Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Radyoloji AD. Trabzon

MEME MR: YENİ TEKNİK UYGULAMALAR Sibel Kul Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Radyoloji AD. Trabzon Meme kanseri kadınlar arasında en sık karşılaşılan kanser türüdür. Kadın kanserlerinin %32 sini ve kansere bağlı ölümlerin %19 unu oluşturur. Sıklığı sürekli artış göstermektedir. Tüm dünyada her yıl meme kanserinden ölenlerin yaklaşık 700.000 kişi olduğu tahmin edilmektedir. Her 8 10 kadından biri yaşamı süresince meme kanserine yakalanmaktadır. Meme hastalıklarında erken ve doğru tanıya ulaşıp mortalite ve morbiditeyi azaltmak için çalışmalar aralıksız devam etmektedir. Halen altın standart mamografi olmasına ve ultrasonografiden gelen desteğe rağmen istenen duyarlılık ve özgüllük değerlerine ulaşılamamıştır. Bu gereksinim yeni arayışlara yol açmış ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) memenin incelenmesinde giderek artan sıklıkta kullanılan bir radyolojik görüntüleme yöntemi haline gelmiştir. Meme MRG son 20 yılda hızla gelişmiş ve meme görüntüleme yöntemleri arasında vazgeçilmez bir yer almıştır. MRG yüksek kontrast rezolüsyonuna sahip olması, multiplanar görüntü alabilme yeteneği, iyonizan radyasyon içermemesi, dinamik kontrastlı görüntülemeye olanak tanıması ve kullanılan kontrast maddelerin iyotlu kontrast maddelere oranla güvenilir olması nedeniyle memenin incelenmesinde, konvansiyonel yöntemlere ek olarak özellikle seçilmiş olgularda uygulanabilen tanı koydurucu ve problem çözücü bir yöntem konumuna ulaşmıştır (45, 46). Maliyetinin yüksekliği, inceleme süresinin uzunluğu, kontrast madde enjeksyonu gerekliliği, ulaşılabilirliğinin sınırlı olması ise meme MRG nin önemli dezavantajlarıdır. Standardize bir teknik de henüz mevcut değildir. Farklı merkezlerin meme MRG protokollerine bakıldığında cihazların alan güçleri, kullanılan meme koil sistemleri, inceleme

planları, sekanslar, sekans parametreleri, kesit kalınlıkları, inceleme süreleri gibi birçok parametrenin değişiklik gösterdiği görülebilmektedir. Yöntemin en önemli sınırlılıklarından bir diğeri de az da olsa yalancı negatif sonuçların olabilmesi ve daha da önemlisi özgüllüğünün duyarlılığı oranında yüksek olmamasıdır. Meme MRG Teknikleri: 1. Dinamik kontrastlı meme MRG 2. Difüzyon MRG 3. MR spektroskopi 4. Perfüzyon MR 5. Diğerleri: MR elastografi, PET-MR mamografi Meme MRG nin en önemli sınırlılığı özgüllüğünün istenen düzeyde olmamasıdır. Yöntemin özgüllüğünü arttırarak negatif biyopsi oranını azaltabilmek amacıyla ileri MR görüntüleme yöntemleri (Difüzyon MRG, MR spektroskopi, perfüzyon MR) üzerinde çalışılmaktadır. Bu yöntemlerden Difüzyon MRG en rövanşta olan ve üzerinde en çok çalışma yapılanıdır. Difüzyon MR: Difüzyon, su moleküllerin ortamın ısısından kaynaklanan enerji ile farklı yönlere yaptığı rastlantısal Brownian hareketlerinden kaynaklanmaktadır. MR ile bu hareketin miktarı in vivo olarak ölçülebilmektedir. En yaygın kullanılan sekans spin-eko eko-planar görüntüleme (EPI) dir. İyi bir difüzyon görüntüleme için; manyetik alanın homojen olması (etkin shimming) ve etkin yağ baskılama gereklidir. Paralel görüntüleme yöntemlerinin kullanımı ile de kimyasal şift ve susebtibilite artefaktları azaltılabilir. Dokudaki difüzyonun miktarı lokal çevreden ve bu çevredeki anatomik ve fizyolojik engellerden etkilenir. Difüzyon miktarı ile dokunun hücresel yoğunluğu arasında ters ilişki

mevcuttur. Hücre yoğunluğunun fazla olduğu dokularda difüzyon engellenirken hücresel yoğunluğun düşük olduğu ortamlarda difüzyon artar (1). Difüzyonun miktarı ile difüzyon ağırlıklı görüntü (DAG) deki sinyal arasında ters ilişki mevcuttur ve DAG sinyali T2 ve difüzyon etkisi ile oluşur. b değeri arttıkça sinyaldeki T2 etkisi azalır, difüzyon etkisi artar, genel doku kontrastı ise azalır (Resim 1). Yüksek b değerleri patolojilerin birbirinden ayrımında daha etkin olmakla birlikte, sinyalde ortaya çıkacak azalma göz önüne alınarak uygun b değeri seçilmesi gereklidir. ADC değeri (görünen difüzyon katsayısı- mm²/sn) ise difüzyonun sayısal miktarının göstergesidir. Bu değerin hesaplanabilmesi için incelemenin en az iki farklı b değeri ile yapılması gereklidir. İkiden fazla b değeri kullanmanın gerekli olmadığı bildirilmiştir (2). Elde edilen değer difüzyon miktarı ile birlikte dokudaki perfüzyon ve kan akımının etkilerini de taşır. Difüzyon etkisinin belirginleşip perfüzyon etkisinin azaltılabilmesi için yüksek b değerlerinin kullanılması gereklidir (Resim 2). Meme MRG için en etkin b değerini 750, 1000 ve 1500 sn/mm² olarak bildiren farklı çalışmalar (3) olmakla birlikte seçilen b değerinin yöntemin tanısal performansını etkilemediğini bildiren bir çalışma da mevcuttur (4). Yöntem birçok vücut bölgesinin tümörlerinin benign-malign ayrımında etkindir. ADC değeri, tümörün hücresel yoğunluğu ile doğrusal negatif korelasyon göstermektedir. Malign tümörlerde genel olarak hücresel yoğunluk benign tümörlerdekinden ve normal çevre dokudan yüksektir. Bu da malign tümörlerde DAG da kısıtlanmış difüzyonu yansıtan parlak sinyal, ADC haritalarında ise düşük ADC değerleri elde edilmesine neden olmaktadır (Resim 3). Ancak bu durumun bilinen bazı istisnaları vardır. Örneğin intraduktal papillomlar benign olmalarına rağmen sıklıkla düşük ADC değerlerine sahiptirler. Müsinöz karsinomlar ise malign olmalarına rağmen yüksek ADC değerlerine sahiptirler (Resim 4). Ayrıca kitlesel olmayan lezyonların benign-malign ayrımındaki ve in situ kanserlerin saptanmasındaki etkinliği de nispeten düşüktür.

Difüzyon MR nin meme tümörlerinin karakterizasyonundaki etkinliğini gösteren çalışmalar çoğunlukla ADC değeri ölçümü ile yapılmıştır. Kullanılan farklı cihazlara, çekim parametrelerine ve b değerlerine bağlı olarak benign-malign ayrımında kullanılacak ADC eşik değeri her çalışmada farklı bulunmuştur. Bu çalışmalarda %80-98 duyarlılık, %46-93 özgüllük bildirilmiştir (5). 2010 yılına ait 615 malign, 349 benign lezyonu kapsayan metaanaliz çalışmasında yöntemin duyarlılık ve özgüllüğü %84 olarak bildirilmiştir (6). Difüzyon MR nin en önemli avantajları hızlı, ucuz, basit ve değerlendirmesi sayısal ölçüme dayandığı için objektif bir yöntem olması ve kontrast madde kullanımı gerekmeksizin meme kanserini saptamadaki yüksek etkinliğidir. Difüzyon MR nin T2 A sekansı ile kombine edildiği kontrastsız meme MR tekniğinin dinamik kontrastlı meme MR tekniği ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, tanısal etkinlikleri arasında anlamlı farklılık olmadığı tespit edilmiştir (7). Difüzyon MR nin standart kontrastlı meme MR protokolüne eklenmesinin tanısal etkinliğini arttıracağı beklenmektedir. Biz yaptığımız bir çalışmada Difüzyon MR nin dinamik kontrastlı MR ile birlikte kullanımının meme MR nin özgüllüğünü %14 arttırdığını saptadık (5). Birçok klinisyen Difüzyon MR nin standart meme MR protokolüne eklenmesi gerektiğini savunmaktadır. Kombine çalışmalarda, her ne kadar istatistikse olarak anlamlı farklılık yaratmasa da dokudaki kontrastlanmanın ADC değerlerinde düşüşe neden olması nedeniyle Difüzyon MR nin kontrastlı tetkikten önce yapılması önerilmektedir (8). Meme kanseri prognostik faktörleri ile ADC değeri arasındaki ilişkinin değerlendirildiği son çalışmalarda; düşük ADC değerlerinin östrojen reseptör pozitifliği ve HER2 reseptör negatifliği ile ilişkili olduğu ancak tümör boyutu, greydi ve lenf nodu pozitifliği ile ADC değeri arasında korelasyon olmadığı saptanmıştır (9). Difüzyon MR nin lokal kanser yayılımının belirlenmesinde ve aksiler metastatik lenf nodlarının saptanmasında da etkin olduğu bildirilmektedir. Başlangıçta düşük ADC

değerlerine sahip meme kanserleri kemoterapiye daha iyi cevap vermekte ve tümör boyutunda küçülmenin henüz ortaya çıkmadığı erken aşamada, kemoterapinin etkinliğini gösteren ADC değerinde artış ortaya çıkmaktadır (10). Difüzyon MR de 3 T cihazların sağladığı yüksek sinyal-gürültü oranı ve uzaysal rezolüsyon sayesinde 1cm den küçük tümörlerin daha iyi görüldüğü, ADC değerinin ise etkilenmediği bildirilmiştir (11). Ancak yüksek manyetik alan gücünün kimyasal şift, susseptibilite artefaktlarında ve manyetik alan inhomojenitesinde artışa neden olacağının da unutulmaması gereklidir. Difüzyon MRG nin bazı sınırlılıkları mevcuttur. Öncelikle, sinyal-gürültü oranı düşüktür. İkinci olarak, geometrik rezolüsyonu düşüktür ve özellikle yağlı memelerde ortaya çıkan aşırı distorsiyon nedeniyle 10 mm den küçük kitleler saptanamayabilmektedir. Yine bu tür küçük kitleler saptanabilse bile parsiyel hacim etkisinden dolayı ADC değerinin yanlış ölçülmesi riski mevcuttur. ADC ölçümlerinin tümörün nekrotik kısımlarından yapılması yanlış negatif sonuçlara neden olabileceğinden, solid kısımlardan ölçümlerin yapılmasına dikkat edilmelidir. Tek başına ADC değerleri ile karar vermek yanlgılara neden olabilir. Bu yüzden DAG, T1 ve T2 imajlar hep birlikte değerlendirilmelidir. Yöntemin bir diğer sınırlılığı ise kitlelerin benign-malign ayrımında oldukça etkin olmasına rağmen kitlesel olmayan lezyonlarda aynı derecede yüksek etkinliğe sahip olmamasıdır. Ayrıca difüzyon MR basit bir yöntem olsa bile MR için kontraendikasyonu olan hastalarda kullanılamamaktadır. MR spektroskopi: Manyetik rezonans spektroskopi dokuların biyokimyasal yapısını analiz eden ve metabolit düzeylerini non-invazif olarak ölçen bir tanı yöntemidir. Amaç, su ve yağ arasında rezonans yapan az miktardaki metabolitlerden gelen sinyalleri ayrıt edebilmek ve ölçebilmektir. Tüm vücutta ve memede de en sık kullanılan teknik olan proton MR

spektroskopide hidrojen atomundan gelen sinyaller toplanır ve bu sinyaller, x aksının frekans farkını, y aksının rölatif sinyal büyüklüğünü temsil ettiği grafik üzerinde gösterilir. MR spektroskopi tek ve çok voksel spektroskopi olarak iki şekilde uygulanabilmektedir. Memede sıklıkla tek voksel ve PRESS tekniği kullanılmaktadır. Elde edilen spektrum voksel içerisindeki dokuya ait metabolit profilini yansıtır. Yeterli sinyal elde edebilmek için voksel hacminin en azından 1 cm³ olması gereklidir. Spektroskopi öncesi manyetik alan homojenitesini iyleştirebilmek için iyi bir shimming şarttır. Az miktardaki metabolitleri ayrıd edebilmek için de su ve yağ piklerinin baskılanmalıdır. İyi bir spektrum ve yüksek sinyal-gürültü oranı için vokselin lezyonun en az %80 ini kapsaması sağlanmalı ve lokalizasyon lezyon üç planda görülerek yapılmalıdır (12). Meme MR spektroskopide izlenebilen başlıca metabolitler NAA, kolin ve kreatinindir. Kolin (3.2 ppm) membran metabolizmasının göstergesi olup meme kanserinde spektroskopik olarak saptanan miktarı artmaktadır. 1.5 T cihazlarla yapılan çalışmalarda benign-malign ayrımında ortalama %80-90 duyarlılık, %80-90 özgüllük değerleri bildirilmiştir (13-16). MR spektroskopinin, dinamik kontrastlı MR tekniği ile kombine edilmesinin yöntemin özgüllüğünü arttırabileceği bildirilmiştir (13, 17). Neoadjuvan kemoterapiye cevabın değerlendirilmesinde ilk 24 saatte dahi etkin olduğu gösterilmiştir (18). Bununla birlikte MR spektroskopinin birçok sınırlılıkları da mevcuttur. İlk olarak inceleme için en az 1.5 T cihaz gerekmektedir. Spektroskopi öncesi lezyonu lokalize edebilmek için sıklıkla kontrastlı inceleme gerekebilmektedir ve kullanılan kontrastın spektrumu bozma, kolin pikini azaltma riski mevcuttur. Çekim süresi uzun olup, yaklaşık 10-20 dakikadır. Geometrik rezolüsyonu düşüktür. Sıklıkla kullanılan tek voksel tekniği ile her seferinde sadece bir lezyon değerlendirilebilmektedir. Yöntemin duyarlılığı lezyon boyutu ile ilişkili olup 2 cm nin altında duyarlılık azalmaktadır. Yağ ve su pikleri her zaman yeterince baskılanamayabilmektedir. Hematom ve metalik klipslerin varlığı spektrumu bozabilmektedir.

Değerlendirmede çoğunlukla kalitatif ya da semi-kantitatif yöntemler kullanılmaktadır. Ancak kantitatif yöntemlerin kullanımının tanısal performansı arttırması beklenmektedir (19). İn situ kanserlerde kolin piki izlenmeyebilir. Perfüzyon MR: Dokudaki mikroskopik düzeydeki kan akımını görüntüleme yöntemidir. Perfüzyon miktarını ölçmek için damar içinde kan ile taşınması mümkün olan bir takipçiye ihtiyaç vardır. MR de bunun için en sık kullanılan iki teknik; bolus tracking ve arterial spin labeling (ASL) dir. Bolus tracking yönteminde damar içine verilen paramanyetik kontrast maddenin dokudan ilk geçişi sırasında oluşturduğu suseptibilite etkisine bağlı T2* sinyal değişikliği ölçülür. Kontrast madde IV yoldan bolus şeklinde verilir. Kontrast öncesi, kontrastın dokudan ilk geçişi ve resirkülasyon evreleri ardaşık, hızlı ve çok sayıda MR görüntüleri alınarak görüntülenir. Dinamik bir inceleme olup GE T2 ağırlıklı görüntüleme yapılır. Görüntüleme 1-2 dk gibi kısa bir zamanda tamamlanır. ASL tekniğinde ise ekzojen kontrast verilmez. Kan içerisindeki su moleküllerinin inceleme alanına girmeden önce manyetik olarak işaretlenmesi temeline dayanır. Ancak ASL tekniği her MR cihazında uygulanamaz ve çekim süresi uzundur. Bu yüzden rutinde sıklıkla bolus tracking yöntemi kullanılmaktadır. Elde edilen görüntülerde sinyalin zamana göre değişimi grafiklenir ve buradan maksimum sinyal kaybının miktarı ölçülür (20). Malign tümörlerde, neovaskülarizasyon nedeniyle benign tümörlere ve normal dokuya kıyasla artmış perfüzyon (artmış maksimum sinyal kaybı) izlenir (Resim 5). Yöntemin meme tümörlerinin benign-malign ayrımında etkin olduğu bildirilmektedir. Yüz otuz hasta ile yapılan bir çalışmada perfüzyon MR ile %79 duyarlılık, %93 özgüllük elde edilmiştir (21). Yöntem neoadjuvan kemoterapiye cevabın erken aşamada belirlenmesinde de kullanılabilmektedir (22).

Perfüzyon MR, dinamik kontrastlı MR tekniği ile kombine edildiğinde iki defa kontrast madde kullanımı gerekmektedir. Bu durumun özellikle kronik böbrek yetmezlikli ve diyaliz hastalarında nefrojenik sistemik fibrozis (NSF) açısından risk yaratması kullanımını sınırlandırmaktadır. Kaynaklar 1. de Figueiredo E, Borgonovi A, Doring T. Basic concepts of MR imaging, Diffusion MR imaging and Diffusion tensor imaging. Magn Reson Imaging Clin N Am 2010; 18:--22 2. Pereira FP, Martins G, Figueiredo E, et al. Assessment of breast lesions with diffusionweighted MRI: comparing the use of different b values. AJR Am J Roentgenol 2009;193(4):1030 1035. 3. Woodhams R, Ramadan S, Stanwell P, et al. Diffusion-weighted ımaging of the breast: principles and clinical applications. RadioGraphics 2011; 31:1059 1084 4. Peters N, Vincken KL, van den Bosch M, et al. Quantitative diffusion weighted ımaging for differentiation of benign and malignant breast lesions: the ınfluence of the choice of b- values J. Magn. Reson. Imaging 2010;31:1100 1105. 5. Kul S, Cansu A, Alhan E, et al. Contribution of diffusion-weighted imaging to dynamic contrast-enhanced MRI in the characterization of breast tumors. AJR Am J Roentgenol. 2011; 196(1):210-7 6. Chen X, LiW, Zhang Y, et al. Meta-analysis of quantitative diffusion-weighted MR imaging in the differential diagnosis of breast lesions. BMC Cancer 2010, 10:693 7. Baltzer PAT, Benndorf M, Dietzel M, et al. Sensitivity and specificity of unenhanced MR mammography (DWI combined with T2-weighted TSE imaging, uemrm) fort he differentiation of mass lesions. Eur Radiol 2010; 20:1101-1110 8. Woodhams R, Ramadan S, Stanwell P, et al. Diffusion-weighted ımaging of the breast: principles and clinical applications RadioGraphics 2011; 31:1059 1084 9. Jeh SK, Kim SH, Kim HS, et al. Correlation of the apparent diffusion coefficient value and Dynamic magnetic resonance imaging findings with prognostic factors in invasive ductal carcinoma. J Magn Reson Imaging 2011;33: 102-109 10. Park SH, Moon WK, Cho N, et al. Diffusion-weighted MR imaging: pretreatment prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer Radiology 2010; 257:56-63 11. Matsuoka A, Minato M, Harada M, et al. Comparison of 3.0- and 1.5-tesla diffusionweighted imaging in the visibility of breast cancer. Radiat Med 2008; 26(1):15 20. 12. Bartella L, Huang W, Proton (1H) MR spectroscopy of the breast. RadioGraphics 2007; 27:241 252 13. Jacobs MA, Barker PB, Bottomley PA, et al. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging of human breast cancer: a preliminary study. J Magn Reson Imaging 2004 ; 19 ( 1 ): 68 75 14. Sardanelli F, Fausto A, Di Leo G, et al. In vivo proton MR spectroscopy of the breast using the total choline peak integral as a marker of malignancy. AJR Am J Roentgenol 2009; 192:1608 1617 15. Bartella L, Morris EA, Dershaw DD, et al. Proton MR spectroscopy with choline peak as malignancy marker improves positive predictive value for breast cancer diagnosis: preliminary study. Radiology 2006; 239:686 692.

16. Gruber S, Debski BK, Pinker K, et al. Three-dimensional proton MR spectroscopic imaging at 3 T for the differentiation of benign and malignant breast lesions. Radiology 2011;261:752-761 17. Jacobs MA, Barker PB, Argani P, et al. Combined dynamic contrast enhanced breast MR and proton spectroscopic imaging: a feasibility study. J Magn Reson Imaging 2005; 21:23 28 18. Meisamy S, Bolan PJ, Baker EH, et al. Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer: predicting response with in vivo (1)H MR spectroscopy a pilot study at 4 T. Radiology 2004;233:424 431. 19. 1H MR spectroscopy with external reference solution at 1.5 T for differentiating malignant and benign breast lesions: comparison using qualitative and quantitative approaches. Mizukoshi W, Kozawa E, Inoue K, et al. Eur Radiol DOI 10.1007/s00330-012-2555-6 20. Sinhaa S and Sinhab U. Recent advances in breast MRI and MRS NMR Biomed. 2009; 22: 3 16 21. Kvistad KA, Rydland J, Vainio J, Breast lesions: evaluation with dynamic contrastenhanced T1- weighted MR imaging and with T2*-weighted first-pass perfusion MR imaging Radiology 2000; 216:545 553 22. Ah-See ML, Makris A, Taylor NJ, et al. Early changes in functional Dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer. Clin Cancer Res 2008;14(20):6580 9 Resim 1: Difüzyon görüntülemede b değeri arttıkça DAG da T2 etkisi azalır, difüzyon etkisi artar, perfüzyon etkisi azalır, genel doku kontrastı azalır. b 1000 değerinde DAG görüntüde, difüzyon etkisine bağlı sağ memedeki malign lezyon parlak sinyali ile normal dokudan ayrıd edilebiliyor.

Resim 2. Sol memede invazif lobüler karsinoma ait kitle. Düşük b değeri kullanılarak elde olunana ADC haritasında kitleden ölçülen ADC değeri yüksek b değerleri kullanılarak elde olunan ADC değerinden daha yüksektir. Bunun nedeni düşük b değerlerinde perfüzyon etkisine bağlı ADC değerinin artmasıdır. ADC b 50-400 b 400-1000 b 50-1000 95 62 75 (x 10-5 mm 2 /sn) Resim 3. Sağ memede IDC ye ait 1 cm çapında düzensiz sınırlı kitle DAG görüntüde normal meme dokuısuna kıyasla yüksek sinyal gösterirken, ADC haritasında düşük sinyal göstermektedir.

Resim 4. 52 yaşında bayan olguda müsinöz karsinom. T2 A da belirgin hiperintens, yoğun kontrastlan kitle, yüksek ADC değerine sahip (1.72x 10 -³mm² /sec). Resim 5. IDC ye ait kitleden yapılan perfüzyon görüntülemede artmış maksimum sinyal kaybı artmış perfüzyonu yansıtmaktadır.