon yoluyla böbreklerden atılırlar. İv tedavilerde ulaşılan yüksek bifosfonat kan konsantrasyonları akut renal sorunlara yol açabilir. Oral bifosfonatların terapotik dozlarında bu etki gösterilememiştir (59,60). Yine de yeterli klinik deneyim olmadığı için 30ml/dk dan düşük keratinin klirensi olan olgularda, oral de olsa parenteral de olsa bifosfonat kullanımından kaçınmak uygundur. Her tedavi öncesi renal fonksiyonların gözden geçirilmesi, infüzyonun uzun sürede yapılması ve uygun doz ayarlamaları ile bu yan etkiler en aza indirilebilir (59,60). Bifosfonatlar yüksek yoğunluklarda böbreklerin atılım kapasitesini aşar. Etidronat, klodronat gibi birinci ve ikinci kuşak bifosfonatların iv olarak hızlı uygulanmasında bifosfonatlar böbrek tubuluslarında kalsiyum-bifosfonat kompleksleri halinde çökerler. Bifosfonatların veya kalsiyum komplekslerinin renal tubuluslerde çökmesi ve osteoklastlardaki apopitotik etkilerine benzer etkileri böbrek hücrelerinde göstermesi sonucunda renal toksisite gelişebilir. Yüksek dozlarda akut tubuler nekroza ve böbrek yetersizliğine yol açabilir (30,63,64). Böbrek toksisitesi ilaç dozu ve infüzyon hızıyla yakından ilişkilidir (30,36). İlacın kesilmesiyle sıklıkla böbrek işlevlerinde düzelme görülür, ancak geri dönüşümsüz böbrek hasarı da gelişebilmektedir (30,65). Zoledronat, renal toksisitesi en yüksek bifosfonattır. Bu durum yüksek doz ve kısa infüzyon süresi ile ilişkilendirilmiştir. Renal yarılanma ömrünün uzun olması ve böbreğin hasar onarımı için yeterli zaman bırakmaması 24

birikici renal toksisiteye yol açar. Hastalarda %9-13 oranında akut böbrek hasarı gelişmiş, olguların böbrek biyopsilerinde diffuz tubuler atrofi saptanmış, interstisyel nefrit bulgularına rastlanmamıştır. Ağır renal toksisite riski nedeniyle zoledronatın böbrek işlevleri bozulmakta olan hastalarda veya nefrotoksik ilaç kullanmakta olan hastalarda kullanılmaması önerilmektedir (30,65,66). İbandronat üçüncü kuşak aminobifosfonatlardan olup erişkin hastalarda uzun dönem etkinliği ve güvenilirliği gösterilmiştir. Diğer nefrotoksik ilaçlarla sinerjistik etki göstermez bu nedenle kullanımında doz ayarlanması gerektirmemesi kolaylık sağlamaktadır (30,67,68,69). *Akut faz reaksiyonları; influenza benzeri bulgular, yüksek ateş, titreme, miyalji ve artralji gibi iv aminobifosfonat uygulamaları ile ilişkilendirilen kısa süreli reaksiyonlardır. Bu akut faz reaksiyonları 1970 li yıllardan beri bilinmektedir (59,70). Semptomlar iv uygulamalar sonrası %10 oranında görülür, yeterli doza ulaşıldığında oral uygulamalarda da izlenebilir. Semptomlar infüzyondan 28-36 saat sonrasına kadar devam edebilir ve 2-3 günde kendiliğinden geçer. Sonraki infüzyonlarda semptomların hem görülme sıklığı hem de şiddeti azalma eğilimindedir (59,60). Bu tipik akut faz reaksiyonları, özellikle iv kullanılan aminobifosfonatlar ile (pamidronat, zoledronik asit ve ibandronat) görülmektedir. Hafif ve orta derecedeki reaksiyonlar aylık veya haftalık olarak kullanılan oral bifosfonat tedavisinin başlangıcında da görülebilmektedir. Birinci kuşak bifosfonatlar (etidronat, tiludronat, klodronat) ile bu yan etki görülmemektedir (61,71,72,73,74). Asetominofen, semptomların ortaya çıkmasını engelleyebildiği gibi süreleri de kısaltabilir (59). 25

*Okuler inflamasyon; gözde en sık görülen yan etki konjunktivittir, özel bir tedavi gerektirmez ve tedaviye devam edilse de iyileşir (61). Bifosfonatların konjunktivit, irit, sklerit ve üveit gibi çeşitli oküler inflamasyonlarla ilişkili olabileceği ile ilgili az sayıda yayın bulunmaktadır. Oral kullanımda nadir ortaya çıkan bu yan etkinin parenteral kullanımda daha sık görülür (59,75). Tedavi gerektirmeden düzelen bu semptomlar için nadiren antiinflamatuar bir göz damlası önerilebilir. Ancak bifosfonat tedavisi sırasında nadiren bildirilen üveit ve sklerit gibi ciddi oküler yan etkiler tedavinin kesilmesini gerektirebilir (59,71,73,76). *Hipokalsemi; bifosfonat tedavisinin başlangıcında görülebilir. Normal şartlar altında bu durum bifosfonat tedavisi devam ederken düzelmektedir. Oral kullanımdan sonra semptomatik hipokalsemi çok sık görülmez ve genellikle tedavi başlangıcından haftalar sonra ortaya çıkar. Güçlü bifosfonatlarların iv kullanımı, oral bifosfonatardan daha sık semptomatik hipokalsemiye neden olur ve infüzyondan sonra günler içinde hipokalsemi oluşmaya başlar. Proflaktik olarak D vitamini ve kalsiyum takviyesi yapılabilir. Buna rağmen zoledronik asit ile tedavi edilen değişik malign durumların %8 inde semptomatik hipokalsemi ve hipomagnezemi görülmektedir. Önceden var olan hipoparatiroidi, kronik bifosfonat tedavisinde olan bir hastada tiroidektomi sırasında paratiroid disfonksiyonu gelişimi, D vitamini eksikliği ve renal yetmezlik; bifosfonatlara bağlı gelişen ciddi boyuttaki hipokalsemi için önemli risk faktörleridir. Bifosfonat tedavisine başlamadan 2 hafta önce D vitamini ve kalsiyum takviyesi ile bifosfonata bağlı gelişen hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidi önlenebilir veya azaltılabilir (61,71,72,73,74). 26

1.7.2. İskelete Ait Yan Etkiler *Kemik, eklem veya kas ağrıları; bifosfonat tedavisinden günler, aylar veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Akut faz reaksiyonundan farklı olan veya en azından her zaman birliktelik göstermeyen bu klinik tablo tedavinin kesilmesiyle tamamen düzelebilir veya bazen yavaş ve tam olmayan bir iyileşme gelişebilir (59,60). Alendronat, risedronat ve ibandronat kullanımında semptomların görülme sıklığı plasebo grubuyla benzerlik göstermesine karşın zoledronik asit kullananların kemik ve kas sistemi ağrılarının plaseboya göre daha sık olduğu bildirilmiştir (59). *Atipik femur kırığı veya diafizal kırıklar; diabetes mellitus, kronik steroid kullanımı, aynı tarafta kalça veya dizde ciddi osteoartrit predispozan faktörlerdir. Çalışmalardaki olgularda bunlar gibi bir veya daha fazla predispozan faktörün bulunması da patogenezde alendronat dışında başka faktörlerin varlığının başka bir göstergesi olarak kabul edilebilir (59,77). Risedronat, ibandronat veya zoledronik asit ile bu tür kırıklar arasında ise herhangi bir ilişki olduğuna dair bilgi yayınlanmamıştır (59). Bu kırıklar genellikle basit, transvers veya oblik şekilde, bilateral olabilmekte, kırık öncesi prodromal ağrı olmakta ve kötü iyileşme göstermektedir (61). *Osteomalazi; ikinci kuşak bifosfonatlarla ilişkilendirilmiştir (10). *Bifosfonatla ilişkili çene osteonekrozu; genelde yüksek doz iv bifosfonat kullanan onkolojik hastalarda görülmektedir, osteoporoz tedavisinde kullanılan düşük doz bifosfonat kullanımında görülme sıklığı çok daha düşüktür. Alendronat, risedronat ve ibandronat ile ilgili hiçbir çalışmada bifosfonatla ilişkili çene kemiği osteonekrozu bildirilmemiştir (59). 27

2. BİFOSFONATLA İLİŞKİLİ ÇENE KEMİĞİ OSTEONEKROZU (BİÇKON) Aminobifosfonatların kemik rezorpsiyonunu engelleyici etkisi birinci kuşak bifosfonatlardan daha yüksektir. Aminobifosfonatların bu üstün etkisi saptandıktan sonra kullanımı hızla yaygınlaşmıştır. Fakat yüksek kemik döngüsü nedeniyle çene kemiklerinde beklenmeyen bir yan etki, osteonekroz görülmüştür (15,16,78,79,80). Bifosfonatlara bağlı çenelerin osteonekrozu olguları ilk kez 2003 yılında Marx (29) ve ardından da 2004 yılında Ruggiero ve arkadaşları (81) tarafından bildirilmiştir. Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahlar Birliği (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons-AAOMS), 2009 yılında yayınladıkları makalede, daha önce baş boyun bölgesinden radyoterapi almamış, bifosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastaların çenelerinde 8 haftadan uzun bir süredir mukozada açığa çıkan kemik görüntüsünü bifosfonatla ilişkili çene kemiği osteonekrozu olarak tanımlamıştır (4,82,83). Travma, periodontal hastalık, periradiküler lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekrozlarda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler. Nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar (1,84). 2.1. Osteonekroz Neden Çene Kemiğinde Görülür BİÇKON un genellikle alveoler kemikte başladığı bildirilmiştir (4,85). Osteonekrozun görülme oranları mandibulada %60, maksillada %30 her iki kemikte %10 dur, bu oranlar kanlanma özelliklerine bağlıdır (1,86). Çene 28

kemiklerinde kanlanmanın ve kemik yapım-yıkım hızının diğer kemiklerden daha fazla olması, ayrıca dış çevreyle ilişki sağlayan dişlerin var olmasından dolayı bifosfonatlar çene kemiklerinde yüksek konsantrasyonda bulunurlar (13,26). Geniş bir mikrofloraya sahip olan oral kavitede asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini artırır (1,86). Buna ek olarak basit cerrahi girişimlerde bile alveol kemiğinin ağız ortamına açılarak kontamine olabilmesi de osteonekroz riskini artırmaktadır (4,87). Osteonekrozun sadece çene kemiklerinde görülmesinin nedenlerinden biri de, bu kemiklerin diğerlerinden farklı olarak sıklıkla maruz kaldığı mikrotravmalar nedeniyle üzerlerindeki ince periost ve mukozanın bütünlüğünün kolaylıkla bozularak kontaminasyona imkan sağlamasına bağlı olduğu düşünülmektedir. (2,86,88). 2.2. BİÇKON Görülme İnsidansı İlk BİÇKON olgusu 2003-2004 yılları arasında Marx ve arkadaşları tarafından aminobifosfonat kullanan hastalarda bildirilmiştir (15,79). BİÇKON un ortaya çıkış zamanı ve şiddeti, ilacın kullanım süresine, dozuna, veriliş yoluna (oral /iv), ilacın nitrojen içeriğine, hastanın sistemik sağlık sorununa, kullandığı ilaçlara, ağız hijyenine, dental girişimlere göre değişir. Bu durum kadınlarda erkeklerden, daha fazla görülmektedir. BİÇKON un görülme sıklığı maksillada %16,7 ile %38,8, mandibulada %55,5 ile %83,3 arasında iken her iki çenede görülmesi ise %5,7 - %14 arasında bildirilmiştir. 29

Mandibulada fazla görülmesinin sebebi kompakt kemik yapısıdır. BİÇKON genellikle diş çekimi ya da oral cerrahi işlem sonrasında gelişebildiği gibi, %40 oranında spontan olarak da oluşabilir (15,89). Spontan gelişen lezyonların prognozu daha kötüdür (15,90). Spontan kemik açılımlarında en çok etkilenen bölgeler mandibular ve palatinal torus ve mylohiyoid çıkıntının bulunduğu posterior mandibula gibi oral mukozanın ince olduğu bölgelerdir (15,81,89,91). Bifosfonatın iv kullanımında BİÇKON görülme sıklığı %0.8-28 oranında değişirken, oral bifosfonat kullanan hastalarda %0.09-0.34 oranında olduğu rapor edilmektedir (15,43,92,93). FDA tarafından ifade edilen, Eylül 2008 yılına kadar bildirilen BİÇKON olgularının % 93 ünün bifosfonatı iv olarak kullandıklarıdır. Geri kalanlar osteoporoz nedeniyle oral bifosfonat kullanan olgulardır (15). 2.3. BİÇKON Fizyopatolojisi BİÇKON fizyopatolojisi henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Normal kemik dengesi için kemik içinde sağlıklı bir kan akımı şarttır. Bu nedenle, bifosfonatların osteoklastlar üzerindeki inhibe edici etkisinin, kemiğin yeniden yapılanmasını ve yeniden damarlanmasını baskılamasıyla nekroz için ideal ortam oluşturabileceği öne sürülmüştür (94,95,96,97). Ancak son yıllarda, fonksiyon sırasında zarar görmüş kemiğe inflamatuar hücrelerin infiltre olduğu ve bu hücrelerin çevre dokuda PH yı düşürerek yarattıkları asidik ortamın kemik matriksiyle bifosfonat arasındaki bağı kopardığı düşünülmektedir. Serbest kalan bifosfonatların çevre doku için son derece 30

toksik olduğu bunun da yumuşak dokunun yıkılıp kemiğin ağız ortamına açılmasıyla sonuçlandığı yönünde görüşler bildirilmektedir (15,98). AAOMS tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri kalsitonin (99), troid stimulatör hormon, T4, T3, N Telopeptit, C- Telopeptit, 25 Hidroksi vitamin D, kemiğe özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon (100) ve TLX telopeptitdir. Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte kemik yapım ve yıkım etkinliği ile ilgili bu değerlerin önemli ölçüde azaldığı belirtilmiştir (1,38,86). 2.4. BİÇKON Histopatolojisi BİÇKON histolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonları görülmektedir. Mikrobiyolojik incelemede primer olarak aktinomiçesler olmak üzere izole edilen türler; enterokoklar, kandida albikans, hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar, laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleridir (1,101). Oral floradaki mikroorganizmalar açığa çıkan kemiğe yerleşip bir biyofilm tabakası oluşturmaktadırlar. Kullanılan antibiyotikler ilacın antianjiojenik etkisi nedeniyle nekrotik kemiğe ulaşamadığından iyileşme Şekil 7: Nekrotik kemik ve yaygın osteonekroz (102). 31

gerçekleşemez. Eğer ileride bu infeksiyon teorisi desteklenirse erken infeksiyon bulguları saptanıp tedavi edilebilecektir (15,21,79). 2.5. BİÇKON Risk Faktörleri BİÇKON un etiyolojisinde çeşitli risk faktörleri rol oynamaktadır. Özellikle nitrojen içeren ve iv kullanılan bifosfonatların BİÇKON a daha çok neden olduğu bildirilmektedir (78). Oral bifosfonatları düzenli ve üç yıldan daha kısa zamandır kullanan hastalar minimal risk dahilindedirler. Üç yılı aşkın kullanımlarda sürenin artmasıyla risk de artmaktadır. Günlük, haftalık ve aylık kullanım seçeneklerine rağmen tüm bifosfonatların on yılı geçen yarılanma ömürleri vardır ve tümü kemikte birikir. Kortikosteroidlerin bifosfonatlarla beraber veya tedavi öncesi kullanımı, kollajen dokunun yapısının bozulmasına sebep olduğu için osteonekroz gelişim riskini de artırmış olur. Bu nedenle hastanın medikal geçmişi, risk faktörlerinin değerlendirilmesinde ilk sırayı alır (78,103,104). BİÇKON gelişiminde risk faktörlerinden ilaca bağlı olanlar daha önemlidir (tablo 11). 2010 yılında yayınlanan çalışmada iv zoledronat kullanan hastalarda BİÇKON sıklığı %8.6, iv pamidronat kullanan hastalarda ise %7.3 olarak bildirilmiştir. Her iki ilacı kullanan hastalarda bu oran %21 seviyelerine çıkmaktadır (15,80,105). 32

Tablo 11: BİÇKON risk faktörleri (78). LOKAL _travma _cerrahi uygulamalar _periodontal hastalık _osteomyelit ve osteonekroz geçmişi _kötü oral hijyen _alkol ve sigara kullanımı _kötü protez kenarları SİSTEMİK _yaşlılık _cinsiyet _malnütrisyon _kemoterapi _östorojen tedavisi _kanser tanısı _sistemik lupus eritematozus _kortikosteroid tedavisi _diabet _hipotiroidizm _anemi ve talasemi DENTAL _aktif periodontitis _diş çekimi _periodontal cerrahi _dental implant uygulaması _alveol kemiği ve sinüs ogmentasyonları _kazanılmış immün yetmezlik _bağ dokusu hastalıkları _vasküler hastalık İLACA BAĞLI _ilacın çeşidi _kullanım yolu _tedavinin süresi 33

Birinci kuşak bifosfonat kullanan hastalarda BİÇKON gelişimi daha uzun kullanım sürelerinden sonra olur. Bu ortalama süre klodronat için 35 ay, zoledronat için 9-18 ay, pamidronat için ise 14-24ay olarak bildirilmiştir (15,26,43). Risk faktörlerinin değerlendirilmesinde serum CTX (C-terminal crosslinking telopeptide) testine bakılması önerilebilir. CTX testi, tip1 kollajen bozulmasını ölçer ve kemik döngüsünün göstergesidir (103). CTX testi, kemik hastalıklarında ortaya çıkan kemik rezorbsiyonu belirtecidir (tablo 12) (78,106). Tablo 12: Oral bifosfonat kullanan hastaların osteonekroz risk değerlendirmesi (79). CTX DEĞERLERİ OSTEONEKROZ RİSKİ 300-600 pg/ml (normal) Yok 150-299 pg/ml Yok veya minimal 101-149 pg/ml Orta derece 100 pg/ml Yüksek 2.6. BİÇKON Tanısı 2.6.1. BİÇKON Klinik Bulguları AAOMS bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için 3 karakteristik özellik belirlemiştir (1,107). Bunlar; 34

- Devam eden ya da geçmişte uygulanmış bifosfonat terapisi, - Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması, - Ekspoze nekrotik kemiğin maksillada ve/veya mandibulada en az 8 haftadır var olmasıdır (şekil 8). Şekil 8: 8 haftadır var olan ekspoze nekrotik kemik (108). Diş ağrısı, protez vuruğuna benzeyen orofasiyal ağrı, trismus, yumuşak dokuda şişlik ve infeksiyon, dişlerde sallanma ve fistülizasyon bu hastalarda en sık görülen klinik belirti ve semptomlardır (2,41). Ekspoze kemikte genellikle sarı-beyaz renk değişikliği görülürken çevresindeki yumuşak doku sekonder infeksiyona nedeniyle inflame ve ağrılıdır (13,109). BİÇKON; devital, ekspoze kemik yüzeyi (84), spontan ağrı (110), provake ağrı, dişlerde hassasiyet, mukozada ülserasyon, dişeti ve kemikte inflamasyonun tüm bulguları, akut abse, osteomyelit, sekestr oluşumu, 35

trismus, halitozis, parestezi, anestezi, aktinomiçes infeksiyonu, maksiler sinüzit veya oroantral fistül (18) gibi spesifik olmayan bulgular da verebilir (1). Bazı BİÇKON olgularında kemiğin üzerini örten mukoza bütünlüğü henüz bozulmamış olabilir. Ancak nekrotik kemiğin üzerinde bulunan bu mukoza bölgesi infeksiyon varlığını destekleyecek eritem, ödem ve ağrı gibi bulgular gösterip zamanla fistülize olabilir. BİÇKON vakalarında maksilla veya mandibulada var olan parestezi şikayetleri süreklilik göstermeyebilir. Mukoza bütünlüğünün bozulmadığı hastalarda panaromik radyografide paresteziyi destekleyecek herhangi bir patolojik bulgu da fark edilemeyebilir. Böyle durumlarda ileri görüntüleme yöntemlerinden faydalanılmalıdır. Bu safhanın ardından kemiğin açığa çıkması bir dental girişimi takiben veya kendiliğinden olabilir. Çevre yumuşak dokunun ağrılı, eritemli ve ödemli olmasının yanı sıra bu bulgulara lenfadenopati, parestezi, komşu dişlerde mobilite, intraoral fistül gelişimi ilave olabilir (şekil 9) (15,16). BİÇKON gelişmesi halinde yaşanan estetik ve fonksiyonel zorluklar, ilerleyen sinüzite bağlı solunum yolu tıkanıklığı ve ağrı, hastanın yaşamını olumsuz etkiler. Özellikle kemoterapi, kortikosteroid tedavisi gibi vücudun bağışıklık sistemini baskılayan tedaviler maksillada infeksiyonun sinüzite ve komşu dokulardan göze, meninkse ve beyine yayılıp yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkmasına yol açabilir. Kontrol altına alınamayıp ilerleyen olgularda özellikle alt çenede kütanoz fistül gelişebilir (şekil 9) (15,22). Kortikosteroid tedavisi gören hastalarda bifosfonat nekrozları çok daha şiddetli seyretmekte olup alt çenede patolojik fraktürler gelişebilir (şekil 9) (15). 36

Şekil 9: Bifosfonat kullanan hastalarda intraoral fistül, subkutanöz fistül ve patolojik kırık gelişebilir (111). Genel olarak oral bifosfonat kullanımına bağlı gelişen osteonekroz olguları, iv bifosfonatların yol açtıkları osteonekroz olgularından üç önemli noktada ayrılmaktadır (78,103): 1. Oral bifosfonat tedavisi çok daha uzun zamana yayılmıştır. 2. Ekspoze olmuş kemik alanı daha küçük ve semptomları daha az şiddetlidir. 3. Oral bifosfonat tedavisinin kesilmesi, ekspoze olmuş kemiğin kendiliğinden iyileşmesini sağlayabilmektedir ve ekspoze olmuş kemik lokal debridman uygulamalarına daha iyi yanıt vermektedir. 37

2.6.2. BİÇKON Görüntüleme Teknikleri Osteonekrozun başlangıç safhalarında periodontal aralıkta genişleme gibi spesifik olmayan radyolojik bulguları olabilir. Lezyonun ilerlemesiyle geniş radyolusent alanlar görülür ve bazen çene kemiğinde fraktür ile sonuçlanabilir. Trabeküler yapının genişliğinde, mineral densitesinde, lakünlerinde ve trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelir. Kortikal kemikte erozyon meydana gelir. Aynı anda periosteal yeni kemik oluşumu ve sekestr oluşumu gözlenir (1,12). Geç evrelerdeki sekestr oluşumu alacalı kemik görüntüsüne sebep olur. Bununla birlikte, lamina dura ve alveoler Şekil 10: Lamina duranın sklerozisi kemik değişikliklerinin ilk habercsidir (113). krette kalınlaşma veya yaygın skleroz alanları görülebilmektedir (2,112).Lamina duranın osteosklerozisi metabolik kemik değişimlerinin ilk habercisidir (şekil 10) (15,114). Konvansiyonel dental radyografiler (şekil 11) osteosklerotik, osteolitik, reaktif periostlu miks lezyonların, patolojik fraktürlerin 38