Antianjinal ilaçlar Prof. Dr. Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr Son güncelleme: 02.10.2006 Konuşma planı Bu konuda anlatılacak ilaçların toplu tanıtımı Koroner akım ve anjina pektoris hakkında temel bilgiler Antianjinal ilaçlar hakkında bilgi 2 2 1
Nitratlar ve nitritler Amilnitrit (Aspirols) İsosorbit dinitrat (Isordil, Cardioket) İsosorbit mononitrat (Monoket) Nitrogliserin (Nitroderm TTS, Perlinganit, Nitrolingual) Pentaeritritol tetranitrat (Danitrin) 3 3 β-blokerler Propranolol (Dideral) ve diğerleri 4 4 2
L-tipi voltaja duyarlı kalsiyum kanal blokerleri Amlodipin (Norvasc) Bepridil (Vascor) Diltiazem (Diltizem) Mibefranil (preparatı yok) Nifedipin (Adalat Crono) Verapamil (Isoptin) 5 5 Diğer antianjinal ilaçlar Flunarizin (Sibelium) Kromakalim (preparatı yok) Pinasidil (Pindac) Ranolarizin (preparatı yok) Trimetazidin (Vastarel) 6 6 3
Koroner iskemi, anjina, enfarktüs ve antianjinal tedavi Kalp dokusu, oksijene ihtiyacı bakımından vücuttaki pek çok organa göre daha az kanlanır. Koroner akım esas olarak fiziksel faktörler (örn. transmural basınç), vazodilatör metabolitler, koroner arter O 2 konsantrasyonu ve lokal olarak adenozin tarafından kontrol edilir. Akımın düzenlenmesinde otonomik inervasyon daha az önemlidir. 7 7 Majör kardiyovasküler risk faktörleri Yaş: Erkekte 55 yaş, kadında 65 yaş üstü. Aile öyküsü: 1. dereceden erkek akrabada 55 yaş, kadın akrabada 65 yaştan önce koroner arter hastalığı oluşması. Sigara: Aktif veya pasif içicilik. Hipertansiyon: Arteriyel kan basıncının 140/90 (sistolik/diyastolik) mm Hg ve üstünde olması ya da antihipertansif ilaç kullanıyor olmak. Hiperkolesterolemi: Total kolesterolün 200 mg/dl den, LDL nin 130 mg/dl den fazla olması. Düşük HDL seviyeleri: HDL kolesterolün erkekte 40, kadında 50 mg/dl den az olması. Obezite: İdeal kilonun tesbiti için ise vücut kitle indeksi (body mass index, BMI), vücut ağırlığı/boyun karesi (kg/m 2 ) iyi bir ölçüttür, bu değerin 25 in altında olması arzulanır. BMI 30 kg/m 2 olması kardiyovasküler risk faktörüdür. Fiziksel inaktivite (sedanter yaşam) Diabetes mellitus Mikroalbuminüri (veya glomerüler filtrasyon hızının <60 ml/dakika olması) 8 8 4
Koroner kalp hastalığının değiştirilebilir risk faktörleri Sigara Dislipidemi Hiperglisemi Hipertansiyon Diyet Alkol alımı Stresli ve hareketsiz yaşam tarzı. 9 9 Sendrom X (metabolik sendrom) Aşağıdaki 5 risk belirleyicisinden üçünün bulunması kişinin koroner kalp hastalığı riskini anlamlı ölçüde yükseltir: Erkeklerde göbek çevresinin 102 cm den, kadınlarda 88 cm den geniş olması. HDL kolesterolün erkekte 40, kadında 50 mg/dl den az olması. 8 saat açlıktan sonra trigliseritlerin 150 mg/dl ye eşit veya daha fazla olması. Arteriyel kan basıncının 130/85 (sistolik/diyastolik) mm Hg ye eşit veya daha yüksek olması. Diabetes mellitus ya da glukoz intoleransı. 10 10 5
Anjina pektoris Kalpte iskeminin başlamasıyla hasta göğüs ağrısı hisseder (anjina pektoris). İskeminin uzaması sonucu, Ca 2+ hücre içinde artarak hücre ölümüne ve aritmilere sebep olur (miyokard infarktüsü). 11 11 Stabil anjina Koroner arterin ateroma bağlı sabit daralması sonucu oluşur. Uzun dönemde ateromun gelişmesini önleyen, ateromu gerileten ilaçlar ve yöntemler fayda sağlar. Stabil anjina sonucu oluşan ağrı egzersizin durdurulmasından birkaç dakika içinde kesilir, sublingual nitrogliserin bu süreyi kısaltır. 12 12 6
Stabil anjina ataklarının sayısını azaltan ajanlar Organik nitratlar (oral isosorbit dinitrat, transdermal nitrogliserin) Ca 2+ kanal blokerleri (diltiazem, amlodipin vb.) β-adrenerjik antagonistler (propranolol, atenolol, metoprolol vb.) 13 13 Anstabil anjina Koroner arter aterom plağı üzerinde trombosit-fibrin trombüsü oluşumu sonucu oluşur. En önemli ilacı miyokard infarktüsü insidansını azalttığı için günde 75-150 mg aspirindir. Bu durumda nitrogliserinin intravenöz infüzyonu ağrıyı rahatlatmakta çok etkilidir. Anstabil anjinası olan hastalarda stabil anjina için kullanılan ilaçlar kullanılır, ancak bu hastaların büyük çoğunluğuna invaziv girişimlerin uygulanması gerekir (balon, stent, bypass gibi). 14 14 7
Prinzmetal (varyant) anjina Sık rastlanılmayan bir durumdur ve aterom plağı yerleşmiş bir koroner arterde spazm sonucu oluşur. Atakların sıklığı ve şiddeti organik nitratlar ve Ca 2+ kanal blokerleri tarafından azaltılırken, β-adrenerjik antagonistler, vazospazmı ve ağrıyı arttırabilir. 15 15 Anjina sıklığını, şiddetini arttırabilen bazı ilaçlar α blokerler Aşırı doz tiroksin β blokerlerin bırakılması Ergotamin Hidralazin Minoksidil Nifedipin Oksitosin Sumatriptan Vazopresin Metiserjid 16 16 8
Antianjinal ilaçlar 17 17 Nitratlar ve nitritler Nitratlar nitrik asidin (HNO 3 ) esterleridir: C O NO 2. Nitritlar ise nitröz asidin (HNO 2 ) esterleridir: C O NO. Vücutta nitratlar, nitrat redüktaz vasıtasıyla, nitritlere dönüşebilirler. 18 18 9
Nitrat ve nitritlerin etki mekanizmaları Nitritler asidik ph da NO oluştururlar. Nitratlar nonenzimatik redüksiyon sonucu NO ortaya çıkartırlar. Oluşan NO hücre içinde cgmp üretimini arttırır ve sonuçta kontraktil proteinler ve kalsiyum regülasyonuna etki eder. Nitratlar ve nitritler güçlü vazodilatördürler. Kapasitans damarlarına etki ederek önyükü azaltırlar. Anjinadaki etkinlikleri kısmen kalbin yükünü azaltmalarına, kısmen de koroner vazodilatasyona (özellikle kollaterallerin açılmasına) bağlıdır. 19 19 Nitrat ve nitritlerin kullanımları Anjina pektoris tedavisinde ve kalp yetmezliği tedavisinde özellikle ACE inhibitörü kullanılamayan hastalarda önyükü düşürmek için kullanılırlar. Varyant anjinada kasılan koroner damarın genişlemesi fayda sağlar (bu amaçla İV nitrogliserin kullanılır). Nitratların ve nitritlerin etkilerine tolerans oluşur. Başka düz kasları gevşetici etkileri (uterus, safra yolları) araştırılmaktadır. 20 20 10
Önemli nitratlar Nitrogliserin (gliseril trinitrat), hızlı antianjinal etkileri için sublingual kullanılır (Nitrolingual sprey). TTS preparatları uzun etkilidir. Acil durumlar için İV preparatları vardır (Perlinganit). İsosorbit dinitrat, uzun etkilidir, profilaksi için kullanılır. Ayrıca, hızlı antianjinal etki için sublingual ve intravenöz preparatları da vardır. İsosorbit mononitrat da benzer etkilidir ve profilaksi için kullanılır. 21 21 Diğer nitratlar Eritritil tetranitrat ve pentaeritritol tetranitrat uzun etkilidir ve oral yoldan kullanılır. Propatilnitrat ve mannitol heksanitrat da diğer nitratlardandır. 22 22 11
Önemli nitritler Amilnitrit ve diğer ilişkili nitritler, volatil sıvılardır, suda çok az çözünürler, kısa etkilidir ve inhalasyonla uygulanırlar. 23 23 Nitrat ve nitritlerin yan etkileri Çok ciddi değildir, başlangıçta baş ağrısı, hipotansiyon görülebilir. Yüksek dozları methemoglobinemi yapabilir. Bu durum özellikle nitritlerle ortaya çıkar. Methemoglobinemi çok şiddetli ise intravenöz metilen mavisi verilmelidir. Nitritlerin bu yan etkisinden siyanür zehirlenmesini tedavi etmek için yararlanılır. 24 24 12
25 25 Nitrat ve nitritlerin kontrendikasyonları Glokom, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, kalp tamponadı, sağ ventrikülü de içine alan inferior miyokard enfarktüsü, hipovolemiye sekonder düşük kardiyak output, kafa içi basınç artışı, arteriyal hipoksemi ve kor pulmonale, mitral kapak prolapsusu. 26 26 13
Kalsiyum kanal blokerleri I Kalsiyumun hücre içine girişi iki ana yolla gerçekleşir: Voltaj kapılı kalsiyum kanalları. Na + /Ca 2+ değişimi. 27 27 Kalsiyum kanal blokerleri II L tipi voltaj kapılı kalsiyum kanallarını bloke ederler. Verapamil, diltiazem ve dihidropiridinlerle (örneğin nifedipin, amlodipin) temsil edilen üç ana tipi vardır. Esas olarak kalp kası ve düz kasa etki ederler. 28 28 14
29 29 Kalsiyum kanal blokerleri III Kalp ve düz kas arasında selektiviteleri şu şekildedir: Verapamil rölatif olarak kardiyoselektiftir. Nifedipin (ve diğer dihidropiridinler) rölatif olarak düz kas selektiftir. Diltiazem ikisinin arasındadır. 30 30 15
Kalsiyum kanal blokerleri IV Vazodilatör etkileri (özellikle dihidropiridinler, nifedipin, amlodipin ve diğerleri) esas olarak rezistans damarları üzerinedir, bu şekilde afterloadı azaltırlar. Kalsiyum kanal blokerleri aynı zamanda koroner damarları da dilate ederler, bu durum varyant anjinada faydalıdır. Kalsiyum antagonistleri miyokard infarktüsü sonrasında beklenen yararı gösterememiştirler. Hatta mortaliteyi olumsuz etkilemeleri nedeniyle infarktüs sonrası özellikle ilk 4 hafta içinde kullanımları çok kısıtlıdır. 31 31 Kalsiyum kanal blokerleri V Kalpte (verapamil, diltiazem) antiaritmik (özellikle atrial taşikardilerde), negatif inotropik ve AV iletimi bozucu etkileri vardır. Kalbin oksijen kullanımını azaltırlar. Antiaritmik tedavide, anjina ve hipertansiyonda kullanılırlar. 32 32 16
33 33 Kalsiyum kanal blokerlerinin yan etkileri Baş ağrısı, kabızlık (verapamil), ayak bileğinde ödem (dihidropiridinler), jinekomasti, gingival hiperplazi. Özellikle verapamil ve diltiazemle kalp yetmezliği ve kalp bloğu riski vardır. 34 34 17
β-blokerlerin antianjinal kullanımı I β-blokerler (örn. propranolol, metoprolol, pindolol) taşikardiyi kontrol ederek kalbin diyastolde geçirdiği süreyi, böylece de koroner akımı arttırırlar. Kalbin işini azaltmaları kalbin ihtiyacı olan oksijeni azatır. Böylece hem oksijen sunumunu hem de oksijen tüketimini azaltarak antianjinal etki gösterirler. 35 35 β-blokerlerin antianjinal kullanımı II β-blokerlerin miyokard infarktüsü geçirmiş hastalara akut olarak verildiğinde çok az faydası olduğu, ancak aritmiye bağlı ölümleri uzun dönem kullanımı sonucu azalttığı bilinmektedir. Anstabil anjinalı hastalardaki iskemik hasarı azaltır. Miyokard infarktüsünü takiben reinfarktüs ve disritmilere karşı koruma amaçlı diğer β-blokerlerlere göre daha avantajlı olan karvedilol kullanılır. Karvedilolun vazodilatör ve antioksidan özellikleri de vardır. 36 36 18
Diğer antianjinal ilaçlar 37 37 Antiiskemikler (flunarizin, trimetazidin, ranolarizin) Piperazin grubundan olan bu ilaçların da Ca 2+ kanal bloker etkileri vardır. Öncü çalışmalarda antiiskemik/sitoprotektif etkilerine rastlanmıştır. Bu etkiler büyük klinik çalışmalarla henüz kanıtlanamamıştır. Trimetazidin ayrıca Ménière hastalığı gibi sensorinöral dokularda iskemi oluşan durumlarda da kullanılır. 38 38 19
K + kanal açıcıları (kromakalim, pinasidil, nikorandil) Erken çalışmalar kromakalim ve pinasidilin vazodilatör etkilerinin antihipertansif ve antianjinal etkilerinin olduğunu göstermiştir. Bu ilaçlar ayrıca bronşlar dahil olmak üzere diğer düz kasları da gevşetirler. 39 39 Diğer vazodilatörler Benziadoron, fendilin, fenheksilin, heksobendin, karbakromen, kellin, lidoflazin, linsidomin, molsidomin, oksifedrin, pirsidomin, tenitramin, tolmeksoksit ve visnadin de vazodilatör etkileri nedeniyle antianjinal olarak denenmişlerdir. 40 40 20
41 41 42 42 21
Gelecek ders 43 43 Vazoaktif peptitler ve ilaçlar Prof. Dr. Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul.edu.tr 22
Teşekkürler 45 45 23