PPI lar birbirinden farklı mıdır?

PPI lar birbirinden farklı mıdır? On-demand kullanımda Rabeprazolun etkinliği Prof. Dr. Kadir Demir İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Gastroenterohepatoloji BD Gurbette yok olup gitmek Göçmenler

PPI lar birbirinden farklı mıdır? On-demand kullanımda Rabeprazolun etkinliği Mohammed Hossein Bruno Catalano Gurbette yok olup gitmek Göçmenler

Konuşmanın akışı Proton pompa inhibitörleri nedir? İndikasyonları Kısa süreli Uzun süreli Tedavi sorunları Gereksiz kullanımı Yan etkileri Gereğinde ( on-demand ) kulanma ile tedavi sorunları çözülebilir mi? Rabeprazolun bu konuda önemi var mı?

Proton pompa inhibitörleri Gustavsson et al., 1983, 32 hasta, 20-40-60 mg/gün, duodenal ülserde etkili Gustavsson S et al. Lancet 1983;2:124-125.

PPI ilaç mı? - EVET - HAYIR

Proton pompa inhibitörleri Ön ilaç ve asid labil Zayıf bazik, pka 3.8-5.0 Lipofilik, membranları kolay geçer AÇ ALINMALI Oral alım absorbsiyon (duodenum) parietal hücrelerde yoğunlaşma asid pompası ile kovalent bağlanma Asidik kompartmantlarda toplanır Konsantrasyon kanaliküler > X 1000 C kan

Kanalikülde PPI Plazma Parietal hücre kanalikülü Ön ilaç Aktif ilaç Kovalent bağ

PPİ farmakolojik özellikler Etkinlikte C max değil, AUC önemli (geri dönüşümsüz etkili) Asid inhibisyonu artırılmak için, yüksek doz değil bölünmüş dozlar etkili Özellikle açlıkta asid supresyonu için bölünmüş veya infüzyon şeklinde uygulanmalı 30-60 dak

Asid-peptik hastalıklar Reflü özofajit Eroziv özofajit Nonerozif özofajit Peptik ülser Duodenal ülser Gastrik ülser Fonksiyonel dispepsi Epigastrik ağrı sendromu Postprandiyal distress sendrom

Neden asidi inhibe ediyoruz? Aside bağlı hastalıklarda - duodenum ve mide ülseri, reflü özofajit - Hızlı iyileşme Hızlı semptomatik yanıt Komplikasyonların önlenmesi Nüksün önlenmesi

Asidi nasıl inhibe edebiliriz? Anti asidler Sukralfat H2 blokerleri PPİ

Asidi ne kadar inhibe edelim? Duodenal ülserde Günde 16-18 saat, ph>3 Reflü özofajitte Günde 16-18 saat, ph>4 H. pylori eradikasyonunda Günde 24 saat, ph>5 Sağlıklı bir insanda ort. mide içi ph 1.4 Burget DW, et al. Gastroenterology 1990; 99: 345-51 Howden CW et al. DigDis Sci 1988; 33: 619-24 Bell NJ et al Digestion 1992; 51 Suppl. 1:59-67

H. pylori nin farklı phlarda yaşamı ve üremesi Yaşam Üreme Antibiyotiğe Antibiyotiğe duyarsız duyarlı Amoksisilin Klaritromisin ph

Tedavide ulaşılan intrahepatik ph ve süresi

Ranitidin 300 mg, 8 a.m Median intragastrik ph profili kontrol 1.gün 7. gün 28. gün Akşam yemeği kahvaltı Öğlen yemeği N=20 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 4.00 Teyssen et al, 1995. H2 BLOKERLERİNE TOLERANS GELİŞİR 2. HAFTADAN SONRA PLASEBODAN FARKLI DEĞİLDİR

Pantoprazol 40 mg, 8 a.m Median intragastrik ph profili kahvaltı kontrol 1.gün 7. gün 28. gün Öğlen yemeği Akşam yemeği N=20 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 4.00 TOLERANS GELİŞMEZ MAKSİMUM ETKİ KULLANIM SÜRESİNCE SÜRER Teyssen et al, 1995.

Uzun Süreli Erozif GÖRH Tedavisi 5-Yıllık Takip Sonuçları 100 95 96 95 90 89 87 80 Relaps 60 görülmeyen Hastalar 40 (%) 20 Rabeprazol 10 mg Rabeprazol 20 mg Omeprazol 20 mg 0 1-Yıllık Sonuçlar 5-Yıllık Sonuçlar Thjodleifsson B et al. Dig Dis Sci. 2000;45:845-853. Thjodleifsson B et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:143-151.

PPİ Maksimum asid Asid sekresyon inhibisyonu inhibisyonu İlk gün % 24-43, dengeli duruma gelindiğinde (4./5. günden sonra) % 80 Cederberg C et al. Digestion 1992;53:171-178. Dammann & Burkhardt Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1277-1282. Maksimum inhibisyon gün 1. Doz 2. doz 3. doz 4. doz 5. doz 6. doz

İntragastrik ph>4, medyan % zaman Ranitidin e tolerans gelişimi 75 50 25 57 50 60 40 70 70 30 27 10 0 Tedavi günü 1 2 7 14 Tedavi öncesi Omeprazol1x40 mg Ranitidin 2x300mg Hurlimann S et al, Aliment Pharmacol Ther, 1994

Medikal bilginin yarı ömrü: 1950 50 yıl 1980 7 yıl 2010 3.5 yıl 2020 0.2 yıl (73 gün) 7 yıllık tıp eğitim sürecine öğrenci 2010 de başlamış ise 3 kez 2020 de başlamış ise 4 kez değişiyor

PPI: İndikasyonları Semptomatik erozif veya nonerozif GÖRH tedavisinde Tedavi edilmiş GÖRH de idame tedavisinde Aktif duodenal ülser tedavisinde (kanama..) Aktif benign mide ülserinde Hipersekresyon durumlarında (Zollinger-Ellison sendromunda,.) H pylori eradikasyon tedavisinde, antibiyotiklere ek olarak

PPI tedavisinde sorunlar Gereksiz ve uzun süreli kullanımı Yan etkiler Önlenebilir Önlenemez

Uzun süreli [> 3 ay (2-12 ay)] PPI kullanımı gerektiren nedenler Gastroözofageal reflü hastalığı Bazı peptik ülserli olgularda NSAİİ ± ASA kullanımı Hipersekresyon durumları ile nadir nedenler Vanderhoff BT, Tahboub RM. Am Fam Physician 2002;66:273-280 Goudie BM et al. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:147-150 Raghunath AS, Hungin APS. Gut 2004;53 (Suppl 111):A24 Majumdar SR et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2409-2414

PPI lar gereksiz kullanılıyor İngiltere, PPI reçete edilen 612.700 hasta, Retrospektif 4 yılda 10 kat artış, % 77 sinde reçete tekrarı Bashford JN, Norwood J, Chapman SR. Why are patients prescribed proton pump inhibitors? Retrospective analysis of link between morbidity and prescribing in the General Practice Research Database. BMJ. 1998 Aug 15; 317(7156):452-6. PPI reçete edilen 946 hastada indikasyonlar: % 35 uygun (GÖRH, PU, dispepsi) % 10 ekstraözofageal semptomlar için % 18 mide koruma ( gastroprotection ) % 36 dökümante uygun indikasyon yok Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Magnitude and economic effect of overuse of antisecretory therapy in the ambulatory care setting. Am J Manag Care. 2010 Sep; 16(9):e228-34.

PPI lar gereksiz kullanılıyor 2010 yılı, 65 yaş, 278.205 hasta, Kesitsel çalışma Uzun süreli PPI kullanan 32.421 (% 12) % 38 inde PPI kullanmak için gerekçe yok: Kadın Hemşire bakımı gerektiren Çoklu ilaç kullanımı Wallerstedt SM et al. Long-term use of proton pump inhibitors and prevalence of diseaseand drug-related reasons for gastroprotection a cross-sectional population-based study Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2017; 26: 9 16

1890-1910 çocuklarda inatçı öksürük için antitussiv olarak kullanılmış

PPI yan etkileri Baş ağrısı Bulantı Karın ağrısı Raş Uykusuzluk Yorgunluk Kabızlık İshal (öz. LAN) Kaşıntı Miyopati.. Freston JW et al. Aliment Pharmacol Ther 29, 1249 1260

H +,K + -ATPaz nerelerde var Gastrik isoenzim Parietal hücrelerde Böbrek toplayıcı kanallarda İnsan lökositlerinde İnsan osteoklastlarda Sıçan düz kas hücrelerinde Sıçan kalp miyositlerinde Diğer isoenzimler İnsan kolonositlerinde..

Çekincelerin dayanakları Hipoasidite; Doğal bağışıklıkta barier ortadan kalkar Gastrik bakteriyel kolonizasyon İnce barsak kontaminasyon sendromu Antral G hücrelerinde hiperplazi Hipergastrinemi GİS epiteli üzerinde trofik etkili Enterokromaffin benzeri hücrelere trofik Sitokrom p450 enzim sistemi ile etkileşim

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Karsinoid tümör gelişimi Yanıt HAYIR EC-benzeri hücrelerde hiperplazi Rebound asid hipersekresyonu

Hipergastrinemi - asid sekresyonu Enterokromaffin benzeri hücrelerde hiperplazi, parietal hücre kütlesinde artış. bazal ve maksimum asid sekresyonu artış!!! Larsson H, et al. Gastroenterology 1986;90:391 399. Carlsson E, et al. Scand J Gastroenterol Suppl 1986;118:31 38. 8 haftalık tedavi rebound asid hipersekresyonu için yeterli Gillen D, et al. Gastroenterology 1999;116:239 247. Gillen D, Wirz AA, McColl KEL. Gastroenterology 2004;126:980 988.

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Karsinoid tümör gelişimi Fundik gland polipleri Yanıt HAYIR EC-benzeri hücrelerde hiperplazi Rebound asid hipersekresyonu EVET

Fundik gland polibi oluşumunu artırıyor OR 2.46 Martin FC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 915 925

Fundik gland polibi oluşumunu artırıyor OR: 4.71 Martin FC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 915 925

Uzun dönem kullanımda risk daha fazla artar OR: 5.32 Martin FC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 915 925

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Karsinoid tümör gelişimi Fundik gland polipleri Yanıt HAYIR EC-benzeri hücrelerde hiperplazi Rebound asid hipersekresyonu EVET Hipergastrinemi Mide kanseri Kolorektal kanser EVET Atrofik gastrit Atrofik gastrit IM Mide kanseri HAYIR HAYIR HAYIR HAYIR

Gastrik karsinoid Toplam 3 vaka (12, 13 ve 15 yıl) Jianu CS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 644-649 Jianu CS, et al. Scand J Gastroenterol. 2012;47(1):64-7

An Tran-Duy, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:1706 1719

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Yanıt Gastrik aşırı bakteriyel gelişim EVET Enterik infeksiyonlar EVET? (Campylobacter, Shigella, Clostridium difficile)

Enterik infeksiyonlar (C.difficile 2 kat artar) Kwok CS, et al. AJG 2012

PPI kullanımı ile C. difficile inf riski artar, OR 1.8 Vanessa Arriola,, et al.infect Control Hosp Epidemiol 2016;1 10

Antibiyotik ile kombine ise risk daha fazla OR: 3.44 3.87 Kwok CS, et al. AJG 2012

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Yanıt Gastrik aşırı bakteriyel gelişim EVET Enterik infeksiyonlar EVET? (Campylobacter, Shigella, Clostridium difficile) Toplumdan kazanılmış pnomöni EVET? Nozokomiyal pnomöni HAYIR

Pnömoni riski artar Eom CS, et al CMAJ 2011; 183:310.

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Yanıt Gastrik aşırı bakteriyel gelişim EVET Enterik infeksiyonlar EVET? (Campylobacter, Shigella, Clostridium difficile) Toplumdan kazanılmış pnomöni EVET? Nozokomiyal pnomöni Akut intertisyel nefrit HAYIR EVET Erken dönemde, nadir, böbrek yetmezliği gelişebilir

Akut interstisyel nefrit idiyosinkratik olarak kısa dönemde nadiren gelişebilir. Am J Kidney Dis 2014;64:558

PPI kullanımı Kronik Böbrek yetersizliği

Kronik Böbrek Yetmezliği ve PPI Yan Xie, et al. Proton Pump Inhibitors and Risk of Incident CKD and Progression to ESRDJ Am Soc Nephrol 27: 3153 3163, 2016.

Conclusion: Proton pump inhibitor use is associşated with a higher risk of incident CKD. Future research... Yaşlı hastalarda Komorbidite (DM, vs) İlaçlar ACE inhibitörü kullanımı Diüretik kullanımı sorgulanmalı JAMA 2016;176:238-246

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Yanıt Yağ emilimi Mineral emilimi Ca ++ Fe +++ Fe ++ Mg ++ HAYIR? Azalabilir!! Azalabilir? Değişmez Azalabilir!! B12 vitamini EVET Anemi / nöropati gelişmez Homosisteinüri, serum homosistein ve metilmalonik asid düzeyi artar Osteoporoz

PPI kullanımı B 12 eksikliğine neden olur HR 1.83, 95 % Cl 1.36-2.46 Jung SB et al. Intern Med J. 2015

Hipomagnezemi HE için risk faktörü oluşturuyor William J, et al.world J Nephrol 2016

Small Intestine Bacterial Overgrowth (SIBO) riski artar 2013

Hepatik ensefalopati riski artar SIBO B12 eksikliği Hipomagnezemi

Hemodiyaliz hastalarında da hipomagnezemiye neden olur Ago R. et al.hemodialysis International 2016; 20:580 588

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127 Çekinceler Osteoporoz Yanıt EVET Kalça kırığı, vertebra, bilek kırığı Hepatik sitokrom p450 enzim sistemi EVET Yüksek doz, yaşlı, özellikle post menapozal kadın ETKİLER (inhibisyon) Klopidogrel etkisi azalabilir mi? H. pylori eradikasyonu etkilenebilir mi? İlaç etkileşimleri?

Kalça kırığı Yang YX et al. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture JAMA. 2006;296:2947-2953 Yaşlılarda, yüksek dozlarda uzun süreli PPI kullanımı, kalça kırığı riskini artırıyor!

Kalça kırığı Yang YX et al. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture JAMA. 2006;296:2947-2953

Uzun dönem kullanım (>1 yıl) fraktür riskini artırır Eom CS, et al. Ann Fam Med 2011;9:257-267

Targownik LE et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ. 2008;179:319-326. Kronik PPI kullanımı sırasında kalça, vertebra ve el bileği kırıkları artıyor

Targownik LE et al. Proton-Pump Inhibitor Use Is Not associated With Osteoporosis or Accelerated Bone Mineral Density Loss GASTROENTEROLOGY 2010;138:896 904 PPI kullanımı osteoporoz veya hızlanmış kemik mineral dansitesinde kayıpla ilgili değil PPI ile kalça kırığı arasındaki ilişki osteoporozu etkileyen diğer bağımsız faktörlerin varlığı ile ilişkilidir

Am J Gastroenterol 2017;112:95-101

PPI kemik kırığı olası mekanizma Uzun süreli PPİ kullanımı Belirgin asid inhibisyonu Vit B12 emimili Hipergastrinemi Kalsiyum emilimi Vit B12 düzeyi Homosistein Paratiroid hiperplazisi Osteoblastik aktivite Negatif kalsiyum dengesi Kalsiyum düzeyi Kolagen lif birleşiminde hata Kemik yapımı Kemik dansitesi OSTEOPENİ Parathormon Kemik rezorbsiyonu Yang YX, Metz DC. Safety of Proton Pump Inhibitor Exposure. Gastroenterology 2010;139:1115 1127

Ho PM et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome JAMA. 2009;301(9):937-944 Clopidogrel + PPİ Clopidogrel - PPİ Klopidogrel ile birlikte PPI kullananlarda akut koroner sendrom riski artıyor!

Klopidogrel ilaç mı? - EVET - HAYIR

NASIL KULLANILDIĞI ÖNEMLİ

Sabah PPI, yatarken klopidogrel veya öğlen klopidogrel, akşam yemekten önce PPI

PPI ve Kardiyovasküler sistem 214.998 hasta, median 5.8 yıl izlem, 7.916 iskemik inme, 5.608 AMI PPI kullanımı ile inme (Hazard ratio (HR) 1.13; 95% confidence interval (CI) 1.08-1.19) ve AMİ (HR 1.31, CI 1.23-1.39) Histamin H2 reseptor antagonistleri ile inme (HR 1.02, CI 0.84-1.24) veya AMİ (HR 1.15, CI 0.92-1.43) artmaz. Sehested TSG et al. Long-term use of Proton Pump Inhibitors, Dose-response Relationship, and Associated Risk of Ischemic Stroke and Myocardial Infarction. J Intern Med. 2017 Oct 12. doi: 10.1111/joim.12698.

PPI ve Kardiyovasküler sistem Yüksek doz PPI ile inme (HR 1.31, CI 1.21-1.42) ve AMI (HR 1.43, CI 1.30-1.57) Uzun süreli PPI kullanımı, kullanmayanlara göre; 6 ay içinde, inmede % 29 (CI 5%-59%), AMİ % 36 (CI 7%-73%) oranında artar. Sehested TSG et al. Long-term use of Proton Pump Inhibitors, Dose-response Relationship, and Associated Risk of Ischemic Stroke and Myocardial Infarction. J Intern Med. 2017 Oct 12. doi: 10.1111/joim.12698.

PPI İlk iskemik inme? 15,378 CVA ile yatan hasta uygun 15,378 kontrol ile PPI ile CVA arasında ilişki İlk iskemik inme için Odds ratio Ilk 30 gün için 1.77 (95% CI 1.45-2.18, P<0.001) 31-90 gün arasında 1.65 (95% CI 1.31-2.08, P<0.001) 91-180 gün arası 1.28 (95% CI 1.03-1.59, P=0.025) Wang YF et al. Proton-Pump Inhibitor Use and the Risk of First-Time Ischemic Stroke in the General Population: A Nationwide Population-Based Study. Am J Gastroenterol. 2017;112(7):1084-1093.

PPI ve Akut miyokard İnfaktüsü PPI kullanımından 4 ay sonra AMİ artar (HR 1.58, 95% CI 1.11 2.25). Shih CJ, Chen YT, Ou SM, Li SY, Chen TJ, Wang SJ. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction. International journal of cardiology. 2014; 177(1):292 297.

PPI, klopidogrel kullanımı ve yaştan bağımsız MI riskini artırıyor Nigam H. Shah, et al. PlosOne 2015

Tüm PPIlar, prodrug olarak dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) enzimini inhibe eder. Bu asymmetric dimethylarginine (ADMA) artışa neden olur, NO sentaz inhibitörüdür. Askorbik asid (C), kobalamin (B12) düzeyinde azalma Hipomagnesemi and hipokalsemi... CV risk artar Dayoub H, Achan V, Adimoolam S, Jacobi J, Stuehlinger MC, Wang BY, et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence. Circulation. 2003; 108(24):3042 3047. [PubMed: 14638548] Ghebremariam YT, Erlanson DA, Yamada K, Cooke JP. Development of a dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) assay for high-throughput chemical screening. Journal of biomolecular screening. 2012; 17(5):651 661.

MI riski yaş ve Klopidogrelden bağımsız artıyor Nigam H. Shah, et al. PlosOne 2015

PPI demans için risk faktörü B 12 eksikliği, beta-amiloid artışı Gomm W, et al. JAMA Neurol. 2016;73(4):410-416.

Mikroskopik kolit PPI (kollajenöz kolit / lenfositik kolit) Özellikle lansoprazol düşünülmeli Japonya da kollajenöz kolit % 51.1-69.8 lansoprazol ile ilgili, kesilmesi ile % 90.4 rezolusyon Clinics in Digestive Tract 2012;17:101-6

SORGULA Endikasyon doğru mu? Azaltarak kes (rebound hipersekresyon için) Fundik gland polipleri artar Mg ve B12 kontrolü yap Yaşlıda GFR kontrolü yap Kemik taraması yap Klopidogrel ile arada 12 saat olsun İskemik kalp hastalığı / karaciğer sirozu varsa gerekmedikçe verme Yaşlı hastada polifarmasiden kaçın.

Uzun süreli [> 3 ay (2-12 ay)] PPI kullanımı gerektiren nedenler Gastroözofageal reflü hastalığı Bazı peptik ülserli olgularda NSAİİ ± ASA kullanımı Hipersekresyon durumları ile nadir nedenler Vanderhoff BT, Tahboub RM. Am Fam Physician 2002;66:273-280 Goudie BM et al. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:147-150 Raghunath AS, Hungin APS. Gut 2004;53 (Suppl 111):A24 Majumdar SR et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2409-2414

On-Demand Tedavi İyileşmiş GÖRH idamesinde PPI özellikleri: Etkisi hızlı başlamalı 1 1.günde potent asid inhibisyonu yapmalı 1 Erken maksimum etki 2 Erken semptomatik iyileşme 3 1. Gardner JD et al. Gastroenterology. 1999;94:A2608. 2. Gardner JD et al. Gastroenterology. 2000;118:A1237. 3. Robinson M et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:445-454.

PPI aktifleşmesi, intragastrik ph ile değişir. PPIs: Time to Activation Varies With ph 300 282 250 ph 1.2 ph 5.1 Chemical Activation T 1/2 (min) 200 150 100 84 90 50 0 1.3 7.2 2.8 2 4.6 Rabeprazole Omeprazole Lansoprazole Pantoprazole Kromer W et al. Pharmacology. 1998;56:57-70.

Antisekretuvar etki 1. gün Antisecretory Effects on Day 1 Rabeprazole vs Omeprazole Intragastric Acidity (mmol/l) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 B C L T S N 0 0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800 Time of Day Rabeprazole Omeprazole Placebo N = 23 Williams MP et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1079-1089. Rabeprazol pka değeri : 5.0

Antisekretuvar etki 8 gün Antisecretory Effects on Day 8 Rabeprazole vs Omeprazole Intragastric Acidity (mmol/l) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 B C L T S N 0 0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800 Time of Day Rabeprazole Omeprazole Placebo N = 23 Williams MP et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1079-1089.

Effect of PPIs on Gastric ph >4 Holding Times İntragastrik ph>4 süresi 80 Rabeprazole 20 mg qd Omeprazole 20 mg qd % Time ph >4 70 60 50 40 44.1* 60.3* 51.4 N = 23 30 24.7 20 10 0 Day 1 Day 8 A cause-and-effect relationship between these data and clinical effect has not been established. *P < 0.001 vs omeprazole. Williams MP et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1079-1089.

Antisekretuvar etki 1. gün Antisecretory Activity at Day 1 Gastric ph 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 * * * * * * * * Placebo Omeprazole Omeprazole (MUPS) Pantoprazole Lansoprazole Rabeprazole 1.0 0.5 0.0 24 Hours Daytime Nighttime *P < 0.04 vs placebo. P < 0.02 vs pantoprazole; P < 0.02 vs omeprazole; P < 0.04 vs placebo. P = 0.03 vs lansoprazole; P < 0.02 vs pantoprazole; P < 0.02 vs omeprazole; P < 0.04 vs placebo. Pantoflickova D et al. Gastroenterology. 2000;118:A1290.

1. Rabeprazole gün intragastrik vs Esomeprazole: ph Day 1 Intragastric ph Holding % Time ph >4 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 * RAB 10 mg ESO 20 mg RAB 20 mg ESO 20 mg RAB 20 mg ESO 40 mg *P 0.001 vs esomeprazole. Baisley KJ et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(suppl):S48. Baisley KJ et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(suppl):S48. Baisley KJ et al. Gut. 2002;50(suppl II):A63.

Belhocine et al. Controlling on-demand gastric acidity in obese subjects: a randomized, controlled trial comparing a single dose of 20 mg rabeprazole and 20 mg omeprazole,bmc Gastroenterology 2014, 14:128

1. gün, nokturnal intragastrik ph çalışması Wang HS et al. Comparative Efficacy of Rabeprazole and Pantoprazole in the Control of Nocturnal Acid Output and Intragastric Acidity. Gut and Liver 2008;2:30-38 Rabeprazol Bazal Pantoprazol Rabeprazol Bazal

Besancon M et al. Sites of Reaction of the Gastric H,K-ATPase with ExtracytoplasmicThiol Reagents*. The Journal Of Biological Chemistry 1997;272(36):22438 22446

KM Fock et al. Rabeprazole vs esomeprazole in non erosive gastroesophageal reflux disease: A randomized, double-blind study in urban Asia. World J Gastroenterol 2005;11(20):3091-3098 10 mg rabeprazol, 20 mg esomeprazol Rabeprazol ilk haftadan itibaren daha etkin

Rabeprazol, lansoprazol, pantoprazol ve omeprazol (kapsül ve mültipl unit pellet sistem) 1. Gün asid inhibisyonu ve gün içi değişimler Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1507-14

Gerektiğinde Tedaviyle Semptom Kontrolünün İdamesi 25 20 20 Tedaviyi Bırakan Hastalar* (%) 15 10 5 5.7 0 Plasebo ITT (N = 418) Rapeprazol 10 mg *Yetersiz mide yanması kontrolü nedeniyle. P <0.00001 versus plasebo. Bytzer P et al. Gastroenterology. 2003;124(suppl 1):A-227. Abstract S1591.

GÖRH Güncel tedavi Aktif hastalıkta Step-in tedavi Prokinetik Antasid Basid tedbirler Step up H 2 RA+Prokinetik H 2 RA PPİ standard doz Bireysel ihtiyaca göre ( 0n-demand ) PPİ Step down

Rabeprazol Metabolizması 5-O-Desmethylomeprazole 3-Hydroxyomeprazole CYP2C19 CYP2C19 Omeprazole CYP3A4 CYP3A4 5-Hydroxyomeprazole Omeprazole sulphone Rabeprazole nonenzymatic CYP2C19 CYP3A4 Demethylated-rabeprazole Rabeprazole thioether Rabeprazole sulphone CYP3A4 Omeprazole hydroxysulphone CYP2C19 Pantoprazole CYP2C19 Lansoprazole CYP3A4 CYP2C19 CYP3A4 Demethylated-pantoprazole Pantoprazole sulphone 5-Hydroxylansoprazole Lansoprazole sulphone sulfotransferase Ishizaki T, Horai Y. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13(suppl):27-36. Pantoprazole sulfate

CYP2C19 ve Genetik Polimorfizm Type Genotype Determines Rate of CYP2C19 Metabolism of PPIs EM (extensive metabolizers) Genotype(s) Rapid-extensive metabolizers (homo EM): wt/wt Intermediate-extensive metabolizers (hetero EM): wt/m1 wt/m2 Frequency in population Homo EM: Western countries: 70% to 75% Asian Countries: 30% to 40% PM (poor metabolizers) m1 / m2 m2 / m2 m1 / m2 Caucasian (US and Europe): 3% to 5% Japanese: 18% to 23% Furuta T et al. Ann Intern Med. 1998;129:1027-1030; Furuta T et al. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:158-168.

CYP2C19 genetik varyasyon: Omeprazol ile ph değişimi 6 5 Placebo Omeprazole 20 mg Single Dose 4,47 Mean 24-h Intragastric ph 4 3 2 2,04 * 2,14 1,6 3,3 1,58 1 0 Homo EM (n = 5) Hetero EM (n = 4) PM (n = 6) Extensive Metabolizers * P = 0.0394 vs hetero EM; P =0.001 vs PM. P =0.0314 vs PM. Furuta T et al. Clin Pharmacol Ther. 1999;65:552-561. Poor Metabolizers

CYP2C19 genetik varyasyon: PPI ların AUC değerleri AUC 7 6 5 4 6,3 4,7 6 Extensive Metabolizers Poor Metabolizers [ratio*] 3 2 1 1 1 1 1 1,8 0 Omeprazole Lansoprazole Pantoprazole Rabeprazole (n = 15) (n = 16) (n = 14) (n = 15) * AUC 0- expressed as the ratio of EM (reference value 1.0) : PM. Ishizaki T, Horai Y. Aliment Pharmacol Ther. 1999;12(suppl 3):27-36; Yasuda S et al. Clin Pharmacol Ther. 1995;58:143-154.

CYP2C19 genetik varyasyon: Rabeprazol vs Lansoprazol intragastrik ph Median 24-h Intragastric ph 7 6 5 4 3 2 1,8 Baseline Lansoprazole 30 mg qd Rabeprazole 20 mg qd * 3,1 4 * 3,5 4,6 1,6 1,7 6,2 4,7 1 0 Homo EM (n = 7) Hetero EM (n = 9) PM (n = 4) Extensive Metabolizers Poor Metabolizers * Significant difference versus PM, P < 0.01. Adachi K et al. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1259-1266.

P 450 (2C19) genotip ile Rabeprazol metabolizması değişmiyor : Homozygous extensive metabolizers : Heterozygous extensive metabolizers : Poor metabolizers

HomEM: homozygous extensive metabolizer; HetEM: heterozygous extensive metabolizer; PM:, poor metabolizer;

Uzun süreli PPI tedavinin yararları ve riskleri kullanımını nasıl etkiler? Yan etkiler <%5 in altında ve plasebodan farksız, güvenli ilaçlar Özellikle; >50 yaş postmenapozal kadınlarda, diyette suda erir kalsiyum arttırılmalı İleri yaşlarda B12 vitamin eksikliğini izle ve gereğinde replase edilmeli Tedavi ani sonlandırılmamalı, azaltılarak kesilmesi tercih edilmeli Önemli olan uzun süreli kullanımlarında indikasyonun doğru olmasıdır. Riskler üstesinden gelinebilecek sorunlardır, izlem sırasında gerekli tedbirlerin alınması yeterli gözükmektedir. Uzun süreli kullanım yerine on-demand kullanım ÖNERİLMELİDİR