Aktive Protein C Direnci

Zahit BOLAMAN Adnan Menderes Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal G R fi Virchow; ondokuzuncu yüzy lda tromboz oluflumu ile iliflkili olarak damar intimal hasar, venöz staz ve hiperkoagulibilitenin önemini tan mlam flt r. Travma, cerrahi giriflimler, kardiopulmoner hastal klar, obezite, uzun süreli immobilizasyon gibi faktörler genellikle intima hasar veya venöz staza sebep olarak tromboz oluflumuna sebep olmaktad r. laçlar (östrojen, anestezikler), enfeksiyon, sigara ve gebelik ise p ht laflma mekanizmas n etkileyerek hiperkoagulabiliteye yol açabilir (1,2). Tromboz oluflumunda ana faktörlerden biri olan hiperkoagulabilite kal t msal özellik gösterebilir. Kal t msal hiperkoagulabilite kal t msal trombofili olarak da adland r lmaktad r. Genetik olarak tromboz riskinin artm fl olmas n tan mlamaktad r. Tromboemboli ile iliflkili akkiz risk faktörü olmayan 45 yafl alt nda olan kiflilerde trombozla iliflkili aile anamnezi, özellikle mezenter veya beyin gibi ola- and fl yerlerde tromboz varl ve tekrarlayan trombozlar yan nda kad nlarda s k erken veya ölü do um varl kal t msal trombofiliyi destekleyen bulgulard r (3,4). Bu guruptaki hastalarda en s k neden faktör V Leiden olup olgular n %40-50 sinden sorumludur. Protrombin gen mutasyonu ve metilentetrahidrofolat redüktaz geninde homozigot C677T mutasyonu protein C, protein S ve antitrombin III eksikli i Faktör V Leiden e göre kal t msal trombofilinin daha nadir görülen hastal klar - d r. Disfibrinojenemi, homozigot homosistinüri, plazminojen ve heparin co-faktör eksikli i ise trombofilinin oldukça nadir di er nedenlerini oluflturur (Tablo 1) (5,6). Antitrombin III ve disfibrinojenemi ilk tan mlanan herediter trombofili nedenleridir. Griffin 1976 y l nda protein C ve 1979 y l nda da Schwarz protein insanda protein S eksikli ini rapor etmifltir (7,8). 1993 y l nda Dahlback herediter aktive protein C (APC) direnci olan venöz trombozlu ailelerin varl n yay nlam flt r (9) ET OLOJ ve PATOGENEZ Koagulasyon sistemini kontrol eden bafll ca üç do al antikoagulasyon mekanizmas mevcuttur. Bunlar heparin-antitrombin III, protein C ve doku faktör inhibitör (ekstrensek yol inhibitörü) yoludur. Antitrombin III; trombin, faktör Xa ve XIa y inhibe ederek etkisini gösterir. Etkisinin güçlü olabilmesi için ortamda heparinin varl na ihtiyaç vard r. Heparin; antitrombin III ile trombin aras nda köprü görevi yapmaktad r (1,10). Ekstrensek koagulasyon sistemini kontrol eden doku faktör yol inhibitörü ise faktör Xa ile kompleks oluflturarak faktör Xa n n aktivitesini inhibe eder. Ayr ca doku faktör yol inhibitörü; F Xa ile kompleks oluflturarak F 7a ve doku faktör kompleksi üzerine de inhibitör etki gösterir (11). Koagulasyon sistemini kontrol eden üçüncü düzenleyici mekanizma karaci erde sentez edilen ve vit-k ba ml bir plazma proteini olan Protein C arac l ile olmaktad r. Protein C e ba l olarak koagulasyonun kontrol alt nda tutuldu u bu yol di- er antikoagulan mekanizmalardan farkl l k gösterir. Doku faktör yol inhibitörü ve antitrombin III ün rol oynad antikoagulan mekanizmalar koagulasyon sisteminde proteaz komponentlerin inhibisyo- 59

BOLAMAN Z. Aktive Protein C Direnci Tablo 1. Venöz Tromboembolizmin Kal t msal ve Akkiz sebepleri Kal t msal S k olanlar Faktör V geninde G1691A mutasyonu (Faktör V Leiden) Protrombin geninde G 20210A mutasyonu Metilentetrahidrofolat redüktaz geninde Homozigot C677T mutasyonu Nadir Görülenler Antitrombin eksikli i Protein C eksikli i Protein S eksikli i Disfibrinojenemi Homozigot homosistinüri Plazminojen ve heparin kofaktör eksikli i Muhtemelen herediter olanlar Faktör I, VIII, IX ve XI düzeyinde artma Akkiz Cerrahi veya travma Uzun süreli mobilizasyon Malignite Myeloproliferatif hastal klar Gebelik ve puerperium Hormon tedavisi Faktör V geninde de iflikli e neden olmayan aktive protein C direnci Antifosfolipid antikorlar Hafif-orta hiperhomosisteinemi nu ile ilgili iken aktive protein C koagulasyon sisteminde nonproteolitik düzenleyici proteinlerden F Va ve F VIIIa y inhibe etme özelli indedir (12). Bu modelde endotel hasar bölgesinde oluflan trombin; ortamda bulunan trombomoduline; büyük damarlardaki endotelial hücrelerde bulunan endotelial protein C reseptörü (EPCR) protein C e ba lan r (13). Trombin-trombomodulin kompleksi protein C i katalitik olarak aktive edebilme özelli indedir. Trombin-trombomodulin kompleksi ile EPCR ye ba l protein C; ile serbest protein C ye göre daha etkin olarak aktive edebilme özelli indedir. Aktive olan protein C nin bir k sm EPCR den ayr larak h zla mikrosirkulasyona geçer. EPCR ye ba l olarak kalan protein C antikoagulant aktivitesini kaybetmifl olarak bulunur. EPCR ye ba l olarak kalan protein C faktör Va y inaktive etme özelli ine sahip de ildir. Aktive protein C endotelial hücre yüzeyindeki protein S ile devaml etkileflim halindedir. Bu etkileflim aktive protein C nin trombosit ve di er endotelial hücre yüzeyine ba lanmas n kolaylaflt - r r. Hücre yüzeyine ba l olarak bulunan aktive Ekstrensek yol Entrensek yol naktivasyon naktivasyon fiekil 1. Koagulasyon ve kontrol mekanizmalar 60

BOLAMAN Z. olan protein C faktör Va ve VIII a inaktive edebilme özelli indedir (10,14) (fiekil 1). Aktive protein C ile Faktör Va da ilk olarak Arg506 parçalanmaya bafllar bunu Arg306 ve Arg679 bölgeleri izler (15). Aktive protein C direnci invitro test temelinde plazmada anormal olarak azalm fl antikoagulant cevab tan mlamaktad r. 1993 y l nda Dahlback nedeni bilinmeyen venöz trombozlu ailelerde aktive parsiyel tromboplastinle elde edilen cevab n bozuklu u sonras aktive protein C direncinin varl n yay nlam flt r (9). Bir y l sonra da üç laboratuar taraf ndan herediter aktive protein C direncinde altta yatan sebebin faktör V geninde noktasal mutasyon oldu u ve mutasyonel olarak faktör V i kodlayan gende 10. ekzondaki 1691.ci nükleotitte guanin in adeninle yer de ifltirmesi (G1691A) sonucu faktör V in yap s nda 506.pozisyondaki arginin yerine glisin in (Arg506Gln) geçti i rapor edilmifltir. Bu mutasyon flekli FV Leiden, Gln-506-faktör V veya Q faktör V olarak adland r lm flt r. Faktör V gen haplotipi R 2 olarak adland r l r. Normalde var olmas tromboz riski oluflturmaz ancak R 2 haplotipi Gln-506-faktör V alleli ile bir arada bulundu u zaman tromboz riski oluflturabilmektedir (1,8,16). G1691A sonucu faktör V in aktive protein C taraf ndan y k l m gerçekleflmemifl olur ve faktör V in inaktivasyonu normale göre 10 kat daha yavafl gerçekleflir. Ortamda protrombinaz kompleksi taraf ndan kullan labilecek daha fazla oranda faktör V mevcut hale gelir. Sonuç olarak da trombin in prokaogulant aktivitesinde artma yani hiperkoaguabl konum ortaya ç kar (3,17). Faktör V Leiden den farkl olarak faktör V yap - s nda ortaya ç kan baz nadir mutasyonlar sonucu ile de aktive protein C direnci oluflabilir (18,19). Bu guruptaki Arg306 threonin (Faktör V Cambridge) ve Arg306 Glycin (Hong Kong Chinese) en iyi bilinen mutasyonlard r. Gly306 mutasyonu APC direnci aras ndaki iliflki tam olarak aç kl a kavuflmam flt r. Thr 306 mutasyonlar na ba l ba l aktive protein C direnci parsiyel olabilir. Bunun nedeni Thr 306 a ba l aktive protein C direncinde faktör Va aktivitesinde komple bir kay p oluflmas na ra men; faktör V in y k lma h z faktör V Leiden e göre oldukça yavafl olmaktad r. Ayr ca venöz ve arteriel trombozlu hastalarda FV genin de herhangi bir de ifliklik oluflmaks z n ortaya ç kan aktive protein C direnci tan mlanm flt r (18,20-22). APC direnci akkiz olarak antifosfolipid antikor sendromu, HELLP sendromu, faktör VIII düzeyinin yüksek olmas, oral kontraseptiv kullan l m, kanser ve gebelikte de oluflabilir (23,24). Heterozigot faktör V Leiden ile tip I faktör V eksikli i (faktör V aktivite ve antijen düzeyinde azalma) birlikteli i tan mlanm flt r. Bu kiflilerde tromboza e ilim çok belirgin olup homozigot faktör V Leiden i taklit edebilir, bu nedenle de psödohomozigot faktör V Leiden olarak adland r l r (25). APC Direnci ve Prevalens: Avrupa ve Amerikan toplumunda bilinen en s k trombofili sebebi APC direncidir. APC direnci fenotipinin %90-95 inden heterozigot; %1-5 inden homozigot faktör V Leiden mutasyonu sorumludur. Faktör V Leiden mutasyonunun prevalans büyük farkl l klar gösterebilir. Faktör V Leiden mutasyonu özellikle güney Avrupa da yüksek oranda bulunurken Amerikan toplumundaki prevalans %0.45-2.2 aras nda de- iflmektedir (26,27). Yunanistan ve sveç de baz bölgelerde %15 gibi yüksek oranlar rapor edilmifltir (28). Ülkemizde de bölgesel farkl l klar mevcut olup prevalans %4.7-10.2 aras nda de iflmektedir. Güney Afrika, Çin ve Japonlarda ise prevalens düflüktür (26,29,30). KL N K BEL RT LER Venöz Tromboz: Hastalarda bafll ca semptom tekrarlay c yüzeyel veya derin ven trombozudur (DVT). Venöz trombozu olan faktör V Leiden mutasyonu olan hastalar genellikle 45 yafl n alt ndad r. Heterozigot faktör V Leiden mutant olan kiflilerde venöz tromboz riski 3-7 kat artm flt r. Venöz trombozlu kiflilerin %10-20 inde APC direnci mevcuttur (1-3,6). Leiden çal flma gurubu 70 yafl alt nda 471 DVT lu ve 474 kontrol gurubunu içeren çal flmas nda hastalar n %21 inde (heterozigot %18, homozigot %1.5); buna karfl l k kontrol gurubunun %5 inde (heterozigot%3, homozigot %0) APC direnci saptan lm flt r (31). sveç de yap lan bir di er çal flmada 40 yafl n alt nda venöz tromboz epizodu olan 50 ailenin 306 bireyinde faktör V Leiden oran homozigotlar için %40, heterozigotlar için %20 ve kontrol gurubunda %8 olarak bulunmufltur. Heterozigot Faktör V Leiden için venöz tromboz atak riski 5-8 kat iken homozigotlar da risk oran 80 kat artm flt r. Ancak baz çal flmalarda heterozigot faktör V Leiden mutasyonu ile tekrarlay c tromboz aras nda iliflki bulunamam flt r (32). Pulmoner tromboemboli saptanan hastalar n 61

BOLAMAN Z. Aktive Protein C Direnci Tablo 2. Semptomatik derin ven trombozu ve akci er tromboembolisi olan 773 hastan n özellikleri Özellik Say (%) Yafl 59 Cins/Erkek 352 (46) Semptomatik derin ven trombozu 345 (45) Semptomatik pulmoner emboli 236 (30) Ven trombozu+pulmoner emboli 192 (25) Venöz tromboemboli anamnezi 243 (30) Venöz tromboemboli aile anamnezi 216 (29) Venöz tromboemboli için risk 421 (54) Faktör V Leiden 114 (15) %6-9 unda faktör V Leiden mutasyonu mevcuttur. lginç olan submassif pulmoner tromboembolili hastalarda faktör V Leiden mutasyon olas l n n massif pulmoner tromboembolili hastalara göre daha yüksek olmas d r. Benzer flekilde fatal pulmoner tromboemboli ile faktör V Leiden mutasyonu aras nda bir iliflki kurulamam flt r (10,20,33). Son y llarda faktör V Leiden mutant ile Behçet hastal aras ndaki iliflki araflt r lm flt r. Ülkemizde yap lan çal flmalarda Behçet hastal nda faktör V Leiden birlikteli inin normalden 3 kat oldu u anlafl lm flt r (%22.7 e karfl l k %7.1). APC direnci olan Behçet hastalar nda tromboemboli olas l yüksek olarak saptanm flt r (%30 karfl l k %5.9). Baz çal flmalar da oküler tutulumu mevcut olan Behçet hastalar nda faktör V Leiden mutasyonu oldu u tan mlanmaktad r (34-36). Faktör V Leiden mutasyonu saptanan gebelerde, HELLP sendromlularda, gebelik toksikasyonu olan hastalarda ve özellikle östrojen miktar ile iliflkisi olarak oral kontraseptiv kulland klar nda venöz tromboz geliflme olas l artmaktad r. Ölü do- um veya tekrarlayan düflük yapanlarda APC direnç oran yüksek bulunmufltur (1,2,23,24,37). Serebral ven trombozu olan hastalarda da Faktör V Leiden mutasyon insidensi yüksektir (%10-20 e karfl l k %2-3). Faktör V Leiden mutasyonu olan kiflilerde östrojen kullan l m sonras serebral ven tromboz olas l nda 34 kat artma olmaktad r (38). APC direnci olan hastalarda ilk trombotik epizodu izleyen 1. y lda tromboembolik olaylar n görülme olas l %8-10 dur. Buna karfl l k semptomatik faktör V Leiden mutasyon tafl y c lar n n 1. derece akrabalar nda her y l için tromboz geliflme olas l %0.45 dir. APC direnci olan hastalarda trombotik risk olas l yüksek olmas na ra men mortalitede artma olmamaktad r (39). fiekil 2. Tromboz ve APC cevap iliflkisi. APC direnci Saptanan 34 ailenin 211 bireyinin 49 unda (%23) tromboz anamnezi mevcuttur (8). Arteriyel Tromboz: Faktör V Leiden mutasyonu olan genç kad n ve erkeklerde koroner tromboz oran yüksek bulunmufltur. Bu hastalarda rölatif risk oran 1.4 olup özellikle sigara içimi baflta olmak üzere, obezite, hipertansiyon ve diyabet varl - nda 4-32 kat artmaktad r (3,40). Faktör V Leiden mutasyonu olan hastalarda gözlenen bir di er arteriel tromboz serebral arterlerde ortaya ç kmaktad r. Bu nedenle özellikle genç yaflta ortaya ç kan ve kendini inme ile gösteren klinik tablo da faktör V Leiden mutasyonu da düflünülmelidir. Tüm bu bilgilere ra men faktör V Leiden mutasyonu ile arteriel tromboz aras ndaki iliflki venöz tromboz kadar aç kl a kavuflmam flt r (41). Faktör V Leidenli Kiflilerde Tromboz çin Predispozan Faktörler: Faktör V Leiden mutasyonu yaln z bafl na hafif bir hiperkoagulabl bir konum oluflturmaktad r. Ancak bazan faktör V Leiden mutasyonu olan kiflilere di er protrombotik koagulasyon bozukluklar da efllik edebilir. Bu ilave risk faktörleri protein C eksikli i, protein S eksikli i, protrombin gen mutasyonu, antitrombin III eksikli i ve homozigot metiltetrahidrofolat gen mutasyonu gibi herediter; ya da antifosfolipid antikorlar, hiperhomosisteinemi, fiziksel inaktivite, malign ve inflamatuar hastal klar (Behçet sendromu) veya hormonal (oral kontraseptiv) olmak üzere akkiz nedenlerden oluflmaktad r (42). Protein S eksikli i olan ailelerde %39 oran nda; Protein C eksikli i olan ailelerde ise %14-19 oran nda faktör V Leiden mutasyonu saptan lm flt r. Di er herediter 62

BOLAMAN Z. protrombotik koagulasyon bozukluklar ve aktive protein C direnci daha nadir gözlenmektedir (3,43). Akkiz sebeplerden en önemli olan hormonal konum ile ilgilidir. Yap lan çal flmalarda APC direncinin oral kontraseptiv kullan m, gebelik, menapoz, gebelik toksikasyonlar, abortus ve HELLP sendromu ile iliflkili farkl l klar gösterdi ini ortaya koymufltur (20-24). Oral kontraseptiv kullanan kiflilerin %5-10 unda APC direnci mevcuttur. Oral kontraseptiv (özellikle 3. jenerasyon) kullanan kiflilerde venöz tromboembolizm riski 1.5-3 kat artm flt r. Selektif östrojen reseptör blokerleri olan tamoksifen ve raloksifen kullananlar da da faktör V Leiden mutasyonu ile iliflkili tromboemboli olgular tan mlanm flt r. Gebelik seyrinde ortaya ç kan tromboemboli olaylar n n %59 ndan faktör V Leiden mutasyonu sorumlu tutulmaktad r. Bunun yan nda hamilelerin %7 inde akkiz APC direnci geliflebilmektedir. APC direnci olan gebelerde tromboembolik olaylar özelikle gebeli in 2. ve 3. trimestirinde meydana gelmektedir (3,44). Ayr ca faktör V Leiden mutasyonu olanlarda gebelik toksemisi ve HELLP sendromu oran n n yüksek oldu u rapor edilmektedir. Habituel abortusu olan kad nlarda APC direnci oran %20 dir. Baz araflt rmalarda APC direnci ile düflük oluflumu aras nda iliflki saptanm flt r (45). Kanserli hastalarda tromboembolik olaylar s k görülmektedir. Baz kanserli hastalarda faktör V Leiden mutasyonu oran yüksek bulunmufltur (46). LABORATUAR DE ERLEND RME Aktive protein C direnci olan hastalar n saptan lmas nda koagulasyon ve moleküler yöntemler kullan labilmektedir. APC direnci olan hastalar n plazmalar nda aktive parsiyel tromboplastin zaman nda (aptt) uzama olmaktad r. Koagulometrik olarak APC direnci; aptt temeline dayanan iki; ve kromojenik olmak üzere üç farkl yöntem ile de erlendirilmektedir (8,47). Burada ilgilenenler için baz teknik bilgiler verilecektir. Aktive parsiyel tromboplastin zaman ölçümüne dayanan yöntemlerden bir tanesi Dahlback taraf ndan tan mlanm flt r. Bu yöntem de APC li ve APC olmayan (Coatest APC resistance, Chromogenix, Sweeden) iki aptt zaman ölçülür. Faktör V Leiden mutasyonunun sensivite ve spesifitesinin art rmak için örnek plazma faktör V içermeyen plazma örne i ile 1:5 oran nda dilue edilir. ki aptt aras ndaki iliflki APCsensivite oran (APC-SR) olarak tan mlan r. APC- SR oran 2.2 nin üstünde olanlar normal kabul edilir. En az 2 ölçümde 2 nin alt ndaki de er elde edildi inde APC direnci tan s konulur (9,48). P ht laflma zaman APC+CaCl2 APC-SR= P ht laflma zaman CaCl2 Protac kullanarak aktive parsiyel tromboplastin zaman na dayanan APC direncini ölçen ikinci koagulasyon testinde plazma protein C nin endojen aktivasyonu sonras p ht laflma zaman ölçülmektedir (ProC global, Behringwerke, Marburg, Germany). Burada protein C aktivatörlü ve aktivatörsüz aptt oran reagen veya alet kaynakl bir etkiyi d fllamak için bir standart plazma içinde de erlendirilir (47). (PCAT) (PCAT/0) örnek APC-SR= x duyarl l k de eri SHP (PCAT) (PCAT/0) SHP PCAT: P ht laflma zaman na ba l protein C aktivasyonu (+Protac ) PCAT/0: P ht laflma zaman na ba l protein c aktivasyonu (-Protac ) SHP: Standart insan plazma/normal plazma havuzu Kromojenik APC cevab yöntemi (Immunochrom APC response, Immuno, Wien, Austria) modifiye faktör VIII C yoludur. Bu yöntemde plazma örnekleri faktör IX, X, fosfolipid, CaCl2 ve az miktarda trombin ile dilüe edilir. Plazma örne i faktör VIII, V ve protein S kayna d r. APC nin varl veya yoklu unda kromojenik substrat kullan larak meydana gelen faktör Xa saptan l r. Bu testin temeli, faktör V ve protein S in faktör VIIIa n n y k - m nda APC nin sinerjik kofaktörleri etki göstermesi sebebi ile olarak gözleme dayanmaktad r. APC cevap oran afla daki flekilde tan mlan r (49). Va- APC APC- SR= Va+APC Moleküler yöntemler APC direnci olan hastalarda faktör V Leiden mutasyonunu araflt rmak için yap lmaktad r. Burada periferik kan lenfositlerinden elde edilen genomik DNA polimeraz zincir reaksiyonu ile amplifiye edilir. Daha sonra elde edilen amplifiye DNA Tag veya Mnl gibi enzimler ile enzimatik sindirime u rat l r. Elde edilen DNA parçac klar boya veya radyoaktif madde ile iflaretlenerek yüksek rezolusyonu jel veya kapiller elektrofo- 63

BOLAMAN Z. Aktive Protein C Direnci Tablo 3. Venöz trombozu olan trombofili li hastalar n tan ve tedavisine yaklafl m Yüksekolas l kl trombofili 45 yafl alt nda olma Tekrarlay c olma Venöz tromboz aile hikayesi Ölü do um Serebral-visseral ven trombozu Aç klanamayan veya 3 den fazla düflük Orta olas l kl trombofili Provake edilmemifl ilk emboli Gebelik, puerperium, oral kontraseptiv-hormon tedavisi Proksimal ven trombozu Pulmoner emboli 45 yafl üzerinde olma 6 ay antikogulan tedavi 6 ay antikogulan tedavi Trombofili için ön ve orta öncelikli testlerin yap lmas Trombofili için ön öncelikli testlerin yap lmas Düflük olas l kl trombofili Distal ven trombozu Cerrahi provakasyon Travma-immobilasyon 3 ay antikogulan tedavi Tedavi kesilir, gerekli ise yeniden bafllan l r rez ifllemine tabii tutularak baz çiftine göre de erlendirilir (21,24). HASTALARA YAKLAfiIM APC direnci nadiren mortaliteye neden olabilmektedir. Akkiz olan APC dirençlerinde tedavi esas hastal a yöneliktir Özellikle kal t msal aktive protein C direnci olan hastalarda genellikle 45 yafl n alt nda tromboz anamnezi bulunur. Derin veya yüzeyel gezici tromboflebit ola and r. Nekroz ile birlikte olan a r trombotik olaylar gözlenebilir. Baz araflt rmac lar tekrar eden düflük veya bebek ölümlerinden APC direncini sorumlu tutmaktad r (50). Venöz tromboembolizm saptanan bir hastada kal t msal trombofili olsun veya olmas n iki ard fl k gün INR (International Normalization Rate) 2-3 aras nda olana kadar warfarin ile heparin ile tedavi edilmelidir. Tedavinin ana amac olgular n %5 inde fatal seyredebilen tekrarlay c tromboembolizmden korunmakt r. Tekrarlay c trombozlar venöz yetmezlik geliflme riskini art r r (8,45). Bu durumda süresi bilinmeyen antikoagulan tedavi gereklili i ortaya ç kar ki bu durum kanama riskini de beraberinde getirir. Warfarin tedavisi venöz tromboz riskini %90-95 oran nda azalt r. Ancak y ll k %0.25 fatal hemoraji riski vard r. Bu nedenle her hastada tedavi konusunda kar ve zarar hesab iyi yap lmal d r. Hastaya tedavi konusunda bilgi verilmeli ve onun tedavi konusundaki tercihleri de göz önüne al nmal d r. Herediter APC direncine yaklafl m di er trombofililere yaklafl m ile ayn d r. Bu konuda son zamanlarda trombofili li hastalara yaklafl mda bir algoritma oluflturulmufltur (Tablo 3) (1,39). Bu algoritma ya göre hastalar bafllang çta trombofili olabilme olas l yönünden de erlendirilmelidir. En düflük olas l a sahip olan hastalar en az üç ay süre ile tedavi edilmelidir. Bu hastalarda trombofili için testlerin yap lma gereklili i yoktur. Di er tüm hastalar 6 ay süre ile warfarin ile tedavi edilmeli ayr ca trombofilinin var olup olmad - araflt r lmal ve tekrarlay c tromboz ve hemoraji olas l yönünden de erlendirilmelidir. Bu yaklafl m ile tedavi kesilebilir, 6-18 ay devam veya süresiz olarak edilebilir. E er hastalarda hayat tehdit edici tromboemboli, serebral veya visseral ven trombozu, tekrarlay c trombozlar, homozigot faktör V Leiden, kombine trombofili ve antifosfolipid antikorlar mevcut ise tedaviye süresiz devam edilebilir. Hastada trombofili yan nda aktif malignite, devaml immobilizasyon, venöz yetmezlik, protein C veya S eksikli i, faktör VIII yüksekli inden en az biri var ise oral antikoagulan tedaviye 6-18 ay devam edilmelidir. Hastada aktif malignite, devaml immobilizasyon veya ciddi venöz yetmezlik olmad kça tedavi 6-18 ay içinde sonland r l r. Yüksek riskli olan hastalarda (travma, cerrahi, immobilizasyon, 4 saatten fazla süren hava yolculu u) düflük molekül a rl kl veya unfraksiyone heparin ile profilaksi gereklidir. Hastalara oral kontraseptiv ve 64

BOLAMAN Z. Tablo 4. Venöz trombozu olan trombofili li hastalar n tedavi ve profilaksi kriterleri Afla daki kriterlerden birinin varl nda tedavi bafllanmal d r. Hayat tehdit eden tromboemboli Serebral-visseral ven trombozu Tekrarlay c tromboz Homozigot faktör V Leiden Kombine trombofili Antifosfolipid antikor varl Afla daki kriterlerden birinin varl nda 6-18 ay oral antikoagulan tedavi bafllanmal d r. Aktif malignite Devaml immobilizasyon Venöz yetmezlik Protein C veya S eksikli i Tedavi aktif malignite, devaml immobilizasyon ve a r venöz yetmezlik olmad kça kesilmelidir. Yüksek risk gurubunda olanlarda unfraksiyone veya düflük molekül a rl kl heparin ile profilaksi: Cerrahi-travma-immobilizasyon Dört saatten uzun süreli uçak yolculu u Oral kontraseptiv ve hormon replasman tedavisi Normal kilo ve homosistein seviyesi Afla daki kriterlerden birinin varl nda tedavi kesilmelidir. Trombofilinin olmamas Heterozigot faktör V Leiden Yüksek kanama riski Yafl>70 GIS kanama-inme anamnezi Böbrek yetmezli i Kötü kontrol edilen antikoagulasyon Antitrombosit ilaç kullan l m Yüksek risk gurubunda olanlarda profilaksi (Düflük molekül a rl kl veya unfraksiyone heparin) Cerrahi-travma-immobilizasyon Dört saatten uzun süreli uçak yolculu u Oral kontraseptiv ve hormon replasman tedavisi Normal kilo ve homosistein seviyesi hormon replasman tedavisi uygulanmamal d r. deal kiloda kalmaya çal fl lmal ve homosistein seviyesi normal s n rlarda tutulmal d r. Buna karfl - l k trombofilisi olmayan, heterozigot faktör V Leiden mutasyonu ve kanamaya karfl yüksek risk durumunda (70 yafl üzerinde, gastrointestinal kanama ve inme hikayesi, böbrek yetmezli i olan, antikoagulasyonun kötü kontrol edildi i ve antiatrombositer ilaç kullanan hastalar) tedavi kesilmelidir. Ancak tedavinin kesildi i bu hasta gurubunda da yüksek risk konumda profilakside tan mlanan kurallara uyulmal d r (heparin tedavisi dahil) (1,51). Tüm bunlar n yan nda venöz trombozlu hastalar en az iki y l süre ile varis çorab kullanmal d r. Kal t msal trombofili li venöz tromboz, ölü do um veya üçten fazla spontan düflük yapanlar hamileli- i boyunca; ve postpartum dönem de 6 hafta süreyle düflük molekül a rl kl heparin ile tedavi edilmelidir. Asemptomatik ancak daha önce trombofili ile ilgili klinik bulguya sahip olanlar n birinci derece yak nlar venöz tromboz riski yönünden bilgilendirilmelidir. Bu kiflilere yüksek risk koflullar nda primer olarak düflük molekül a rl kl heparin ile profilaksi uygulanabilir. Homozigot faktör V Leiden mutasyonu veya kombine trombofilisi olan kad nlar da gebelik boyunca ve gebelik sonras 6 hafta süre ile düflük molekül a rl kl heparin ile tedavi edilmelidir (52). KAYNAKLAR 1. Seligsohn U, Libertsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344:1222-1231. 2. Rosendaal FR. Thrombosis in the young:epidemiology and risk factors: a focus of venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78:1-6. 3. Goodnight SH, Griffin JH. Hereditary thrombophilia. In:Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, editors. William s Hematology Mc Graw Hill Co.:2001. pp:1697-1714. 4. Dahlback B, Hillarp A, Rosen S, Zoller B. Resistance to activated protein C, the FV:Q506 allele and venous thrombosis. Ann Hematol 1996; 72:166-176. 5. Bloor CM. Acute pulmonary thromboebolism and other forms of pulmonary embolization. In:Saldana MJ. editor. Pathology of Pulmonary Disease. Philadelpia: J.B. Lippincott Co. 1994; 171-177. 65

BOLAMAN Z. Aktive Protein C Direnci 6. Koeleman BP, Reitsma PH, Bertina RM. Familial thrombophilia: a complex genetic disorders. Semin Hematol 1997; 34:256-264. 7. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68:1370-1377. 8. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to Activated Protein C as a Basis for Venous Thrombosis. N Engl J Med 1994; 330:517-522. 9. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:1004-1008. [Abstract] 10. Esmon CT. Regulatory Mechanisms in Hemostasis:natural Anticoagulants. In:Hoffman R, Benz AJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P. editors. Hematology: Basic Principles and Practice Churchill Livingstone Philadelphia. 2001. pp:1817-1824. 11. Broze G Jr, Warren LA, Novotny WF et al. The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that the factor VII-tissue factor complex also inhibits factor Xa:insight into its possible mechanism of action. Blood 1988; 71:335-342. 12. Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S, Mollica JS et al. The endothelial cell protein C reseptor augments protein C activation by the thrombin-thrombomodulin complex. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:10212-10217. 13. Regan LM, Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S et al. The endothelial protein c reseptor:inhibition of activated protein C anticoagulant function without modulation of reaction with proteinase inhibitors. J Biol Chem 1996; 271:17499-17456. 14. Esmon CT, Xu J, Gu JM et al. Endothelial protein C reseptor. Thromb Haemost 1999; 82:251-257. 15. Kalafatis M, Bertina RM, Rand MD et al. Characterization of the moleculer defect in factor VR506Q Biol Chem 1995: 270:4053-4058. 16. Bertina RM, Koeleman PB, Koster T et all. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64-71. 17. Greengard JS, Sun X, Xu X et al. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. Lancet 1994; 343:1361-1367. 18. Williamson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglin T. Factor V cambridge: A new mutation (Arg306 Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood 1998; 91:1140-1144. 19. Chan WP, Lee CK, Kwong YL, et al. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese. Blood 1998; 91:1135-1140. 20. De Visser MC, Rosendaal FR, Bertina RM. A reduced sensivity for activated protein C in the absence factor V Leiden increases the risk venous thrombosus. Blood 1999; 93:1271-1277. 21. Fisher M, Fernandez JA, Ameriso SF et al. Reduced response to activated protein C resistance in ischemic stroke not due to factor V arginine506 glutamine mutation. Stroke 1996;27:1163-1168. 22. Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gen polymorphism in venous and arterial thrombotic disease. Blood 2000; 95:1517-1522. 23. Gren D, Mailekel K, Sushko E et al. Activated-protein C in cancer patients. Haemostasis. 1997; 27:112-118. 24. Bozzo M, Carpani G, Leo L et al. HELLP syndrome and factor V Leiden. Eur Jour Gynecol Repr Biol 2001; 95:55-58. 25. Guasch JF, Lensen RP, Bertina RM. Molecular characterization of a type I quantative factor V deficiency in a thrombosis is pseuodo homozygos for activated protein C resistance. Thromb Haemost 1997; 77:252-259. 26. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribition of factor V Leiden. Lancet 1995;346-1133-1141. 27. De Stefano V, Martinelli I, Legnani C et al. Severe inherited thrombophilia-associated risk for reccurent venous thromboembolism. Hematol Jour 2002; 3 (Supp 1):105 (Abs No:0336). 28. Haida C, Gialeraki A, Tsoukala C, Mandalaki T. Prevalence of FVQ506 mutation in Hellenic population. Thromb Haeamost 1996; 76:124-128. 29. Günay U, lçöl M, Baytan B. The revalence of factor V mutation in healty newborns. Hematol Jour 2002;3 (Supp 1):104 (Abs No:0331). 30. Vurkun M, Vural Ö, Demir M et al. The prevalence of activated protein C resistence and F V Leiden in healthy population of Edirne. Turk J Haematol 2002; 19:287-291. 31. Rosendal FR, Koster T, Vonderbraucke JP et al. Highrisk of thrombosis in patients homozygous factor V Leiden (acquired protein C resistance). Blood 1995; 85:1504-1511. 32. Zoller B, Svensson PJ, He X et al. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest1994; 94:2521-1529. 33. Dunn ST, Trong S.Evaluation of role of factor V Leiden mutation in fatal pulmonary thromboembolism Thromb Res 1998; 91:7-14. 34. Gul A, Ozbek U, Ozturk C et al. Coagulation fator V gene mutation increases the risk of venous thrombosus in Behçet s disease. Br J Rheumatol 1996; 35:1178-1180. 35. Oner AF, Gurgey A, gurler A et al. Factor V Leiden mutation in patients with Behçet s disease J Rheumatol 1998; 25:496-498. 36. Verity DH, Vaughan R, Wadanat W et al. Factor V Leiden mutation is associated with oculer involvement in Behçet Disease Am J Ophthalmol 1999; 128:352-356. 37. Nissim H, Lamir N, Hoffman R et al. Acquired activated protein C resistance is common in Cancer patients and is associated with venous thromboembolism. Am Jour Med 2001; 110:91-96. 38. de Bruijn SF, Stam J, Kopman MM et al. Case- cont- 66

BOLAMAN Z. rol study of cerebral sinus thrombosis risk of in oral contraseptive who are carriers of hereditary prthrombotic conditions. BMJ 1998; 316:589-597. 39. Middeldrop S, Henkens CMA, KoopmanMMW at al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128:15-22. 40. Inbal A, Freimark D, Modan B et al. Synergistic effects of prothrombotic polymorphism and atherogenic factors on the risk of myocardial infarction in young males. Blood 1999; 93:2186-2293. 41. Dunn ST, Roberts CT, Schecter E et al. Role of factor V Leiden mutation in patients with angiograpicallay demonstrated coronary artery disease. Thromb Res 1998; 91:91-96. 42. Zoller B, Berntsdotter A, Frutos G et al.resistance to activated protein C resistance as an additional genetic risk factor in hereditery deficiency of protein S. Blood 1995; 85:3518-3524. 43. Martinelli I, Manucci PM, De Stefano VE et al. Different risk of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: A study of 150 families. Blood 1998: 92:2353-2359. 44. Schlit AF, Col-De Beys C, Moriau M, Lavenne-Pardonge E. Acquired activated protein C resistance in pregnancy. Thromb Research 1996; 84:203-206. 45. Tal J, Liliana MS, Leibovitz Z et al. A possible role for activated protein C resistance in patients with first trimester pregnancy failure. Hum Reproduc 1999; 14:1621-1627. 46.Otterson GA, Monahan BP, Harold N et al. Clinical significance of the FV:Q506 mutation in unselected oncology patients. Am J Med 1996; 101:406-412. 47. Spannagl M, Dick A, Asman A et al. Resistance to activated protein C in vomen using oral contraseptives. Sem Thromb Hemost 1998; 24:423-430. 48. Walker MC, Garner PR, Keely EJ et al. Changes in activated protein C resistance during normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:162-169. 49. Tans G, Nicolaes AF, Rosing R. Regulation on thrombin formation by activated protein C:Effect of the factor V Leiden mutation. Semin Hematol 1997; 24:244-255. 50. Mandalaki-Yannitsioti T. The impact of knowledge of thrombophilia on the diagnosis and management of thrombotic disease. Haema 2002; 5:100-109. 51. Hirsh J, Kearon C, Ginsberg J. Duration of anticoagulant therapy after first episode of venous thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Arch Intern Med 19997; 157:2174-2177. 52. De Stefano V, Finazzi G, Mannuci PM. Inherited thrombophilia:pathogenesis, clinical syndromes, and management. Blood 1996; 87:3531-3544. 67