HPA (hipotalamik-pituiter [hipofiz]-adrenal) Ekseni Doç. Dr. M. Hakan TÜRKÇAPAR* Depresyonun biyolojisi ile ilgili çalýþmalarýn önemli bir kýsmý depresyon ve endokrin sistem arasýndaki iliþkileri saptamaya dönüktür (Stokes ve Sikes 1987). Endokrin sistemle, sinir sisteminin ve ruhsal bozukluklarýn iliþkisi aslýnda tarihin en eski dönemlerinden beri bilim adamlarýnýn ilgisini çekmiþtir. Yaklaþýk M.Ö. 400'de Hipokrat, "melankoli"ye kara safranýn neden olduðunu söyleyerek depresyonla endokrin sistem arasýndaki iliþkiye iþaret ediyordu (Akiskal 2000). Kortizol aþýrý salýnýmý ve depresyon arasýnda bir iliþki olduðu biyolojik psikiyatrideki en eski gözlemlerden biridir. Modern psikiyatride kortizolle ruhsal rahatsýzlýklar arasýndaki baðlantý bu yüzyýlýn baþlarýnda ilk kez araþtýrýlmaya baþlandý. Organizmanýn stresle karþýlaþýldýðý durumlarda glukokortikoid aktivitesinde artýþ ortaya çýkmasý ilk dikkat çeken gözlemdir (Thase 2000). 1930 lu yýllarda Canon'un adrenal bezlerin organizmanýn strese karþý fizyolojik tepkisinde rol oynadýðýný bulmasýndan sonra ruhsal hastalýklardaki biyolojik deðiþkenleri ortaya çýkartma çabalarýnda araþtýrmacýlarýn ilgisi hipofiz adrenal eksenine yöneldi. 1960'larda bazý araþtýrmacýlar depresif hastalarýn idrar ve plazmalarýnda 17-hidroksikortikosteroid oranýnda kontrollere göre yükseklik olduðunu saptadýlar. Depresif hastalarda saptanan bu kortizol * SSK Ankara Eðitim Hastanesi Psikiyatri Kliniði, ANKARA düzeyi deðiþikliði çalýþmalarýn daha çok depresyon ve HPA ekseni iliþkilerine odaklanmasýna yol açtý. Bu iliþkiyle ilgili araþtýrmalar, kortizol salýnýmýnýn hem normal kiþilerde hem de depresyondaki hastalarda nasýl düzenlendiðinin anlaþýlmasýyla sonuçlandý. 1960'larýn sonu 1970'lerin baþýnda Sachar ve arkadaþlarý psikotik depresyonu olan hastalarda, hastalýk ve düzelme döneminde plazma kortizol ve kortikotropin düzeylerinde deðiþkenlik olduðunu saptadýlar. 1980'lerde Carroll ve arkadaþlarýnýn deksametazon supresyon testi (DST) ile yaptýðý çalýþmalar melankolik depresyonu olan hastalarda DST'de baskýlanmama olduðunu ortaya koydu (Arana ve ark. 1985). Sonraki yýllarda HPA ekseni depresyon iliþkisine dönük çalýþmalarýn sonucunda özellikle melankolik ve psikotik tip depresyonlar baþta olmak üzere depresif hastalarda, hipotalamik-pituiter (hipofiz)-adrenal (HPA) ekseninde hiperaktiviteye iþaret eden biçimde adrenal kortizolde hipersekresyon, kortizolün sirkadiyen olarak periyodik salýnýmýnda düzleþme, DST'de baskýlanmanýn ortadan kalkmasý saptanmýþtýr (Risch ve Janowsky 1990). Birçok araþtýrmayla ortaya konulan bu deðiþiklikler biyolojik psikiyatrinin bugün en bilinen ve yerleþik bilgi haline dönüþmüþ bulgularýndadýr (Krishnan 1993). Kortizol sekresyonunda artýþ olduðuna iliþkin kanýtlara rastlanma oraný ayaktan tedavi görmekte olan depresif hastalarda yaklaþýk %20-40, yatarak tedavi görenlerde ise %40-60 dýr (Thase 2000). 257
TÜRKÇAPAR MH. Depresyonu olan hastalarda tanýmlanan diðer nöroendokrin anormallikler, azalmýþ nokturnal melatonin salýnýmýný, triptofan uygulamasýna azalmýþ prolaktin salýnýmýný, folikül stimülan hormon ve lüteinizan hormonun bazal düzeylerinde azalmayý ve erkeklerde testosteron düzeylerinde azalmayý içermektedir (Nathan ve ark. 1995). HPA ekseninde yer alan organ ve salýnan hormonlar sýrasýyla hipotalamus ve hipotalamustan salgýlanan CRF (corticotropin releasing factor); hipofiz ve hipofizden salgýlanan adreno kortiko tropik hormon (ACTH); adrenal (böbrek üstü bezler) ve kortizoldür. Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal (HPA) Ekseninin Normal Ýþleyiþi ve Fizyolojisi Adrenal kortizol salýnýmý büyük ölçüde limbik sistem-hipotalamus- hipofiz ve adrenal (LHPA) ekseni tarafýndan düzenlenir. Hipotalamustaki paraventriküler çekirdekten kortikotropin salgýlatýcý hormon (corticotropin releasing hormon-crf) salgýlanýr. 41 amino asitten oluþan hipotalamik bir nöropeptid hormon olan CRF ilk kez 1981 yýlýnda tanýmlanmýþtýr (Green ve ark. 1995). CRF ön hipofizden (anterior pituitary) ACTH ve β-endorfin salýnýmýnýn birincil fizyolojik aracýsýdýr. Hipotalamus içinde CRF içeren nöronlar paraventriküler nükleustan median eminense uzanýrlar (Nathan ve ark. 1995). Hipotalamustan CRF salýnýmý limbik nörotransmitter aktivitesi ve özellikle de hipokampus tarafýndan belirlenir. Hipotalamus ise limbik sistemle çok yakýn bir iliþki içindedir. Limbik sistem (hipokampus, amigdaloid kompleks, uncus, anterior talamik çekirdek, septal nükleus, hipotalamus, hipokampal, parahipokampal, singulate, subcallosal korteks, ve baðlantý devreleri) duygusal yaþantýlarýn beyindeki anatomik merkezi olarak kabul edilir. Limbik yapýlarla hipotalamus arasýndaki iliþki nedeniyle hipotalamusun limbik iþlevlerin duyarlý bir göstergesi olabileceði öne sürülmüþtür (Risch ve Janowsky 1990). CRF hipofizer portal dolaþým yoluyla ön hipofize ulaþýr ve buradaki kortikotrop hücrelere etki ederek adreno kortiko tropik hormon (ACTH) salgýlanmasýna yol açar. ACTH, kendisinin de sentezlendiði ayný prekürsör proteinden sentezlenen iki peptidle - β-endorfin ve β-lipotropinle- birlikte salýnmaktadýr. Sistemik dolaþýma katýlan ACTH böbrek üstündeki adrenal bez korteks hücrelerinde bulunan reseptörlerine baðlanarak kortizol adý verilen hormonun salgýlanmasýna yol açar. Dolaþýma katýlan kortizol hedef organlarda kendi reseptörlerini uyararak etkisini gösterir. Adrenokortikal steroid yapýmý kandan alýnan steroidlerin enzimatik iþlemlerle kademeli bir þekilde modifiye edilmesiyle ya da doðrudan asetattan adrenokortikal hücrelerde sentezlenmeyle gerçekleþtirilir (Stokes ve Sikes 1987). Dolaþýmdaki ACTH her ne kadar adrenal korteksten kortizol salýnýmýný uyarsa da, plazma ACTH düzeyi ile kortizol düzeyi arasýnda doðrusal ve orantýlý bir iliþki saptanamamýþtýr. Bu kortizol sentezinde baþka hormonlarýn da (dolaþýmdaki proalpha-melanotropin, pro-adrenocorticotropin/endorphinden türeyen peptid düzeyi gibi) etkili olmasýyla ilgili olabilir (Risch ve Janowsky 1990). Adrenal korteks tarafýndan üretilen kortizol kan beyin bariyerini serbestçe geçer. Sistemik dolaþýma katýlan kortizolün kendi salýnýmýný durdurucu bir etkisi vardýr. Kortizol HPA eksenini hipofizin ACTH üreten kortikotrop hücreleri, hipotalamus ve hipokampus düzeylerinde negatif geri bildirim düzeneðiyle inhibe eder (Krishnan 1993). Glukokortikoidlerin ACTH salýnýmýndan sorumlu olan ön hipofizdeki hücreler üzerine inhibitör etkisi baþlýca iki yolla gerçekleþir: 1) Kortizolün kandaki artýþ ve düþüþ hýzýna duyarlý hýzlý geri bildirim düzeneði, hipokampustaki kortizol reseptörleri aracýlýðýyla iþlemekte ve ACTH salýnýmýn azalmasýyla sonuçlanmaktadýr; 2) Kandaki kortizolün kararlýdurum konsantrasyonuna duyarlý yavaþ geribildirim düzeneðinin ise hipofizer ve adrenal reseptörler aracýlýðýyla iþlediði düþünülmektedir. Kortizolun yanýsýra ACTH'nýn da benzer þekilde merkezi inhibitör etkisi bulunmaktadýr (Kaplan ve Sadock 1998). Ýnsanlarda HPA ekseninde hormon salgýlanmasý döngüsel bir ritme sahiptir. Kortizol salýnýmýnýn sýklýðý ve süresi sabahýn erken saatlerinden (uyanmadan hemen önce) yaklaþýk sabah saat 10:00'a dek artar (Stokes ve Sikes 1987). Gündüz saatlerinde giderek kortizol salýnýmý düþer. CRF beyinde hipotalamus dýþýndaki bölgelerde de nörotransmitter olarak iþlev görmektedir. CRF nin yüksek yoðunlukta olduðu baþlýca beyin bölgeleri neokorteks, limbik sistem, lokus seruleusa yakýn bölgeler ve otonomik sinir sisteminin iþlevlerini 258
HPA (HÝPOTALAMÝK-PÝTUÝTER [HÝPOFÝZ]-ADRENAL) EKSENÝ düzenleyen bölgelerdir. CRF periferal sempatik ve adrenomeduller sistemi aktive eder; hem noradrenalin hem de dopamin çevrimini (turn-over) bütün beyin bölgelerinde arttýrýr. Deney hayvanlarýnda bu artýþýn stresi izleyerek ortaya çýkan davranýþlarýn benzerine neden olduðu gösterilmiþtir (Green ve ark. 1995). Bu etki CRF nin HPA eksenine olan etkilerinden baðýmsýz bir etkidir. Bu gözlem bazý araþtýrmacýlarýn CRF nin stresin temel bütünleþtirici aracýsý (integrative mediator) olduðunu öne sürmelerine yol açmýþtýr. Strese tepki olarak CRF içeren nöronlarda aktivite artýþý ACTH, β-endorfin, ve diðer pro-opiomelanokortin (POMC) ürünlerinde artýþa neden olur (Nathan ve ark. 1995). Hipotalamustan salýnan CRF noradrenalin, serotonin ve kolinerjik girdilerle (input) artar; GABA (Gama Amino Bütirik Asit) ile inhibe edilir. CRF ile katekolaminerjik sistem arasýndaki bu iliþkiler ve CRF nin karmaþýk merkezi iliþkileri bu nöropeptidi psikiyatrik patofizyolojideki araþtýrmalar açýsýndan ilginç hale getirmektedir (Green ve ark. 1995). Major Depresyonda HPA Ekseninde Saptanan Deðiþiklikler Major depresyonda hipotalamus- hipofiz-adrenal (HPA) ekseninde saptanan baþlýca deðiþiklikler þunlardýr: 1) BOS'da CRF artýþý ile gösterilebilen kortikotropin-salgýlatýcý faktörde (CRF) aþýrý salýným, 2) CRF uyarýmýna küntleþmiþ ACTH ve β-endorfin cevabý, 3) Ýntihar eden hastalarýn frontal kortekslerinde CRF reseptör yoðunluðunda azalma, 4) Hipofizde büyüme, 5) Ýntihar eden deprese hastalarda adrenal bezde büyüme, 6) Depresif epizod süresince kortizol salýnýmýnda özellikle akþamlarý ve gece olmak üzere artýþ, 7) Kortizolün 24 saatlik idrarda artmýþ atýlýmý, 8) Kortizol, beta endorfin ve adreno kortiko tropik hormonun (ACTH) deksametazon verilmesiyle baskýlanmamasý (Nathan ve ark. 1995). Depresyonda BOS'da CRF yoðunluðunda artýþ, ilaçsýz deprese hastalarda yapýlan bir çok çalýþmayla ortaya konulmuþtur. Bu artýþýn merkezi olarak CRF'nin fazla salgýlanmasýna baðlý olduðu düþünülmektedir. CRF stimülasyon testiyle yapýlan çalýþmalarda DST pozitif deprese hastalarda CRF'ye küntleþmiþ ACTH ve β-endorfin cevabý bulunmuþtur. CRF'ye azalmýþ bu cevabýn median eminensteki sinir uçlarýndan CRF'nin kronik biçimde hipersekresyonuna ikincil olduðu düþünülmektedir. Bu durum gerek hipofizdeki gerekse korteksteki CRF reseptorlerinde yoðunluk azalmasýna neden olmaktadýr (Nathan ve ark. 1995). Hipotalamus, nöroendokrin eksenlerin düzenlenmesinde merkezi bir öneme sahiptir ve biyojenik amin nörotransmitterleri kullanan pek çok nöronal girdiyi bizzat kendisi alýr. Depresyonda ortaya çýkan, nöroendokrin eksen deðiþiklikleri biyojenik amin-içeren nöronlarýn anormal iþlevselliðinin bir sonucu olabilir. Kuramsal açýdan bir nöroendokrin eksenin (örneðin; tiroid ekseni, adrenal eksen) özel biçimdeki bir disregülasyonunun depresyonun sebebiyle ilgili olmasý mümkün olmasýna raðmen, bu disregülasyonlarýn altta yatan köklü bir beyin bozukluðunu yansýtma olasýlýðý daha fazladýr (Kaplan ve Sadock 1998). Bugün için baþta DST testinde görülen deðiþiklikler olmak üzere HPA ekseniyle baðlantýlý bu bulgularýn mekanizmasý tam olarak aydýnlatýlamamýþ olsa da baþlýca altý düzeneðin bu duruma yol açabileceði sanýlmaktadýr: 1. Deksametazon metabolizmasýnda artýþ: DST'de nonsupresyonla ilgili en basit açýklama dýþarýdan verilen deksametazonun hipofize ulaþmadan önce fazla metabolize edilerek hedef organa ulaþamamasýdýr. DST de nonsupresyon gösteren hastalarýn deksametazon düzeyi, DST suprese hastalardan daha yüksek bulunmuþtur (Rothschild 1993). Ancak bu durumda depresif hastalarýn neden deksametazonu fazla metabolize ettiklerinin açýklanmasý gereklidir. Depresif hasta gruplarýnda DST ile yapýlan çalýþmalar sonucunda deksametazon seviyesinin düþüklüðü ile nonsupresyon arasýnda her zaman baðlantý olmadýðýnýn gösterilmesi de bu açýklamanýn yetersiz olduðunu düþündürmektedir (Kathol ve ark. 1989). 2. Hipofiz glukokortikoid reseptörlerinde deksametazon duyarlýlýðýnýn azalmasý: Hipofizde glukokortikoidlere karþý reseptor duyarlýðýnda azalma olduðu varsayýmý depresyondaki hastalarda görülen DST ve ACTH baskýlanmamasýný, plazma 259
TÜRKÇAPAR MH. ACTH ve kortizol seviyelerinde diurnal patternde görülen artýþý ve 24 saatlik idrarda serbest kortizol düzeyindeki yükselmeyi açýklar (Kathol ve ark. 1989). 3. Adrenal aþýrý duyarlýðý: Bir çok çalýþmada depresyonu olan hastalarda adrenallerin ACTH'ye artmýþ adrenokortikal tepki verdiði saptanmýþtýr. Bu artmýþ cevabýn olasý düzeneði olarak adrenokortikal hücrelerde hipertofi (büyüme), adrenal korteks hücrelerinde hiperplazi (sayý artýþý) veya ACTH reseptörlerinde artmýþ duyarlýlýk üzerinde durulmaktadýr (Krishnan 1993). 4. Hipofiz üzerinde yeralan merkezi sinir sistemi yapýlarýnýn aþýrý aktivitesi: Bu görüþe göre depresyondaki hastalarda hipofizin çalýþmasý üzerine düzenleyici etkisi olan hipotalamik limbik yapýlar hipofizi aþýrý uyarmakta bu da depresif hastalarda HPA ekseninde görülen etkinlik artýþýna yol açmaktadýr. DST de görülen pozitiflik bu etkinlik artýþýnýn deksametazonun baskýlayýcý etkisini yenmesine baðlýdýr (Kathol ve ark. 1989). 5. Hipofiz ve adrenalde büyüme: Depresif hastalarýn adrenal bezinde büyüme olduðu birçok çalýþmayla gösterilmiþtir. Bu büyümenin HPA ekseninde görülen süregen aþýrý aktivitenin sonucu olduðu düþünülmektedir. Adrenal bez büyüklüðü ile DST sonuçlarý ya da kortizol düzeyleri arasýnda baðlantý bulunamamýþtýr. Bunun nedeni DST sonuçlarý ya da kortizol düzeylerinin o anki fizyolojik durumu yansýtmasýna karþýlýk adrenal bez büyüklüðünün kronik durmu yansýtmasýdýr (Krishnan 1993). 6. Ýmmün sistemde aktivasyon: Bu varsayým depresyonda sistemik immün aktivasyon ve bununla baðlantýlý olarak artan interlökin-1 betanýn hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseninde hiperaktiviteye yol açtýðýný savunmaktadýr (Maes ve ark. 1993). 7. Ön hipofizde CRF reseptörlerinde down regülasyon: Depresyonda CRF infüzyonuna azalmýþ ACTH cevabýna ön hipofizdeki CRF reseptörlerindeki down regülasyonun neden olduðu öne sürülmüþtür. Depresif hastalarýn BOS'larýnda yüksek düzeyde CRF bulunmasý bu down regülasyonun CRF artýþýna bir yanýt olduðunu düþündürmektedir (Dinan 1994). Nörotransmitter Sistemleri ve HPA Ekseni Ýliþkisi Norotransmitterler merkezi sinir sistemine olan etkileriyle hormonal sistemde deðiþikliklere yol açabilirler. Örneðin hipotalamustan CRF salgýlanmasý nükleus lokus seruleusdan uzanan noradrenerjik girdiler ve raphe nükleusundan uzanan serotonerjik girdiler olmak üzere bir çok nörotransmitterden etkilenir. 5-HT 1A reseptörlerinin CRF salýnýmý üzerinde etkisi olduðu öne sürülmüþtür (Dinan 1994). Noradrenerjik Sistem ve Kortizol Ýliþkisi: Katekolamin düzeyleriyle kortizol etkinliði arasýnda bir iliþkiyi inceleyen çalýþmalarda depresif hastalarda idrar MHPG düzeyi ile plazma kortizol düzeyleri arasýnda ve idrara MHPG ve idrar serbest kortizol düzeyleri arasýnda anlamlý bir pozitif iliþki saptanmýþtýr. Bu durum katekolaminlerle HPA ekseni arasýndaki iliþkiyi göstermektedir (Schatzberg ve Schildkraut 1995). Bu çalýþmalarda elde edilen bulgular topluca düþünüldüðünde deprese hastalarda periferal katekolaminerjik aktivite artýþýnýn HPA ekseni aktivitesine eþlik ettiði sonucuna ulaþýlabilir. Ayrýca MHPG-kortizol iliþkisi hem HPA ekseninde hem de merkezi noradrenejik sistemde artmýþ aktiviteye iþaret etmektedir. Bu durumun iki açýklamasý olabilir. Birincisi bu her iki sistemde birlikte bir etkinlik artýþý genel strese cevap olarak adrenal ve sempatik sinir sisteminde artmýþ aktivite olmasý; ikinci olasý açýklama ise santral olarak artmýþ CRF aktivitesinin her iki sistemde yükseliþe yol açmasý. Bu eþ artýþ ayný zamanda depresyonda rol oynadýðý öne sürülen artmýþ santral kolinerjik aktiviteyi yansýtýyor olabilir. β- adrenerjik agonistlerin hipofizden ACTH sekresyonunu arttýrmasý adrenerjik hiperaktivitenin HPA ekseninde etkinlik artýþýna yol açabileceði görüþünü desteklemektedir. DST Major depresyonu olan hastalarda DST kullanýlarak yapýlan çalýþmalarýn büyük çoðunluðunda endojen depresyonu olan hastalarda deksametazon baskýlanmamasý daha yüksek oranda bulunmuþtur. Ayrýca melankolik-melankolik olmayan ve psikotik deprese hastalarla, psikotik olmayan hastalarýn bazal ve deksametazon sonrasý kortizol düzeylerini karþýlaþtýran çalýþmalarda, melankolik ve/veya psikotik depresyonu olan hastalarýn hem bazal (Risch ve Janowsky 1990, Schatzberg ve ark. 1983, Schweitzer ve ark. 1991, Stokes ve ark. 1984), hem de deksametazon sonrasý (Maes ve ark. 1991, Maes ve ark. 1990a, Maes ve ark. 1990b) kortizol 260
HPA (HÝPOTALAMÝK-PÝTUÝTER [HÝPOFÝZ]-ADRENAL) EKSENÝ düzeyleri melankolik olmayan hastalardan daha yüksek bulunmuþtur. Bazý çalýþmalarda aradaki farkýn bulunamamasý sonuçlar endojenite ölçütlerinin ve hasta populasyonun özelliklerinin farklý olmasýna baðlanmaktadýr. DST asýl olarak Cushing hastalýðýnýn tanýsýnda kullanýlmak üzere 1960 yýlýnda Liddle adlý araþtýrmacý tarafýndan ortaya çýkarýldý. Endojen depresyonu olan psikiyatrik hastalarda kullanan ilk araþtýrmacýlar Stokes ve Carroll oldu. Carroll DST ile yaptýðý çalýþmalarla DST pozitifliðinin nonspesifik olarak strese özgü bir tepki olmaktan öte depresif hastalara özgü bir bulgu olduðunu göstermiþtir (Carroll 1982). Deksametazon baskýlama testinin uygulanýþý: En sýk kullanýlan prosedür kortizolün sentetik bir analoðu olan uzun etkili steroid deksametazonun endojen sirkadiyen kortizol sekresyonun en az olduðu gece saat 23:00 te 1 mg aðýzdan uygulanmasýdýr. Normal bireylerde bu deksametazon negatif geri bildirim (feed-back) etkisiyle hipotalamustan CRF ve ön hipofizden ACTH salýnýmýný bloke ederek kortizolun ve diðer adrenokortikosteroidlerin salýnýmýný baskýlar (APA Task Force). Normalde bu baskýlama 24 saat kadar sürer. Deksametazon uygulandýktan sonra ertesi gün sabah saat 08:00, öðleden sonra 16.00 ve gece 23:00 te kan alýnarak beklenen baskýlanmanýn olup olmadýðýna bakýlýr. Sabah saat 08:00 kortizol düzeyinin tek baþýna yeterli olduðunu savunan araþtýrmacýlar vardýr (Maes ve ark. 1989). Oral deksametazon uygulanmasý sonrasý 9 saatle 24saat arasýnda alýnan herhangi bir örnekte yüksek kortizol düzeyi beklenen baskýlanmanýn olmadýðýna iþaret eder ve buna anormal ya da pozitif DST sonucu denir. Teste pozitif demek için kesme noktasý olarak kullanýlan düzey laboratuvara ya da uygulanan yönteme göre deðiþmekle birlikte 4-10 µg/dl arasýnda deðiþir. Pek çok araþtýrmacý depresyon hastalarýnýn yaklaþýk %50'sinin tek bir doz deksametazona karþý normal kortizol baský yanýtý olmadýðýna iþaret etmiþtir. Baþlangýçta testin, yani deksametazon baskýlama testinin (DST) tanýsal yararlýlýðý olduðu düþünülmesine raðmen, deksametazon baskýlama testinde pozitif sonuç gösteren (yani kortizol baskýlanmamasý) pek çok diðer psikiyatrik bozukluðu olan hastanýn bulunmasý nedeniyle durum böyle deðildir (Kaplan ve Sadock 1998). DST duyarlýlýðý (yani hasta olanlarýn -burada depresyon-, yüzde kaçýnda testin bozuk olduðu) %30-70 arasýnda deðiþmektedir. Testin depresyon için spesifitesi ise (yani hastalýk olmayanlarda testin negatif olma oraný) %80 civarýndadýr (APA 1987). Bununla birlikte, yeni veriler DST'nin bir relaps olasýlýðýyla karþýlýklý iliþki içinde olduðunu göstermektedir. DST'leri tedaviye klinik yanýtla birlikte normale dönmeyen depresyon hastalarý, dönenlere göre daha yüksek olasýlýkla relaps gösterebilirler. Son zamanlardaki araþtýrmalar DST'yle ilgili en az iki sorun olduðunu göstermiþtir. Birincisi, deksametazonun metabolize edilme þeklindeki deðiþkenliðe baðlý olarak DST sonuçlarýnda da hastalarda büyük deðiþkenlik ortaya çýkma olasýlýðýdýr. Ikinci sorun deksametazonun baþlýca etkisinin hipofiz reseptörleri üzerine olmasý nedeniyle, DST'nin limbikhipotalamik-hipofizer-adrenal (LPHA) eksenin baþka yerlerine yerleþmiþ kortizol reseptörlerinin iþlevsel durumunu etkin biçimde deðerlendirmede yetersiz kalmasýdýr. Depresyonda LPHA ekseninin deðerlendirilmesinde en yeni geliþme depresyonlu ve normal kiþilerde kortizol infüzyonunu kullanmýþtýr. Kortizol, doðal olarak oluþan hormon, ilgili reseptörlere ulaþmayan ya da uyarmayan deksametazondan daha iyi bir test maddesidir. Bir çalýþmada en azýndan bazý depresyonlu kiþilerin hipoatalamustaki kortizol reseptörlerinin anormal iþlevselliði olduðunu gösterecek biçimde hýzlý-geribildirim halkasýnýn bozulduðu bulunmuþtur (Kaplan ve Sadock 1998). Bazý araþtýrmacýlar (Posener ve ark. 1999) HPA ekseninin mezokortikal veya mesolimbik dopaminerjik sistemi uyararak depresyon esnasýnda ortaya çýkan psikotik belirtilere yol açtýðýný öne sürerek HPA ekseninde bozukluðun genellikle psikotik depresyonu olan hastalarda bozulmuþ olmasýný ve glukokortikoidlerin dopamin etkinliðini arttýrmasýný bu görüþlerini destekleyen bir kanýt olarak göstermektedirler. Depresyon HPA Ekseni Ýliþkisinde Bütünleyici Bir Model Görüldüðü gibi henüz tam olarak detaylarý aydýnlatýlamamýþ olsa da depresyonla HPA ekseni arasýnda bir iliþkinin olduðu açýktýr. Son yýllarda "glukokortikoid cascade hipotezi" adý verilen bir varsayýmdan yola çýkarak depresyonla HPA ekseninin iliþkisi üzerine bütüncül bir model ortaya atýlmýþtýr. Depresyonun monoaminerjik kuramlarý 261
TÜRKÇAPAR MH. patolojinin bozulmuþ monoaminerjik sistemde olduðunu ve HPA ekseni anormallikleri baþta olmak üzere diðer deðiþikliklerin buna ikincil geliþtiðini öne sürmelerine karþýlýk bu yeni kuram birincil deðiþikliðin glukokortikoidlerde olduðunu ve mono aminerjik sistemi de artmýþ glukokortikoid aktivitesinin bozduðunu öne sürmektedir (Dinan 1994). Bilindiði gibi stres durumlarýnda HPA eksenin aþýrý aktivasyonu sonucunda kortizol baþta olmak üzere glukokortikoid sekresyonu artmaktadýr. Bu tepki organizmanýn enerji substartlarýný mobilize etmesine ve non-vital süreçleri durdurmasýna yarar. Ancak HPA ekseninde aþýrý aktivasyon strese karþý uyumsal cevap için temel olmasýna karþýlýk Cushing sendromu ya da eksojen steroid tedavisinde görüldüðü gibi kronik glukokortikoid hipersekresyonunun santral sinir sistemi üzerine yýkýcý bazý etkileri vardýr. Santral sinir sistemine olan bu etkiler arasýnda ventriküler dilatasyon, serebral atrofi ve hipokampal nöronlara nörotoksik etkiyle bellek ve biliþsel iþlevlerde bozulmalarý sayabiliriz. Glukokortikoid cascade hipotezi hangi etkiyle olursa olsun HPA ekseni aktivasyonun kalýcý beyin hasarý ortaya çýkarabileceði görüþüne dayalýdýr (O'Brien 1997). HPA ekseninde aktivasyonun depresyonda da olmasý benzer bir etkinin bu rahatsýzlýkta da görülebileceði düþüncesini doðurmuþtur. Bu görüþe göre kortizol salýnýmýn uyarýlmasý ve kortizol salýnýmýn durdurulamamasýyla ortaya çýkan hiperkortizolemi hipokampal nöronlara hasar vererek depresif hastalarda hipokampusa zarar vermektedir. Depresyonda hem hiperkortizolemi hem de bilgiyi iþlemlemede ve bellekte bozulmalar görülmektedir. Strese ikincil olarak hipokampusta görülen deðiþikliklerin duyarlý bireylerde depresyon geliþiminde önemli bir rol oynadýðý savunulmaktadýr. Bu görüþe göre depresyonda bilgiyi iþlemede ve bellekte görülen bozukluklarýn depresif duyguduruma ikincil belirtiler deðil depresif bozukluðun etiyolojisinde rol oynayan baðýmsýz durumlardýr. Bu kurama göre psikolojik stres durumlarýnda artmýþ glukokortikoidler, özellikle biyolojik olarak yatkýn bireylerde limbik beyin bölgeleri ve monoaminerjik yollarda da deðiþikliklere yol açarak depresyonun geliþmesine neden olmaktadýr (Dinan 1994). Steroidlerin serotonerjik sistemle etkileþimini gösteren bulgularda bu kuramý desteklemektedir. Hipokampusta serotonin reseptörleri ve glukokortikoid reseptörleri ortak yerleþimlidir. Ayrýca glukokortikoidler serotonerjik nörotransmisyonu hipokampal 5HT 1A reseptörlerinde down regulasyon yaparak etkilemektedir. Bulgular hiperkortizoleminin postsinaptik 5HT 1A reseptörlerinin iþlevlerinde bozulma yapabileceðini düþündürmektedir (Deakin 1996). Depresif hastalarda kortizol düzeyini düþürücü ilaçlarla yapýlan tedavilerde alýnan olumlu sonuçlar bu kuramý destekleyen ampirik verilerin en önemlisidir. KAYNAKLAR Akiskal HS (2000) Mood disorders: Introduction and overview, Kaplan and Sadock's. Comprehensive Textbook of Psychiatry. BJ Sadock, VA Sadock (Ed), 7. Baský, Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, s.1284-1298. APA (1987) The APA task force on laboratory tests in psychiatry: The dexamethasone suppression test: An overview of its current status in psychiatry. Am J Psychiatry, 144:1253-1262. Arana GW, Baldessararini RJ, Ornsteen M (1985) The dexhametasone suppression test for diagnosis and prognosis in psychiatry. Arch Gen Psychiatry, 42:1193-1204. Carroll BJ (1982) The dexhametason suppression test for melancholia. Br J Psychiatry, 140:292-304. Deakin JWF (1996) 5-HT antidepressant drugs and the psycosocial origins of depression. J Psychopharmacol, 10:31-38. Dinan TG (1994) Glucocorticoids and the genesis of depressive illness. Br J Psychiatry, 164:365-371. Green AI, Mooney JJ, Posener JA ve ark. (1995) Mood disorders: Biochemical aspects Kaplan and Sadock's, Comprehensive Textbook of Psychiatry. HI Kaplan, BJ Sadock (Ed), 6. Baský, Baltimore, Williams&Wilkins, s.1089-1102. Kaplan HI, Sadock BJ (1998) Major depressive disorder, bipolar I disorder and bipolar II disorders, Synopsis of Psychiatry. Baltimore, Williams&Wilkins, s.538-580. Kathol RG, Jaeckle RS, Lopez JF (1989) Pathophysiology of HPA axis abnormalities in patients with major depression: an update. Am J Psychiatry, 146: 311-317. Krishnan KRR (1993) Pituitary and adrenal changes in depression. Psychiatric Annals, 23:671-675. Maes M, Vandewoude M, Schottte C ve ark. (1989) Results of the 8 a.m. dexhametasone supression test constitute a suitable tool for confirming the diagnoses melancholia: A test unaffected by the variations in the bioavailability of dexhametasone. Neuropsychobiology, 22:26-32. Maes M, Schotte C, D'Hondt P ve ark. (1991) Biological heterogeneity of melancholia: Results of the pattern recognition methods. J Psychiatry Res, 25:95-108. 262
HPA (HÝPOTALAMÝK-PÝTUÝTER [HÝPOFÝZ]-ADRENAL) EKSENÝ Maes M, Maes L, Schottte C ve ark. (1990a) Clinical subtypes of unipolar depression: Part III. Quantative differences in various biological markers between the cluster-analytically generated nonvital and vital depression classes. Psychiatry Res, 34:59-75. Maes M, Vandewoude M, Schotte C ve ark. (1990b) A revised interpretation of postdexamethasone ACTH and cortisol findings in unipolar depressed females. Psychiatry Res, 34:107-126. Maes M, Bosmans E, Meltzer HY (1993) Interleukin-1 beta: A putative mediator of HPA axis hyperactivity in major depression. Am J Psychiatry, 150:1189-1193. Nathan KI, Musselman DL, Schatzberg AF ve ark. (1995) Biology of Mood Disorder the American Textbook of Psychopharmacology. AF Schatzberg, CB Nemeroff (Ed), London, American Psychiatric Press Inc., s.439-477. O'Brien JT (1997) The glucocorticoid cascade hypothesis in man. Br J Psychiatry, 170:199-201. Posener JA, Schatzberg AF, Williams GH ve ark. (1999) Hypothalamic-pituitary-adrenal axis effects on plasma homovanillic acid in man. Biol Psychiatry, 45:222-228. Rothschild AJ (1993) The Dexhametason supression test in psychiatric disorders. Psychiatric Annals, 23:662-670. Risch SC, Janowsky DS (1990) Limbic-hypothalamic-pituitaryadrenal axis dysregulation in melancholia, Psychiatry. R Michels (Ed), 3. Cilt, 54. Bölüm, Philadelphia, JB Lippincott Company. Schatzberg AF, Schildkraut JJ (1995) Recent studies on norepinephrine systems in mood disorder Psychopharmacology: the fourth generation of progress Ed. Floyd L Bloom, DJ Kupfer (Ed), New Jersey, Lippincott-Raven Healthcare, s.911-920. Schatzberg AF, Rothschild AJ, Stahl JB ve ark. (1983) The dexhametasone supression test: identfication of subtypes of depression. Am J Psychiatry, 140: 88-91. Schweitzer I, Tuckwell VM, Maguire KP ve ark. (1991) Plasma cortisol and 11-deoxycortisol activity in depressed patients and normal volunteers. Psychoendocrinology, 16:375-382. Stokes PE, Stoll PM, Koslow SH ve ark. (1984) Pretreatment DST and hypothalamic-pituitary-adrenocortical function in depressed patients and comparison groups. Arch Gen Psychiatry, 41: 257-267. Stokes PE, Sikes CR (1987) Hypothalamic-pituitary-adrenal axis in affective disorders, Psychopharmacology. The third generation of progress. H Meltzer (Ed), New York, Raven Press, s.589-607. Thase ME (2000) Mood disorders: Neurobiology, Kaplan and Sadock's, Comprehensive Textbook of Psychiatry. BJ Sadock, VA Sadock (Ed), 7. Baský, Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, s.1318-1328. Web sitemiz yayýna girmiþtir: www.cty.com.tr Yayýnlarýmýza bu siteden ulaþabilirsiniz. Çizgi Týp Yayýnevi Alper sok. No: 6/5 Çankaya - Ankara Tel: 0312 442 67 92, Faks: 0312 439 65 87, e-mail: info@cty.com.tr 263