Transplantasyonda Regülatör T Hücrelerin Rolü H. Barbaros Oral Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji Anabilim Dalı
Liu Z et al. Immunol Rev 152, 2013
Shalev I et al. Liver Transpl 18, 2012
Wood KJ et al. Nat Rev Immunol 12, 2012
CD127 düşük Timusta gelişir Otoantijenler aracılı olarak seçilir Otoreaktif TCR repertuvarına sahiptir Alloantijenlerle çapraz reaktiftir Temas-bağımlı baskılama yapar Tolerojenik durumlarda periferde gelişir Naif T (Tn) hücrelerinden TCR, eş uyaran ve bazı sitokinler (IL-2, TGF-β gibi) indüksiyonu için gerekli Farklı mekanizmalarla etkili
FoxP3 Majör transkripsiyon faktör? Treg hücresinin kaderini, kimliğini ve işlevini belirleyici IL-10, TGF-β ve IL-35 gibi sitokinlerin üretimini sağlıyor TGF-β ve IL-2 FoxP3 ekspresyonu Eksikliğinde Otoimmünite (IPEX Sendromu) Clark LB et al. J Immunol 162, 1999. Wildin RS et al. J Med Genet 39, 2002
Th3 ve Tr1 lerde Ø FoxP3 İnsan Treg çalışmaları farelere göre daha zor. FoxP3 yeni aktive olmuş T hücrelerinde geçici de olsa düşük düzeylerde eksprese edilmekte Wieckiwicz JR et al. Curr Opin Immunol 22, 2010 Son yıllarda kullanılan yeni marker kombinasyonu CD4 + CD25 + FoxP3 + CD127 düşük
ntreg Transplant derive Ag in timusta prezentasyonu ile alloreaktif Treg hücrelerinin indüklenebildiği gösterilmiştir. Habedia H et al. Immunity 36, 2012
itreg Tek bir Ag e özgül TCR transgenik CD4 T hücreleri ya itreg hücresine ya da Teff hücreye dönüşmektedir. Burrel B et al. Am J Transplant 12, 2012 itreg ve Teff TCR repertuvarı oldukça benzer
Fare modellerinde; donör spesifik splenositler anti-cd4 non-depleting Ab veya anti-cd40l ile birlikte transfüze edilirse itreg itreg yapımı T hücre eş-uyaran eksikliği ile ilişkili.
İmmatür fenotipe sahip MHC sınıf II CD40 CD80/86 IL-12 Tolerojenik DH ler Min WP et al. J Immunol 170, 2003 Donör alloantijeni ile ex vivo uyarılmış donör veya alıcı immatür DH leri Ezzelarab M & Thomson AW Semin Immunol 23, 2011 DH olgunlaşmasını önleyici farmakolojik v.b. müdahaleler: VitD3, IL-10, TGF-β gibi sitokinler; kortizon, rapamisin..gibi ilaçlar.. Movelli AE & Thomson AW Nat Rev Immunol 7, 2007
Pozitif düzenleyici loop Min WP et al J Immunol 170, 2003
Plazmastoid DH ler (pdh) Farede; Toleran alıcıların Lenf Nodu nda itreg oluşturulmasında Ochando JC et al. Nat Immunol 7, 2006 pdh Ag i periferde kazanıp immatür fenotipte kalarak CCR5 bağımlı olarak timusa a göçer; timusta periferik Ag reaktif T hücrelerini siler ve muhtmelen aynı pdh ler periferik Ag özgül ntreg lerin seçimine de aracılık eder. Habedia H et al. Immunity 36, 2012
Alloantijen ASH nin tipi? Nerede? Ne zaman? Nasıl?
Nerede? Graft da Treg hücrelerinin dolaşımdaki trafiği konvensiyonel T hücreleri gibi Treg hücreleri böbrek, kalp ve deri graftlarında saptanmış ve rejeksiyonun önlenmesinde etkili Sawitzki B et al. Trenaplant Proc 33, 2001 Lee I et al. J Exp Med 201, 2005 Graca L et al. J Exp Med 195, 2002
Nerede? Graft da Kardiak allograftlarda CCR4 ün Treg göçünde Lee I et al. J Exp Med 201, 2005 Böbrek allograftlarında CCL5 in Treg leri allografta yönlendirmesi Dilek N et al. J Immunol 188, 2012
Nerede? Lenf Nodu nda Farelerde transplantasyon toleransı oluşturulabilmesi için Treg lerin LN a göçünün gerektiği ile ilgili kanıtlar var. Zhang N et al. Immunity 30, 2009 İnsanlarda allojeneik immün yanıtların kontrolünde LN unun rolü BİLİNMİYOR
Lenf Nodu nda Nerede? CD62L ve CCR7 T hücrelerin kandan LN na göçünde önemli. Vaskülarize kalp allograft fare modelinde; CD62L blokajı T hücrelerin LN ndan deplesyonu Toleransın indüksiyonu Ø Treg Ø Ochando JC et al. J Immunol 168, 2005
Nerede? itreg (Teff lere benzer olarak) grafta homing yapmadan önce LN nda gelişmelidir. ntreg (hafıza hücrelerine benzer olarak) periferde halihazırda bulunur ve inflame dokulara direkt olarak gidip yerleşebilir. Farklı bölgelerde farklı tip transplantlar bu Treg tiplerinden birine ya da her ikisine gereksinim gösterebilir.
Issa F et al. Trends Immunol 34, 2013
Ne zaman? Deri ve kalp nakillerinde; Transplantasyondan önce yapılan anti-cd4 mab + donör-spesifik splenosit transfüzyonu Donör spesifik Treg Rejeksiyonun önlenmesi Bushell A et al. J Immunol 162, 1999 Kingsley CI et al. J Immunol 168, 2002 Treg hücreleri uzun dönem tolerize pankreas adacık, deri ve kalp allograft alıcılarında da saptanmıştır. Hara M et al. J Immunol 166, 2001 Eljaafari A et al. Transplantation 82, 2006
Ne zaman? Toleran farelere allojeneik kalp transplantasyonundan 30 gün sonra Treg hücrelerin baskılayıcı özelliklerini bozduğu bilinen stimülatör anti-ox40 uygulandığında KRONİK GRAFT REJEKSİYONU Burrel BE et al. J Immunol 182, 2009 Treg hücreleri hem toleransın indüksiyonu sırasında hem de idame ettirilmesinde işlev görmesi gerekir.
Ne zaman? Çalışmalarda ntreg veya itreg ayırımı YOK. Transplantasyon toleransının indüksiyonu için donör alloantijen sunumu gerekli Daha önceden mevcut ntreg yetersiz kalmakta ntreg ekspansiyonu itreg indüksiyonu Her ikisi
Nasıl? Vignali DAA et al. Nat Rev Immunol 8, 2008
Wood KJ et al. Nat Rev Immunol 12, 2012
Wood KJ et al. Nat Rev Immunol 12, 2012
Wood KJ et al. Nat Rev Immunol 12, 2012
Wood KJ et al. Nat Rev Immunol 12, 2012
Özetle Treg in temel biyolojik özellikleri Spesifik organlara Gelişimi, idame ettirilmesi ve işlevi üzerine immünosüpressiflerin etkisi Farede ve insandaki farkları Doğal ve indüklenebilir tipleri arasındaki farklar
U.Ü. TIP FAKÜLTESİ İMMÜNOLOJİ ANABİLİM DALI
İmmün sisteminiz sizi korusun