Düflük HDL kolesterol düzeyine yaklafl m nas l olmal d r?

DERLEME REVIEW Hacettepe T p Dergisi 2011; 42:196-201 Düflük HDL kolesterol düzeyine yaklafl m nas l olmal d r? Muhammet Cemal K z larslano lu 1, Gülay Sain Güven 2 1 Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Ankara ÖZET Koroner arter hastalığının önlenmesinde düşük dansiteli lipoprotein (LDL) plazma seviyesinin düşürülmesi kılavuzlarda önerilen bir tedavi şeklidir. Statinlerin kullanıldığı klinik çalışmalarda koroner arter hastalığı riskinin azaldığı gösterilmektedir. Prospektif epidemiyolojik çalışmalar, plazma yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyinin düşük olmasının akut koroner olayların gelişmesinde majör ve bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Bu etkisi LDL ve trigliserid düzeylerinden bağımsız olarak gerçekleşmektedir. Aterosklerotik lezyonlar üzerinde HDL kolesterolün koruyucu etkisi birkaç mekanizma ile açıklanmaktadır. Kolesterolün karaciğere ters transportu burada en önemli role sahiptir. Aynı zamanda HDL kolesterolün antioksidan, antiinflamatuvar ve endotel disfonksiyonunu düzenleyici etkileri de bulunmaktadır. HDL kolesterolün plazma seviyesini artırmak için yaşam tarzı değişiklikleri ve çeşitli ilaç tedavileri kullanılmaktadır. Yeni tedavi seçenekleriyle de kardiyovasküler olayların insidansında azalma potansiyeli gösterilmektedir. Her ne kadar HDL kolesterol düzeyindeki artışın klinik sonuçları iyi görünse de ne kadar ve nasıl artırılacağı hala tartışmalı bir konudur. Bu derlemede HDL kolesterol tedavisinde literatür verileri ışığında nerede olduğumuzu sunmak amaçlanmıştır. Anahtar Kelimeler: Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), koroner arter hastalığı risk faktörleri. ABSTRACT What should be the approach to low levels of HDL cholesterol? Lowering the plasma level of low density lipoprotein (LDL) is a treatment which is recommended in guidelines for prevention of coronary artery disease. Decreased risk of coronary heart diseases is shown in the studies in which statins are used. Prospective epidemiological studies show that low level of high density lipoprotein (HDL) cholesterol is an independent and a major risk factor for development of acute coronary events. This effect occurs independently of LDL and triglyceride levels. The protective effects of HDL cholesterol on atherosclerotic lesions are explained by several mechanisms. Reverse cholesterol transport to liver has a major role here. Also, HDL cholesterol has antioxidant, anti-inflammatory and endothelial dysfunction regulatory effects. Lifestyle changes and pharmacotherapies are used to increase plasma levels of HDL cholesterol. New treatment strategies that increase levels of HDL cholesterol significantly reduces incidence of cardiovasculary events. Although the clinical consequences of increase levels of HDL cholesterol are good, how much and how to increase is still a controversial issue. We aimed to show the approach to the low levels of HDL cholesterol in this review. Key Words: High density lipoprotein (HDL), coronary artery disease risk factors. 196 H ACETTEPE T IP D ERG S

Düflük HDL kolesterol düzeyine yaklafl m nas l olmal d r? Koroner arter hastalığı (KAH) nın önlenmesinde düşük dansiteli lipoprotein plazma seviyesinin düşürülmesi kılavuzlarda önerilen bir tedavi şeklidir. Tedavide statinlerin kullanılmasıyla beraber yapılan çalışmalar KAH riskinin %22-35 oranında azaldığını göstermektedir [1]. LDL nin istenilen seviyelerde olmasına rağmen KAH ın görülmesi LDL kolesterolün yanında başka tedavi hedeflerinin de olabileceğini düşündürmektedir [2]. Birçok prospektif epidemiyolojik çalışma düşük HDL kolesterol düzeyinin akut koroner olayların gelişmesinde majör, bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. HDL değerinde her 1 mg/dl artışın KAH riskini %2-3 oranında azalttığına dair çalışmalar literatürde yerini almıştır [1]. Düşük HDL kolesterol seviyeleri coğrafik olarak değişkenlik göstermektedir. Latin Amerika ülkelerinde erkeklerde %46 ya varan oranlarda düşük HDL kolesterol düzeyleri bildirilmektedir [3]. Bu oranlar KAH olan hasta grubunda daha yüksek oranlara ulaşmaktadır. BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) araştırmasında çalışmaya alınan KAH lı hastaların %30 unun plazma total kolesterol düzeyleri 200 mg/dl nin altında bulunmuştur. Bu hastaların %52 sinin yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol düzeylerinin 35 mg/dl, %28 inin 30 mg/dl nin altında ve %8 inin de 25 mg/dl nin altında olduğu görülmüştür [4]. Yaşam tarzı değişiklikleri başta olmak üzere kullanımda olan ve denenmekte olan birçok ilaç HDL kolesterol düzeylerini artırabilmektedir. HDL düzeyindeki artışın, özellikle kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olayları azaltması HDL kolesterolün koruyucu özelliğini vurgulamaktadır. Teknolojinin hızlı ilerleyişi ile tespit edilen HDL kolesterol alt tipleri ve yeni ilaç tedavileri tedavinin ileride gelebileceği noktayı şimdiden tahmin ettirebilmektedir. Bunun yanında HDL kolesterolü yükseltmek için bulunan ancak oluşturabildikleri yan etkiler nedeniyle kullanıma henüz giremeyen birçok ilaç bulunmaktadır. Özellikle statin tedavisi ile kombine edilen niasin kullanımı HDL kolesterol düzeyini artırmada en etkin ilaç tedavi seçeneği gibi durmaktadır. Ancak henüz yayınlanmış olan randomize, plasebo kontrollü, 36 ay takip süresi olan bir çalışmada yoğun statin tedavisi alan ve LDL kolesterol düzeyleri 70 mg/dl nin altında olup HDL kolesterol düzeyi düşük olan hastalara niasin tedavisi eklenmesiyle koroner kalp hastalığı ilişkili olaylarda önemli bir yarar sağlamaması, hatta niasin alan grupta iskemik serebrovasküler olayların daha sık görülmesi dikkatleri yeniden bu konuya çekmiştir [5]. Her ne kadar HDL kolesterol düzeyindeki artışın klinik sonuçları iyi ise de ne kadar ve nasıl artırılacağı hala tartışmalı bir konudur. Bu derlemede HDL kolesterol tedavisinde nerede olduğumuzu literatür verileri ışığında sunmak amaçlanmıştır. Cilt 42 Say 4 2011 KORONER ARTER HASTALI I ve DÜfiÜK HDL Prospektif çalışmalarda HDL kolesterol ile KAH arasında ters bir ilişki olduğu gösterilmiştir [1,6]. Bu çalışmalarda KAH insidansı düşük HDL seviyelerinde yüksek, yüksek HDL seviyelerinde düşük bulunmuştur. Çalışmalar ışığında görülmektedir ki, HDL kolesterol değerinde her 1 mg/dl artış KAH riskini %2-3 oranında azaltmaktadır [7]. Bu etkisi LDL ve trigliserid düzeylerinden bağımsız olarak gerçekleşmektedir [8]. Epidemiyolojik çalışmalarda HDL kolesterol düzeyinin 60 mg/dl nin üzerinde olmasının kardiyovasküler olaylar için koruyucu olduğu gösterilmektedir. Kadınlarda < 50 mg/dl, erkeklerde ise < 40 mg/dl HDL kolesterolün aterosklerotik kalp hastalığı için risk artışı yaptığı yine epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmektedir. Daha çok erkek hastaların oluşturduğu ve 35-75 yaş hasta grubunda HDL değerlerinin kardiyovasküler hastalıklarla ilişkisini hedefleyen, 9770 hastanın incelendiği TNT (Treating to New Targets) çalışmasında statin tedavisi alan hastalarda HDL kolesterol değerlerinin LDL seviyeleri çok düşük olan (70 mg/dl nin altında) hasta grubunda da majör kardiyovasküler olayların önlenmesinde etkili olduğu gösterilmiştir [9]. Yapılan çalışmalar LDL seviyesi optimum olan kişilerde HDL seviyelerinin artırılmasının KAH ın ikincil önlenmesinde daha maliyet-etkin bir yöntem olacağını ileri sürmektedir. Çeşitli hayvan deneylerinde KAH ve HDL kolesterol arasındaki ilişki gösterilmiştir. Miyazaki ve arkadaşlarının yüksek kolesterollü diyetle beslenen farelerde yaptığı bir çalışmada intravenöz HDL infüzyonunun aterosklerozu önlediği gösterilmiştir [8]. Düşük HDL düzeyi kardiyak risk ile korele görülmekle beraber diğer metabolik anormalliklerle beraber olduğu için henüz tedavi hedefi olarak HDL kullanımı tartışmalı bir konudur. Lipid anormallikleri metabolik sendrom ile ilişkili bir durumdur ve obezite, hipertansiyon, insülin direnci ve proinflamatuvar ve protrombotik durumlarla ilişkilidir. Düşük plazma HDL kolesterol seviyeleri; yüksek plazma trigliserid düzeyleri, santral obezite, insülin direnci ve böbrek hastalıklarıyla ilişkili bulunmuştur [8]. Tüm bu durumlar HDL kolesterol plazma düzeyi ile KAH arasında pozitif bir korelasyon olduğunu göstermektedir. Özellikle yüksek riskli hastalarda (tip 2 diyabet, metabolik sendrom gibi) HDL seviyelerinin artırılmasının sekonder önlemede önemli olabileceği vurgulanmaktadır. HDL ve ATEROGENEZ Aterosklerotik lezyonlar üzerinde HDL nin koruyucu etkisi birkaç mekanizma ile açıklanmaktadır. Özellikle apolipoprotein A-1 sayesinde kolesterolün ters transportu burada önemli rol oynamaktadır [1]. Damar du- 197

K z larslano lu ve Sain Güven Karaciğer LDL Safra kesesi Kolesterol birikimi (plak) Arter HDL Şekil 1. Damar duvarında ve periferal dokulardaki kolesterol, HDL kolesterol sayesinde alınarak karaciğere taşınmakta ve karaciğerde kullanılarak ya da safraya atılarak elimine edilmektedir (http://www.theheart.org adresinden alınan resim Türkçeleştirilmiştir). varında ve periferal dokulardaki kolesterol bu sayede alınarak karaciğere taşınmakta ve karaciğerde kullanılarak ya da safraya atılarak elimine edilmektedir (Şekil 1). Aynı zamanda HDL kolesterolün antioksidan, antiinflamatuvar ve endotel disfonksiyonunu düzenleyici etkileri de bulunmaktadır. LDL nin etkisiyle oluşan serbest oksijen radikallerini ve meydana gelen köpüksü makrofaj hücrelerini HDL kolesterol önlemektedir. Böylece LDL oksidasyonuna engel olmaktadır. Dolaşımdaki HDL partikülleri heterojendir ve çok kompleks metabolik profili bulunmaktadır. HDL kolesterolün birçok alt tipi bulunmakta ve her birinin lipid içeriği, apolipoproteinleri, enzimleri ve lipid transfer proteinleri farklılık göstermektedir. HDL kolesterolün en önemli antiaterojenik etkisi kolesterolün ters transportudur. Arteryel duvarlardaki köpüksü makrofaj hücrelerden kolesterolü alarak karaciğere ve oradan da safra yoluyla feçese atılmasını sağlamaktadır. Ters transport sonrasında HDL kolesterol çeşitli reseptörler sayesinde tutularak tekrar karaciğere getirilmektedir [3]. Yine HDL vasküler endotelyal hücrelerden ve düz kas hücrelerinden vazoaktif prostaglandinlerin salınımını artırmaktadır. Bunun yanında HDL nin çok yüksek değerlerde olmasının (> 84 mg/dl) proinflamatuvar etkilere neden olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır [1]. HDL kolesterol düzeylerinin artırılmasının inme riskini azaltıp azaltmadığını göstermek amaçlı yapılan ve toplam 2531 KAH lı olan erkek hastanın incelendiği randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan VA-HIT (The Veterans Affairs HDL Intervention Trial) çalışmasında HDL kolesterol düzeyinin artırılmasının inme riskini azalttığı gösterilmiştir [10]. HDL N N KORUYUCU OLDU UNU GÖSTEREN KANITLAR HDL nin koruyucu olduğunu gösteren kanıtlar epidemiyolojik çalışmalardan gelmektedir. HDL kolesterol düzeyinin azaltılmasının trigliserid ve LDL kolesterol düzeylerinden bağımsız olarak KAH riskini azalttığı gösterilmektedir. Simvastatin ile HDL düzeylerinde %1 lik artışın KAH riskini %1 azalttığı gösterilmiştir [8]. CDP (Coronary Drug Project) çalışması HDL kolesterol düzeylerinin artırılmasının mortaliteye katkısını gösteren çalışmalardan biridir. Bu çalışmada miyokard infarktüsü geçirmiş 8341 hastada niasin tedavisinin etkisi incelenmiştir [3]. Sonuç olarak beş yıllık takip sonucunda ölümcül olmayan reinfarktüs ve tüm nedenlere bağlı mortalitede azalma olduğu görülmüştür. Yine ARBITER 2 (The Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) çalışmasında KAH olup statin tedavisi kullanan ve HDL kolesterol düzeyleri düşük olan 167 hastaya niasin tedavisi eklendiğinde HDL kolesterol düzeylerinde 8 mg/dl artış olduğu ve karotid intima-media kalınlığında azalma olduğu tespit edilmiştir [11]. HDL kolesterolün alt tiplerinin incelendiği bir çalışmada, özellikle alfa 1 ve alfa 2 subünit azlığın ve alfa 3 subünit değerlerinin yüksek olmasının kardiyovasküler hastalık olaylarını artırdığı gösterilmektedir [12]. Niasin ile kolestipol kombinasyonunun kullanıldığı FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study) çalışmasında, 2.5 yıllık izlem sonucunda HDL kolesterol düzeylerinde %43 oranında artış olduğu, %39 oranında anjiyografik olarak aterosklerotik gerileme olduğu ve koroner kalp hastalığında %73 azalma olduğu görülmüştür [13]. Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study çalışmasında ise niasin ile fibrat kombinasyonu incelenmiştir [14]. Miyokard infarktüsü geçiren 554 hasta randomize edilerek plasebo ve niasin/fibrat kombinasyonu kollarına ayrılmış, tedavi verilen grupta tüm nedenlere bağlı mortalitede %26, koroner kalp hastalığına bağlı mortalitede ise %36 azalma olduğu tespit edilmiştir. HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) çalışması da HDL kolesterol düzeylerindeki artışın klinik yararını vurgulayan önemli çalışmalardan bir tanesidir. Bu çalışmaya, HDL < 35 mg/dl, LDL < 145 mg/dl olup, KAH lı ve simvastatin ile niasin kombinasyon tedavisi alan hastalar alınmıştır. Plasebo grubuna göre hastalarda anjiyografik olarak koroner arter stenozunda gerileme ve koroner kalp hastalığıyla ilişkili olaylarda %90 oranında azalma olduğu tespit edilmiştir [15]. 198 H ACETTEPE T IP D ERG S

Düflük HDL kolesterol düzeyine yaklafl m nas l olmal d r? HDL Y ARTIRMA YÖNTEMLER HDL plazma seviyesini artırmak için yaşam tarzı değişiklikleri ve çeşitli farmakoterapiler bulunmaktadır. Statinler ve fibratlar gibi monoterapinin yanında statin ve niasin kombinasyonu bu seçenekler arasındadır. Postmenopozal kadınlarda kullanılan hormon replasman tedavisinin ise proinflamatuvar etkileri nedeniyle aterogenezisi artırarak kardiyovasküler olayları artırdığı gösterilmiştir [16]. Yaşam tarzı değişiklikleri sadece HDL düzeyini artırmakla kalmayıp aynı zamanda hipertansiyon, endotel disfonksiyonu ve koagülopati üzerinde de yararlı etkileri bulunmaktadır. HDL düzeylerini etkileyen çeşitli ilaçlar bulunmaktadır. Örneğin; beta-blokerler, tiazid diüretikler, androjen ve progestinler, antiretroviral ilaçlar ve retinoik asit preparatları HDL seviyelerini azaltmaktadır. 1. Yaşam tarzı değişiklikleri Yaşam tarzı değişiklikleri sayesinde HDL plazma seviyesinin artırılması mümkündür. Bu değişiklikler sigaranın bırakılması, kilo verilmesi, egzersiz ve diyettir. Sigaranın HDL kolesterol üzerindeki etkisini inceleyen bir çalışmada, çalışmaya alınan 30-70 yaş arasındaki 105 hastanın sigara içme durumu ile HDL kolesterol düzeyleri karşılaştırıldığında sigara içen grupta anlamlı olarak daha az HDL kolesterol seviyesi olduğu tespit edilmiştir [17]. Günde 20 taneden fazla sigara kullanımının HDL düzeylerini %11-14 oranında azalttığı gösterilmiştir [1]. Her 4.5 kg zayıflamanın HDL düzeylerinde yaklaşık 2 mg/dl artışa neden olduğu çoklu regresyon analizlerinde gösterilmiştir [18]. Diyette karbonhidrat içeriğinin azaltılması önemlidir. Çünkü artan trigliserid düzeyleri ile HDL kolesterol seviyelerinin azalması arasında ilişki bulunmaktadır. Önerilen egzersiz çeşidi ise aerobik egzersizdir. Genç kadınlarda yapılan çalışmalarda altı ay süreyle yapılan orta şiddette bir egzersizin HDL kolesterol düzeylerini artırdığı gösterilmiştir. Egzersiz sıklığının artırılmasıyla HDL düzeylerinin de artabileceği vurgulanmaktadır [3]. Ağır alkol alımının tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve kardiyovasküler ilişkili mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir. Bunun yanında belli miktarda alkol alımının KAH a karşı koruyucu etkisinin olabileceği düşünülmektedir. Alkol almayan kişilere alkol almasını önermekten ziyade, alkol kullanan kişilerin alkol miktarını azaltması tavsiye edilmektedir. Veriler özellikle şarap kullanımının koruyucu olduğunu vurgulamaktadır. Bu tür içeceklerde bulunan flavanoidlerin antioksidan etkileriyle kardiyak korunmanın oluştuğu düşünülmektedir [3]. Aynı zamanda alkol tüketimine bağlı apolipoprotein A1 ve A2 taşınma hızındaki artışa bağlı olarak HDL kolesterol dizeylerinin artabileceği çalışmalarda gösterilmiştir [19]. Cilt 42 Say 4 2011 2. Farmakolojik tedavi seçenekleri Farmakolojik tedavi seçenekleri arasında birçok ilaç bulunmaktadır. a. Fibratlar, niasin ve statinler: Birçok lipid düzenleyici ajan HDL kolesterol düzeyini de etkilemektedir. Statinler, fibratlar ve niasin bu amaçla kullanılabilmektedir. Fibratlar HDL kolesterol plazma seviyelerini %10-15 oranında artırırken, niasin %35 oranında, statinler ise %5-15 oranında artırabilmektedir [20]. Hiperkolesterolemisi olan ve koroner kalp hastalığı olmayan 4081 hastanın incelendiği Helsinki Heart Study çalışmasında gemfibrozil kullanan hastalarda plaseboya göre LDL düzeylerinde %11 azalma, trigliserid düzeylerinde %35 azalma, HDL kolesterol düzeylerinde ise %11 artış olduğu tespit edilmiştir [21]. Statinler primer olarak LDL kolesterol düzeylerini azaltmak için kullanılmaktadır, ancak aterosklerotik plaklar üzerinde düzeltici etkileri hem LDL kolesterol düzeylerinin azalmasıyla hem de HDL kolesterol düzeylerinin artırılmasıyla ilişkili bulunmuştur [16]. Yapılan bir çalışmada lovastatinin bir yıl kullanımı sonucunda HDL kolesterolün %6 oranında arttığı gösterilmiştir [22]. Statinler içinde HDL seviyesini en çok artırdığı gösterilen ajan rosuvastatindir [1]. Gemfibrozil ile yapılan VA-HİT çalışmasında bir yıl gemfibrozil kullanımının HDL kolesterolü %6 oranında artırdığı ve trigliserid düzeylerini de %31 azalttığı gösterilmiştir [10]. Antihiperlipidemik ajanlar içerisinde HDL düzeylerini en iyi artırdığı gösterilen ajan ise niasindir. Fakat niasin tolere edilebilirliği en az olan antihiperlipidemik ilaçtır. Niasinin HDL kolesterolü artırıcı etkisi birkaç mekanizma ile olmaktadır. Apolipoprotein A-1 in hepatik klerensini azaltması bunlardan biridir. Niasinin özellikle kombinasyon tedavisinde önemli olduğu görülmektedir. b. Reçineler (kolestiramin, kolestipol, kolesevalam): Safra asidi bağlayıcı reçinler temel olarak trigliserid ve LDL kolesterol düzeylerini düşürmek amacıyla kullanılmakla beraber HDL kolesterol düzeylerinde %3-5 arasında artışa neden olabilmektedir [8]. Kombinasyon tedavileriyle bu oranda artış görülebilir. Örneğin; CLAS (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study) çalışmasında niasin ile kolestipol kombinasyonu yapılmasının koroner arter by-pass ameliyatı yapılan hasta grubunda HDL kolesterol düzeylerini %37 oranında artırdığı gösterilmiştir [3]. c. Ezetimib: Kolesterolün enterosite alınmasını sağlayan proteini bloke ederek absorpsiyonunu engelleyen bir ilaçtır. Özellikle statinlerle kombine kullanımlarının LDL kolesterol seviyelerini düşürmede etkin bir tedavi seçeneği olacağı üzerinde durulmaktadır [23]. HDL kolesterol seviyesini %2-4 oranında artırabilmektedir [8]. 199

K z larslano lu ve Sain Güven ARBITER 6 (HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) çalışmasında statin tedavisi alan ve kombinasyon tedavisi olarak uzun salınımlı niasin ya da ezetimib tedavisi eklenen hastalar incelenmiştir. Niasin grubunda ezetimibe göre çalışmanın 8. ve 14. aylarında karotis intima kalınlığında anlamlı düşüş olması nedeniyle çalışma 2009 yılında erken sonlandırılmıştır [24]. d. Tiazolidinedionlar: Bu ajanlar PPAR-λ (peroxisome proliferator-activated receptor) agonistidir [25]. İnsülin duyarlılaştırıcıları olan bu ilaçların metabolik sendromun komponentlerinden olan hiperlipidemi üzerine de olumlu etkileri gösterilmiştir. PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) çalışmasında pioglitazon kullanımı ile HDL kolesterolün %8.9 arttığı gösterilmiştir [26]. e. Glitazarlar: PPAR-α ve PPAR-γ agonistlerinin kombinasyonudur ve lipid metabolizması üzerine etkili olduğu gösterilen yeni ajanlardandır. Bu ilaçların lipid metabolizması üzerine olan yararlı etkileri özellikle metabolik sendrom üzerine olan etkisiyle sağlanmaktadır. Bu gruptan olan ragaglitazarın HDL kolesterolü %31 oranında artırdığı, trigliserid düzeylerini %62 oranında azalttığı tespit edilmiştir [3]. f. Kolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitörleri: CETP inhibitörleri de HDL kolesterol düzeylerini artırmak için kullanılabilmektedir [27]. Bu gruptan denenen ilaçlar arasında torsetrapid, dalsetrapid ve anasetrapid bulunmaktadır. Bu ilaçlarla yapılan önemli çalışmalardan bazıları ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events), RADIANCE 1-2 (Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with a New CETP Inhibitor 1-2) ve ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation) çalışmalarıdır. Bu çalışmalarda HDL kolesterol düzeylerinde artış gösterilmekle beraber endotel toksisitesi, kan basıncı yükselmesi ve mortalitede artış gibi kötü sonuçların alınması kullanıma girememe sebeplerindendir [3]. g. Açil koenzim A kolesterol açil transferaz (ACAT) inhibitörleri: Avasimib ve paktimib bu grupta bulunan ilaçlardandır. Bu ilaçların kullanıldığı PLUS (Avasimibe and Progression of Lesions on UltraSound), ACTIVATE (ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation) gibi çalışmalarda klinik olarak anlamlı HDL kolesterol yüksekliği gösterilememiştir [3]. h. Apolipoprotein A-1 milano infüzyonu: Hayvan çalışmalarında rekombinant apolipoprotein A-1 infüzyonunun aterosklerozda gerileme yaptığı gösterildikten sonra yapılan iki klinik çalışmada aterom plaklarında gerileme olduğu gösterilmiştir. Rutin kullanıma girebilmeleri için daha büyük kapsamlı randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Bu grupta denenen diğer ilaçlar apolipoprotein A-1 mimetikler ve apolipoprotein A-1 upregülatörlerdir [28]. SONUÇ LDL kolesterol düzeylerinin azaltılmasının kardiyovasküler olayların azalmasıyla ilişkisi net olarak gösterilmiştir. Aynı zamanda HDL kolesterol düzeylerinin artırılmasının kardiyovasküler olaylar üzerinde yararını gösteren birçok çalışma bulunmaktadır. Plazma HDL kolesterol düzeyinin 60 mg/dl nin üzerinde olmasının kardiyovasküler hastalıklar için koruyucu olduğu bilinmektedir. HDL kolesterolün kompleks metabolizması ve dolaşan birçok alt tiplerinin olması sebebiyle, metabolizmasını hedef alan yeni tedavi seçeneklerinin denenmesine olanak sağlamaktadır. İlaç kullanımına bağlı gelişebilecek toksik etkiler de göz önüne alındığında özellikle yaşam tarzı değişikliklerinin HDL kolesterolü yükseltmede en önemli tedavi şekli olduğu görülmektedir. Veriler ışığında HDL kolesterol düzeyini en etkin artıran ilaç niasindir. Ancak henüz yayınlanan bir çalışmada, niasin kullanımı ile HDL kolesterol düzeyleri artırılan hasta grubunda serebrovasküler olay sıklığındaki artış dikkatleri yeniden bu konuya çekmiştir. Sonuç olarak; HDL kolesterolün koroner kalp hastalığıyla ilişkili olayları azalttığı kanıtlanmış olmakla beraber, nasıl, ne zaman ve ne kadar yükseltileceği hala tartışılan ve yanıtlanması gereken bir soru olarak durmaktadır. Kaynaklar 1. Rosenson RS. Low HDL-c: a secondary target of dyslipidemia therapy. Am J Med 2005; 118:1067-77. 2. Libby P. Managing the risk of atherosclerosis: the role of high-density lipoprotein. Am J Cardiol 2001; 88:3-8. 3. Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease: current and future therapies. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1283-99. 4. Lipids and lipoproteins in symptomatic coronary heart disease. Distribution, intercorrelations, and significance for risk classification in 6,700 men and 1,500 women. The bezafibrate infarction prevention (bip) study group, israel. Circulation 1992; 86:839-48. 5. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011 Nov 15. [Epub ahead of print]. 6. Rye KA, Bursill CA, Lambert G, Tabet F, Barter PJ. The metabolism and anti-atherogenic properties of HDL. J Lipid Res 2009; 50(Suppl):S195-200. 7. Brewer HB Jr. Increasing HDL cholesterol levels. N Engl J Med 2004; 350:1491-94. 200 H ACETTEPE T IP D ERG S

Düflük HDL kolesterol düzeyine yaklafl m nas l olmal d r? 8. Watts GF, Burnett JR. HDL revisited: new opportunities for managing dyslipoproteinaemia and cardiovascular disease. Clin Biochem Rev 2004; 25:7-18 9. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007; 357:1301-10. 10. Bloomfield Rubins H, Davenport J, Babikian V, Brass LM, Collins D, Wexler L, et al. Reduction in stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol: the veterans affairs HDL intervention trial (va-hit). Circulation 2001; 103:2828-33. 11. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace KA. Arterial biology for the investigation of the treatment effects of reducing cholesterol (arbiter) 2: a double-blind, placebocontrolled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110:3512-7. 12. Asztalos BF, Collins D, Cupples LA, Demissie S, Horvath KV, Bloomfield HE, et al. Value of high-density lipoprotein (HDL) subpopulations in predicting recurrent cardiovascular events in the veterans affairs HDL intervention trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:2185-91. 13. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323:1289-98. 14. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the stockholm ischaemic heart disease secondary prevention study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand 1988; 223:405-18. 15. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345:1583-92. 16. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-33. 17. Batic-Mujanovic O, Zildzic M, Beganlic A, Kusljugic Z. The effect of cigarette smoking on HDL-cholesterol level. Med Arh 2006; 60:90-2. 18. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992; 56:320-8. 19. Eser DO, Foster D, McGee Harper M, Seidman CE, Smith JD, Breslow JL, et al. Alcohol consumption raises HDL cholesterol levels by increasing the transport rate of apolipoproteins a-i and a-ii. Circulation 2000; 102:2347-52. 20. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, Grasso AW, Schoenhagen P, Hu T, et al. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007; 297:499-508. 21. Manninen V, Elo MO, Frick MH, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the helsinki heart study. JAMA 1988; 260:641-51. 22. Gotto AM Jr, Whitney E, Stein EA, Shapiro DR, Clearfield M, Weis S, et al. Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the air force/texas coronary atherosclerosis prevention study (afcaps/texcaps). Circulation 2000; 101:477-84. 23. Pearson TA, Denke MA, McBride PE, Battisti WP, Gazzara RA, Brady WE, et al. Effectiveness of ezetimibe added to ongoing statin therapy in modifying lipid profiles and lowdensity lipoprotein cholesterol goal attainment in patients of different races and ethnicities: a substudy of the ezetimibe add-on to statin for effectiveness trial. Mayo Clin Proc 2006; 81:1177-85. 24. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M, et al. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 2009; 361:2113-22. 25. Auwerx J. PPAR-gamma, the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999; 42:1033-49. 26. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the proactive study (prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279-89. 27. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357:2109-22. 28. Sethi AA, Stonik JA, Thomas F, Demosky SJ, Amar M, Neufeld E, et al. Asymmetry in the lipid affinity of bihelical amphipathic peptides. A structural determinant for the specificity of abca1-dependent cholesterol efflux by peptides. J Biol Chem 2008; 283:32273-82. Cilt 42 Say 4 2011 201