Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu

Ahmet Selim YURDAKUL, Şemi ATİLLA, Ebru ÜNSAL YIKILMAZOĞLU, Leyla YILMAZ Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), birçok nedene bağlı olarak ortaya çıkabilen ve her yaşta görülen, mortalitesi çok yüksek olan, pulmoner kapiller geçirgenliğin artması sonucu oluşan akciğer ödemi ile karakterize bir tablodur. Bu derlemede ARDS nin tanımı, fizyopatolojisi, klinik özellikleri ve tedavide uygulanan yöntemler üzerinde durulmuştur. Henüz spesifik bir tedavisi olmayan bu sendromun fizyopatolojisinin daha iyi bir şekilde anlaşılması ile yeni tedavi metodlarının gelişmesi sonucu mortalite oranlarının azalacağını ümit etmekteyiz. ANAHTAR KELİMELER: Akut solunum sıkıntısı sendromu, akut akciğer hasarı SUMMARY ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME Acute respiratory distress syndrome (ARDS), is a disease characterized as a pulmonary edema caused by pulmonary capillary permeability increase. ARDS can be seen in all ages, having high mortality and multiple causes in etiology. In this review; definition of ARDS, pathophysiology, clinic and treatment was mentioned. ARDS hasn t had yet spesifik treatment and we hope that mortality of the disease will reduce in the future by understanding pathophysiology better and improving new therapies. KEY WORDS: Acute respiratory distress syndrome, acute lung injury Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), tanımlanmasından bu yana üç dekat geçmiş olmasına ve teknolojinin getirdiği yeni tedavi olanaklarına karşın, yüksek mortalite oranı ile halen yoğun bakım ünitelerinin en ölümcül seyreden hastalıkları arasında ilk sırada yer almaktadır. Bu sendromun tarihçesine göz atacak olursak, ilk kez 1967 yılında Ashbaugh ve arkadaşları tarafından oksijen tedavisine refrakter siyanoz, akciğer kompliansında azalma ve akciğer grafisinde difüz infiltratlarla karakterize 12 hastada tanımlanmıştır (1). Bunun üzerine ilk kez bu sendrom için bazı tanımlama kriterleri getirilmiştir. Bu tanımlama kriterleri; ciddi dispne ve takipne, oksijen tedavisine refraktör siyanoz, pulmoner kompliansın azalması, akciğer grafisinde difüz alveoler infiltratlar ve yapılan otopside vasküler konjesyon, hemoraji, pulmoner ödem ve hiyalin membranların görülmesi ile karakterize idi. Bu dönemde erişkin solunum sıkıntısı sendromu olarak adlandırılmaktaydı (2). Daha sonra çocuklarda da 142

bu sendrom görülmüş ve ismi akut solunum sıkıntısı sendromu olarak değiştirilmiştir. Bu ilk tanımlamada; klinik özelliklerin iyi bir şekilde tarif edilmemesi ve ilk tanımlama olmasına rağmen, hastaları sistematik olarak ayırt etmek için spesifik kriterlerin olmaması dezavantajdır. Daha sonraki yıllarda Murray ve arkadaşları, akciğer grafisindeki infiltrasyonun yaygınlığı, PaO 2 /FiO 2 değeri, solunum sistemi kompliansı, Positive End Expiratory Pressure (PEEP) düzeyi gibi dört kritere göre puanlama sistemine dayanan bir tanımlama getirmişlerdir (3). Ayrıca, akciğer dışı organ disfonksiyonunun bulunup bulunmadığı da belirtilmiştir. Puanlama sisteminin bulunması ve sistemik bir hastalığın bulunup bulunmadığının gözönüne alınması avantaj gibi görülmesine rağmen, kardiyojenik pulmoner ödemin ayırt edilmesi gibi noktaların bulunmaması bir dezavantaj olarak görülmüştür. 1994 yılında Amerika-Avrupa yoğun bakım dernekleri ortak olarak yeni bir tanımlama getirmişlerdir (4). Bu tanımlamaya göre; ani başlangıç, akciğer grafisinde bilateral infiltrasyon, pulmoner arter wedge basıncı 18 mmhg veya sol atrial hipertansiyon klinik bulgularınının bulunmaması ve PaO 2 /FiO 2 300 ise akut akciğer hasarı olarak tanımlanmıştır. ARDS nin akut akciğer hasarından tek farkı, PaO 2 /FiO 2 200 olmasıdır. Bu son tanımlama, klinik olarak kullanımı basit ve kolay olup hastalığın spektrumunu iyi bir şekilde tarif etmektedir. Ancak altta yatan sebep ve multiorgan disfonksiyonunun bulunup bulunmadığının yer almaması, radyografik bulguların nonspesifik olması dezavantajdır (5,6). ARDS ile eş anlamlı, günümüzde kullanılan ve bir ölçüde de karışıklığa neden olan birçok isimlendirme vardır. Örneğin; erişkin hiyalen membran hastalığı, erişkin solunum yetersizlik sendromu, konjestif atelektazi, De Nang akciğeri, hemorajik akciğer sendromu, şok akciğeri ve travmatik ıslak akciğer gibi. Bununla birlikte kliniklerde günümüzde en çok kullanılan isimlendirme ise nonkardiyojenik pulmoner ödemdir. Tanımlanmasındaki ve çalışılan popülasyonlardaki farklılıklar nedeni ile ARDS nin kesin insidansı farklılık göstermektedir. Yapılan çalışmalarda 100.000 de 1.5-8.3 arasında değerler bildirilmiştir (7-9). Bununla birlikte 1994 yılında yayınlanan konsensus raporuna göre, İskandinav ülkelerinde yapılan ilk epidemiyolojik çalışmalara göre akut akciğer hasarı insidansı; 100.000 de 17.9, ARDS insidansı ise 100.000 de 13.5 olarak bulunmuştur (10). ARDS gelişimine neden olabilecek birçok sebep gösterilmiştir (Tablo 1) (11). Bu durumlar direkt veya indirekt yolla akciğer hasarı oluştururlar. Akciğerde birçok mekanizma sonucu pulmoner ödem meydana gelir. Pulmoner ödemin iyi anlaşılabilmesi için, akciğer mikrosirkülasyonunda sıvı değişiminin normal fizyolojisini bilmek gerekir. Akciğer mikrosirkülasyonunda pulmoner kapillerler, interstisyum ve alveol yapılarının önemli rolleri vardır. Kapillerlerin iç yüzeyi endotel hücreleri ile örtü- Tablo 1. ARDS gelişimine neden olabilecek bazı önemli durumlar. Pnömoniler Üst solunum yolu obstrüksiyonunu önlemek için Gastrik içeriğinin aspirasyonu yapılan müdahalelerden sonra Sepsis Akciğer ve kemik iliği transplantasyonu Ciddi travmalar ve yanıklar İlaç overdozu Multipl kan transfüzyonu Duman inhalasyonu Pulmoner kontüzyon Kardiyopulmoner by-pass Yağ, hava ve amniyotik sıvı embolisi Akut pankreatit Şok Oksijen toksisitesi Akut eozinofilik pnömoni Miliyer tüberküloz Boğulayazma Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni Dissemine intravasküler koagülasyon 143

Yurdakul AS, Atilla Ş, Ünsal Yıkılmazoğlu E, Yılmaz L. lüdür. Alveol ile interstisyum arasında ise alveol epitelyumu bulunur. Bu epitelyum başlıca tip 1 hücrelerden ve sürfaktan ismi verilen ince bir tabakadan oluşmuştur. Kapiller endotelyumu birçok çözünmüş molekül ve iyonlar için ileri derecede geçirgendir. Buna karşılık alveol epitelyumunun geçirgenliği ileri derecede azdır (12). Normal akciğerde vasküler boşluktan interstisyel boşluğa net bir sıvı akışı vardır. Sıvının endotelyumdan hareketi Starling denklemine bağlıdır (13): Q= K (Pmv-Ppmv)-σ (πmv-πpmv) Q: Kapillerden dışarıya doğru net akım, K: Bariyerin permeabilitesini gösteren filtrasyon katsayısı, Pmv: Mikrovasküler hidrostatik basınç, Ppmv: Perimikrovasküler interstisyel boşluktaki hidrostatik basınç, σ: Bariyerin protein geçişine direnç katsayısı, πmv: Mikrovasküler ozmotik basınç, πpmv: Perimikrovasküler ozmotik basınç. Hidrostatik kuvvetler sıvıyı kapillerden interstisyel alana doğru çıkmaya zorlar, buna karşılık ozmotik kuvvetler sıvının damar içinde tutulmasına yönelik bir kuvvet uygular. Normal koşullarda perimikrovasküler interstisyel boşlukta hidrostatik basınç alveoler basınca yakındır. Bu nedenle akciğerde sıvı filtrasyonu için önemli olan hidrostatik güç kapillerlerdeki hidrostatik basınçtır. Vasküler alanı terk eden sıvı, alveol duvarının interstisyel alanı içinde dolaşır ve buradan perivasküler ve peribronşiyal interstisyuma geçer. Bu interstisyel doku normalde, pulmoner arterler, venler ve bronşlar çevresinde ince bir kılıf oluşturur ve içinde lenf yolları bulunur. Perivasküler ve peribronşiyal alana ulaşan sıvı lenfatiklerle uzaklaştırılıp sistemik dolaşıma döndürülür. Normalde saatte yaklaşık 10-20 ml sıvının akciğerlerde filtre olduğu ve lenfatiklerle tümüyle uzaklaştırıldığı düşünülmektedir (12). Bununla birlikte, alveole sıvı sızmasını önleyen 3 güvenlik faktörü vardır: 1. İnterstisyel lenfatikler büyük miktarlarda sıvının dolaşıma geri dönmesini sağlar. 2. Alveoler epitelyal hücreler arasındaki sıkı bileşkeler, sıvı geçişini önler. 3. İnterstisyel boşluğa sıvı geçişi sonucu perimikrovasküler interstisyel boşlukta protein konsantrasyonu düşer. Protein konsantrasyonunun düşmesi, plazma ve interstisyel sıvı arasındaki protein ozmotik basınç farkını arttırır. Bu durumda artan protein ozmotik basıncı sıvıyı dolaşıma geri absorbe eder (14). ARDS de akciğer mikrosirkülasyonunun bu fizyolojik basamaklarındaki bazı fizyopatolojik değişiklikler ile pulmoner ödem tablosu meydana gelir. FİZYOPATOLOJİ ARDS patogenezinde gelişen karmaşık süreçler, tetik çeken bir olayı takiben birtakım hücresel ve kimyasal mediatörlerin aktif hale geçmesiyle başlar. Bu mediatörler, hücreler tarafından özellikle de nötrofillerden salınan doku için toksik enzimlerin ve serbest oksijen ürünlerinin ortaya çıkmasına neden olur. Sonuçta da alveol ve kapiller hasarla giden bir dizi olaylar silsilesi başlar. Normal pulmoner kapiller endoteli seçici geçirgendir. Serum proteinleri intravasküler kompartmanda kalır. Sıvı ise membranın karşı tarafına, hidrostatik ve ozmotik güçlerin kontrolüyle geçer (15). Ozmotik gradientle oluşan bu sıvı, interstisyel alandan lenfatikler aracılığıyla yeniden dolaşıma kazandırılır. Alveol epitel hücrelerinin arasındaki sıkı bağlantılar sıvının alveoler alana geçişini engeller. Normal şartlarda epitel bariyeri, endotel bariyerinden daha az geçirgendir (16). ARDS de tetikleyici faktör alveollere direkt hasarla (gastrik asit aspirasyonu, toksik gaz inhalasyonu vb.) ya da indirekt yolla (ciddi travma, sepsis vb.) kan kaynaklı inflamatuvar olaylar zincirini başlatarak etki eder. Sonuç olarak da alveolokapiller bariyer özelliğini kaybederek fonksiyonel değişiklerle kendisini gösteren olaylar gelişir (Şekil 1). Olayı başlatan durum ne olursa olsun patolojik değişikliklerin farklı olmaması dikkat çekicidir. ARDS patogenezinde gelişen olaylarda, birçok hücresel ve biyokimyasal mediatörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Mevcut bilgilere göre, kompleman aracılı nötrofillerin uyarılmasıyla aktive olan sitokinlerin, majör rol oynadığı bilinmektedir. Proinflamatuvar sitokinler; akciğerde inflamatuvar hücrelerinden, akciğerin epitel hücrelerinden ve fibroblastlar tarafından üretilebilirler (16). ARDS de sitokinlerin rolünün daha iyi anlaşılması spesifik sitokinlerin biyolojik aktiviteleriyle ilgili yapılacak çalışmalarla daha iyi sağlanacaktır (17,18). 144

Hemotojen yol Nötrofiller doku makrofajları TNF-α, IL-1ß, IL-6, IL-8 PAF, LTB4, TXA2 NO Tetikleyici İndirekt Direkt Hava yolu Komplikasyonlar Proteazlar Elastaz Serbest oksijen ürünleri Süperoksit anyonu Hidrojen peroksit Hidroksil radikalleri Alveol-kapiller hasar ARDS Şekil 1. ARDS patogenezi. TNF-α, IL-1ß, IL-6, IL-8 gibi proinflamatuvar sitokinler çeşitli uyaranlarla salınırlar (19-23). C5a gibi kompleman ürünleri, pulmoner vasküler otoregülasyonda rol alan araşidonik asit metabolitleri gibi kemotaktik ajanların etkisiyle nötrofiller akciğerde birikir; reaktif oksijen ürünleri ve proteazlar gibi toksik mediatörlerin salınımıyla kapiller endoteli ve alveol epitelinde hasara yol açar (24,25). Yine özellikle nötrofillerce aktive edilen araşidonik asit metabolitleri (platelet aktive edici faktör, TXA2, LTB4) permeabilitede artışa ve hücresel hasara katkı sağlar (24). Özellikle sepsiste birçok hücre tarafından üretilen nitrik oksit (NO) te güçlü bir endojen vazodilatatör olup gerek permeabilite artışı gerekse reaktif oksijen ürünleriyle birlikte alveol-kapiller hasarın oluşmasında rol alırlar (Şekil 2). Oluşan hasar sonucu protein, vasküler alandan ozmotik gradientle sıvıyla birlikte kaçar. Bu interstisyumun ve lenfatiklerin drene edebileceği kapasiteyi de aşar. Hava boşlukları kanlı, proteinli ödem sıvısıyla ve dejenere olan hücrelerin kalıntılarıyla dolar. Fonksiyonel sürfaktan kaybedilir ve sonuçta alveoler kollaps gelişir. Bu da akciğerin esnekliğinin kaybolmasına, şant oluşumuna, oksijen tedavisine dirençli hipoksiye, pulmoner hipertansiyona ve kas yorgunluğu gibi fizyopatolojik bozukluklara neden olur (24). Birçok klinik, hayvan ve hücre kültürü ile yapılan çalışmanın sonucunda, aktive nötrofillerin ARDS patogenezinde temel bir rol oynadığı üzerinde uzlaşılmıştır. Ancak nötropenik hastalarda da ARDS görülmesi üzerine nötrofil hipotezi modifiye edilmiştir. Aynı nötrofillerdeki gibi akciğer dokusundaki alveoler ve interstisyumdaki makrofajlardan da proteolitik enzimlerin ve reaktif oksijen ürünlerinin salındığı görülmüştür (26,27). Dikkat çeken diğer bir konu da ARDS tedavisinde kullanılan mekanik ventilatör uygulamalarının etkisidir. Daha önceleri yapılan çalışmalar, yüksek fraksiyone oksijenin inspire edilmesiyle potansiyel toksik etkileri üzerine yoğunlaşmaktaydı. Ancak şimdi birtakım deneysel kanıtlar göstermektedir ki, yüksek volüm ve basınç uygulamaları akciğerde hasara neden olabilmektedir. Bu da permeabilite artışına yol açarak pulmoner ödemi arttırır (28). İlginç bir gelişme olarak son zamanda yapılan bir çalışmada, akciğer koruyucu ventilasyon stratejisinin, hem pulmoner hem de sistemik sitokinlerin cevabını azalttığı bulunmuştur (29). Patolojik olarak ARDS eksüdatif, proliferatif ve fibrotik olarak 3 fazda incelenebilir. Bu süreçte meydana gelen değişiklikler Tablo 2 de sunulmuştur (24). Yeni görüşler, ARDS nin artık organ spesifik bir olaydan ziyade multisistemik bir bozukluk olduğu yönündedir. Bu teoriye en iyi hücresel ve moleküler biyolojik araştırmalar ışık tutacaktır. Akut mikrovasküler hasardan tamir fazına kadar ARDS nin pa- 145

Yurdakul AS, Atilla Ş, Ünsal Yıkılmazoğlu E, Yılmaz L. ALVEOL-KAPİLLER BARİYER Endotel hasarı (vasküler lümen) Epitel hasarı (alveoler alan) Dolaşan inflamatuvar hücrelerin etkileşimlerinin değiştirilmesi Mikrovasküler permeabilite artışı Tip 1 Bariyer hasarı permeabilitede artış, gaz değişimi bozulur Tip 2 Anormal sürfaktan, kollaps, pulmoner ödem, solunum işinin artışı, hipoksemi Şekil 2. Alveol-kapiller hasar. Tablo 2. ARDS nin patolojik evreleri. Eksüdatif Proliferatif Fibrotik Süre Ödem Organizasyon (tamir) Fibrozis Erken < 1 hafta Ara dönem Geç > 3 hafta Makroskobik Sert, katı, hemorajik Konsolide, soluk gri Süngerimsi, kistik, soluk Vasküler yapılar Endotel hasarı (ılımlı), Endotel hasarı, intimal Endotel hasarı, distorsiyon, konjesyon, nötrofil proliferasyon, medial kompresyon, proliferasyon agregasyonu, minimal hipertrofi, trombüs trombüs Alveoller Tip 1 pnömositlerde Tip 2 pnömositlerde Fibrozis, mikrokistler nekroz, inflamatuvar proliferasyon, fibroblast eksüdasyon, hiyalin invazyonu, fibronektin membranlar, parsiyel kollaps artışı, kollajen birikimi Bazal membran Soyulmuş Miyofibroblast invazyonlu Bozulmuş, kesilmiş aralıklı yapı Alveoler duvar Ödem Miyofibroblast proliferasyonu Kalın kollajen Alveoler kanallar Dilate Miyofibroblast proliferasyonu Fibrozis İnterstisyum Volüm, ödem Volüm, miyofibroblast Volüm, fibrozis proliferasyonu Plevra Subplevral iskemik Subplevral nekroz Subplevral nekroz değişiklikler togenezi bütün biyolojik olayların moleküler temellerinin soru işaretlerini içerisinde barındırmaktadır (gaz değişimi, permeabilitenin fizyolojik olayları gibi). Bu pek önemsenmeyen konu yakın zamanda kapiller sızma, hücre ölümü, fibrozis ve bunların genetik boyutlarıyla ilgili yapılmakta olan çalışmalarla gün yüzüne çıkacaktır (16,25). Kısacası, ARDS ile ilgili klinik sonuçlar, ilerde birgün, temel biyolojik olaylarla ilgili bilgiler elde edildiğinde daha da fazla geliştirilecektir. KLİNİK BULGULAR ARDS de klinik bulgular; yol açan nedeni, difüz alveoler hasarı ve beraberinde olabilecek multiorgan 146

yetmezliğini yansıtır. Klinik bulgular neden olan olaya ve tutulan organa göre değişebilir (30). Hastalar bize bu duruma yol açan nedene bağlı şikayetler ve bunlardan ortalama 24-48 saat sonra eforla başlayan, hızla ilerleyerek istirahatte de hissedilen nefes darlığı, çarpıntı, kuru öksürük, retrosternal rahatsızlık hissi ile başvurabilir. Yol açan neden, pnömoni gibi bir infeksiyonsa prodüktif öksürük de görülebilir. ARDS li hastada yol açan sebebin belirlenmesi için iyi bir anamnez alınması önemlidir. En sık görülen sebepler sepsis ve multipl travmadır. Hastada travma, yanık, boğulma tehlikesi atlatma gibi belirgin bir neden yoksa öncelikle infeksiyon odağını araştırmaya yönelik sorgulama yapılmalıdır. Mide içeriğinin aspirasyonu da önemli ARDS sebeplerindendir. Buna neden olabilecek alkol alımı, geçirilmiş operasyon, konvülziyon, bilinç kaybı ve narkotik ilaç alımı gibi faktörler sorgulanmalıdır. Toksik gaz inhalasyonu, granülosit ve kan transfüzyonu, kontrast madde ile radyolojik tetkik yapılıp yapılmadığı, toraksa radyoterapi hikayesi, bayanlarda düşük, küretaj ve gebelik öyküsü sorgulanmalıdır. Mevcut diğer hastalıklarının bilinmesi, ketoasidoz, üremi gibi diğer ARDS nedenlerinin atlanmaması için önemlidir (30,31). Fizik muayenede başlangıç değerlendirmesinde diğer organlarla ilgili önceden varolan ve/veya eşlik eden bir tutulum yoksa solunum sistemi dışı fizik muayene bulguları normal olabilir. Vital bulgulara baktığımızda hasta takipneik ve taşikardiktir. Neden ağır travma veya sepsis ise hipotansiyon olabilir (31). İnfeksiyon mevcutsa yüksek ateş görülebilir. Solunum işinde artışa bağlı inspiryumda interkostal aralıklarda, retraksiyon ve yardımcı solunum kaslarının kullanımıyla belirginleşen dispne mevcuttur. Siyanoz görülebilir. Solunum sistemi muayenesinde her olguda olmasa da genelde difüz raller mevcuttur. Bazen ekspiryum sonu ronküs duyulabilse de genellikle belirgin hava yolu obstrüksiyonu yoktur. Akciğer grafisindeki infiltratlara rağmen, solunum sistemi bulguları şaşırtıcı şekilde normal olabildiği gibi bunun aksi de izlenebilir. Primer nörolojik bozukluk olmasa bile hasta bu bulgular ile son derece ajitedir (31). Fizik muayenede özellikle genel durumu kötü hastalarda atlanabilecek pelvik ve rektal infeksiyon bulgularına dikkat edilmelidir. Fizik muayene veya rutin tetkikler ile kardiyojenik, nonkardiyojenik ödem ayrımı yapılamaz. Ancak kardiyopulmoner ödemde daha sık görülebilecek juguler venöz dolgunluk, üfürüm, hepatomegali, periferik ödem, gallo ritmi gibi fizik muayene bulguları ayırıcı tanıda yardımcı olabilir (30). Akciğer grafisi, ARDS tanısı koymada yardımcı önemli bir tetkiktir. Başlangıçta yanıltıcı olabilir. Fokal infiltratlar, pnömoni veya segmental atelektazi olarak değerlendirilebilir. Erken dönemde bilateral perihiler tüllenme izlenebilir. Birkaç saat veya gün içinde hızlı bir ilerlemeyle hafif veya dens, interstisyel veya alveoler, yama tarzında veya birleşme eğiliminde değişik patern gösterebilen bilateral difüz infiltratlar gelişir (30,31). Bu, ARDS nin tanı kriterlerinden birini oluşturur. Hava bronkogramı sık görülür, ödem dağılımı periferiktir ve plevral efüzyon nadirdir. Akciğer grafisi ile kardiyojenik, nonkardiyojenik ödem ayrımı yapılamaz. Kardiyojenik ödem varlığı beraberinde olabilecek akciğer hasarı ve permeabilite artışına bağlı pulmoner ödemi ekarte ettirmez. Ancak kardiyotorasik oranın kalp lehine artmış olması, plevral efüzyon varlığı, redistribüsyon, santral ödem dağılımı gibi bulgular kardiyojenik ödeme yönlendiren akciğer grafisi bulgularıdır (30). Toraks bilgisayarlı tomografi (BT) de supin pozisyonda, lezyonların daha çok dorsal yerleşimli olduğu görülür. Atelektazi ve alveoler dolum paterni şeklinde olup, homojen dağılım göstermezler. Bazen bilateral az miktarda plevral efüzyon görülebilir. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) de ise santral opasiteler, buzlu cam görünümü, konsolidasyon alanları izlenir (32). Kan gazı haricindeki rutin laboratuvar bulguları tanı için spesifik değildir. Lökositoz, lökopeni, anemi, trombositopeni, hepatik ve renal fonksiyon bozukluklarını yansıtan bulgular olabilir (31). Kan gazında hipoksemi mevcuttur. Yüksek fraksiyonlu oksijen tedavisine rağmen, alınan ikinci kan gazında da hipokseminin düzelmemesi fizyolojik şant varlığını gösterir ve ARDS yi düşündürür. Bu hastalarda PaO 2 /FiO 2 oranı 200 ün altındadır. Hastaya verilen O 2 miktarı açısından, 6 L/dakika O 2 ye kadar olan değerler için FiO 2 = %20 + 4 x O 2 L/dakika olarak hesaplanabilir (33). Başlangıçta takipneye bağlı solunumsal alkaloz görülebilse de bu daha sonra yerini solunumsal asidoza bırakır. pco 2 deki artış altta yatan hastalığa, artmış metabolik CO 2 yapımına ve yararsız ventilasyona bağlı olabilir. Doku hipoksisi ve artmış solunum işine bağlı metabolik asidoz gelişir (30). 147

Yurdakul AS, Atilla Ş, Ünsal Yıkılmazoğlu E, Yılmaz L. Ölçülebilirse pulmoner kapiller, kama basıncının (PcWP) 18 mmhg nın altında olması kardiyojenik, nonkardiyojenik pulmoner ödem ayırma kriteridir. 18 mmhg üzerindeki değerlerde kardiyojenik ödem düşünülür (30). Akut akciğer hasarı, akciğer patolojisi ve fonksiyonlarını yansıtan spesifik testlerle belirlenebilir. Artmış pulmoner vasküler permeabilite bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısında protein içeriğinin ölçülmesi veya işaretli proteinlerin kandan ekstravasküler akciğer dokusuna geçişinin ölçülmesi ile tespit edilebilir (31). BAL bulguları ayırıcı tanıda da yardımcıdır. Total hücre sayısının %15-20 den fazlasını eozinofillerin oluşturması akut eozinofilik pnömoni, lenfositlerin fazla olması hipersensitivite pnömonisi, sarkoidoz, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) ve interstisyel akciğer hastalıklarının diğer akut formlarını akla getirir. Özellikle hemosiderin yüklü makrofajların varlığında birçok eritrosit izlenmesi pulmoner hemoraji düşündürür. BAL kültürü veya sitolojik incelemesi ile pnömosistis karini pnömonisi, viral pnömoniler, tüberküloz, Legionella, fungal infeksiyonlar ve maligniteler ayırt edilebilir (30). ARDS tanısı koymaya yönelik endotelyal metabolik fonksiyon testleri (küçük peptidlerin pulmoner tutulumu vb.) veya endotelyal hasar için kan ölçümleri (anjiyotensin dönüştürücü enzim veya faktör-8 ilişkili antijen vb.) de yapılmaktadır. Ancak bütün bunlar rutin çalışmalar olmaktan ziyade araştırmaya yöneliktir (31). Bütün bu veriler ışığında; altta yatan bir nedenden ortalama 24-48 saat sonra akut gelişen solunum sıkıntısı olan, PaO 2 /FiO 2 oranı 200 ün altında olan ve akciğer grafisinde bilateral difüz infiltratlar gördüğümüz hastalar, ARDS tanısı ile yoğun bakımda tedavi altına alınmalıdır (30). TEDAVİ Yüksek mortalite ve morbidite ile seyreden ARDS de 1990 lı yılların başlarından itibaren geliştirilen yeni tedavi stratejileri ile mortalite oranı düşmüştür, ancak halen %35 gibi bir oranda mortalite gelişmektedir. ARDS de ölümlerin az bir kısmı solunum yetmezliğine bağlı olmakla birlikte, hastaların çoğu altta yatan primer hastalığa veya sepsis gibi sekonder komplikasyonlara bağlı olarak kaybedilmektedir (34,35). ARDS de temel tedavi prensipleri şu şekilde sıralanabilir (30,35): 1. Yeterli doku oksijenizasyonunun sağlanması, 2. ARDS nedeninin bulunarak ortadan kaldırılması, 3. Hastaya metabolik destek sağlanması, 4. Farmakolojik tedavi uygulanması, 5. Komplikasyonların önlenmesi ve tedavisi. 1. ARDS de Yeterli Doku Oksijenizasyonunun Sağlanması ARDS de doku oksijenizasyonunun arttırılmasında en önemli nokta hastaya optimum oksijen tedavisi ve mekanik ventilasyon desteği uygulamaktır. Mekanik ventilasyon tedavisi ile amaç; vital organlarda yeterli oksijenizasyonu ve PaO 2 nin %60 ın üzerinde olmasını sağlamaktır (35,36). Mekanik ventilasyon tedavisi ile hipoksinin düzeltilmesinde hastaya etkin bir şekilde oksijen tedavisi uygulanır ve SaO 2 yi %90 da tutmak amaçlanır. Hastanın solunum kasları sedatize edilerek solunum işi ve oksijen tüketimi azaltılır. Çünkü normalde solunum sisteminde oksijen tüketimi %5 iken, ARDS de bu rakam %25-50 ye çıkmaktadır. Kalbe venöz dönüş ve intravasküler hidrostatik basıncın azaltılmasıyla, ARDS nin erken döneminde akciğer ödemi gelişmesi engellenir (36). 1967 yılında ARDS nin ilk olarak tanımlanmasıyla birlikte ventilatör tedavisinin en önemli gelişmelerinden birisi, PEEP in kullanıma sunulmasıdır (1). PEEP, ekspiryum önüne engel koyarak hava yolunu açık tutmaktır. PEEP kullanımı ile ekspirasyon sonu akciğer hacmini arttırmak ve kollabe alveollerin gaz alışverişine katılımını sağlamak, ventilasyon/perfüzyon (V/Q) oranını düzelterek intrapulmoner şantı azaltmak amaçlanır (35,37). 1990 yılından önce uygulanan konvansiyonel mekanik ventilasyon tedavisi sırasında yüksek tidal volüm ve yüksek basınçlı PEEP uygulanması sonrası akciğerlerde hasar oluşabilmekteydi (38). ARDS li hastaların akciğer grafilerinde difüz ve uniform bir konsolidasyon görülse de; yapılan tomografik, patolojik incelemelerde, yer yer kollabe, yer yer de normal ve konsolide alveollerin bulunduğu gösterilmiştir (35). Uygulanan yüksek basınçlı ventilasyon ile normal alveollerde de volütravma denilen tablo oluşabilmekteydi ve zaten akciğerlerde varolan hasar daha da 148

çok artmaktaydı. Aynı zamanda uygulanan yüksek fraksiyonda oksijen tedavisi ile de açığa çıkan serbest oksijen radikallerine bağlı olarak hiperoksik akciğer hasarı oluşabilmekteydi (38). 1990 yılından itibaren konvansiyonel mekanik ventilasyon tedavisinin yerini akciğer koruyucu mekanik ventilasyon tedavisi almıştır. Koruyucu mekanik ventilasyon tedavisinde iki önemli nokta vardır: Düşük tidal volüm uygulanması (5-8 ml/kg) ve optimal PEEP uygulanması. Aynı zamanda FiO 2 yi %60 ın altında tutmak amaçlanır. Uygulanan akciğer koruyucu mekanik ventilasyon tedavisi sırasında hastalarda hiperkapni oluşur ve PaCO 2 nin yükselmesine izin verilir. Bu durum ise permisiv hiperkapni olarak ifade edilebilir. Ancak intrakranial basıncı yüksek olan veya progresif metabolik asidozu olan hastalarda PaCO 2 yi düşürmeye yönelik tedavi uygulanmalıdır. Koruyucu mekanik ventilasyon tedavisi ile volütravma gelişmesi önlendiği ve mortalitenin önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir (37,39). Uygulanan bu tedavilere ek olarak bazı alternatif tedavi rejimleri geliştirilmiştir (35): 1. Yüzükoyun (pron) ventilasyon, 2. Likid ventilasyon, 3. Inverse ratio ventilasyon, 4. Yüksek frekanslı ventilasyon, 5. Ekstrakorporeal solunum desteği, a. Ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu (ECMO), b. Ekstrakorporeal CO 2 removal (ECCO 2 R). Pron ventilasyon: ARDS de oksijenizasyonu arttırmak için uygulanan yeni bir tedavi yöntemidir. Hastaya yüzükoyun pozisyonda mekanik ventilasyon tedavisi uygulanır. Pron ventilasyon ile dependent alveollerin ekspanzasyonu sağlanarak, V/Q oranı fizyolojik sınırlarda tutulur. Sekresyonların atılımını kolaylaştırır ve fonksiyonel rezidüel kapasitede artış sağlar. Ekip gerektiren güç bir yöntemdir. Hemodinamik durumu stabil olmayan kişilere uygulanamaz. Multipl travma, şok, gebelik, abdominal cerrahi, intrakranial basınç artışı gibi durumlarda pron ventilasyon uygulanması kontrendikedir. Endotrakeal tüp veya vasküler kateterin yerinden çıkması, diyafragma hareketlerinde kısıtlılık, fasiyal kompresyon, retina hasarı, venöz staz gibi komplikasyonlara da yol açabilir (37,40). Likid ventilasyon: ARDS de uygulanan yeni bir tedavi rejimidir. Akciğerler renksiz, gaz alışverişini sağlayan bir madde olan perflorokarbon ile doldurularak mekanik ventilasyon uygulanır. Bu yöntemin avantajı volütravma, difüz alveoler hasar riskinin düşük olmasıdır. Bilinen önemli bir yan etkisi olmayan bu yöntemle ilgili yapılan çalışmalar sınırlı olup sağkalıma etkisi tam bilinmemektedir (35). Inverse ratio ventilasyon: İnspiryum süresinin ekspiryum süresinden uzun olması esasına dayanır. Zor tolere edilebilen bir yöntem olup ağır derecede sedasyon ve paralizi gerektirir. İnspiryum zamanının ekspiryum zamanına oranı 2/1 i geçtiği zaman, yan etkileri daha da artmakta olup sağkalımı kesin uzattığı kanıtlanamamıştır. PaO 2 yi yükseltmekte diğer metodların başarısız olduğu durumlarda denenebileceği söylenmektedir (37). Ekstrakorporeal solunum desteği: ECMO ve ECCO 2 R şeklinde iki yöntemle uygulanabilir. ECMO da yüksek akım venöz-arteryel by-pass uygulanarak venöz kan membran oksijenatörden geçirilip daha sonra arteryel dolaşıma verilmektedir. Burada amaç oksijenizasyonu arttırmaktır. ECCO 2 R de ise düşük akım venöz-venöz by-pass ile CO 2 nin dolaşımdan uzaklaştırılması amaçlanmaktadır. Her iki yöntem de konvansiyonel tedavinin başarısız olduğu durumlarda alternatif olarak uygulanabilir, ancak henüz çalışmalar sınırlı olup rutin tedavide yer almamaktadır (41). 2. Altta Yatan Nedenin Tedavisi ARDS ye yol açan sebebin erken dönemde tespit edilmesi ve tedavisi hastanın yaşamı açısından çok önemlidir (42). Sepsis, travma, aspirasyon, şok, kanama, toksik inhalasyon gibi çeşitli nedenler zinciri araştırılmalı ve erken dönemde tedavi edilmelidir. Örneğin, sepsise yol açan kaynağın bulunarak uygun antibiyotikle veya cerrahi yöntemle tedavi edilmesi gerekir. Çünkü sepsisle birlikte olan ARDS lerde mortalite çok yüksektir. Kanama durumunda ise kanama nedeni en kısa zamanda ortadan kaldırılmalı ve gereksiz transfüzyondan kaçınılmalıdır. Bunun için ARDS de detaylı bir anamnez alınması ve iyi bir fizik muayene yapılması çok önemlidir (30,42). 3. Metabolik Destek ARDS de artan metabolik ihtiyaçları karşılamaya yönelik nütrisyonel destek sağlanması çok önemli- 149

Yurdakul AS, Atilla Ş, Ünsal Yıkılmazoğlu E, Yılmaz L. dir. İlk tercih enteral beslenme olmalıdır. Çünkü gastrointestinal kanama, intravasküler infeksiyon gelişmesi gibi komplikasyonlar önlenir. Enteral beslenmenin uygulanamadığı durumlarda parenteral beslenme tercih edilir (42). 4. Farmakolojik Tedavi a. İnhale vazodilatatörler; - Nitrik oksit (NO) inhalasyonu, - Prostaglandin I 2 (PGI 2 ) inhalasyonu. b. Sürfaktan tedavisi, c. Antiinflamatuvar tedavi; - Kortikosteroidler, - Prostaglandin E 1 (PGE 1 ), - İbuprofen, - Ketokonazol. d. Antioksidan tedavi; - N-asetil sistein, - Süperoksit dismutaz, - Katalaz, - E vitamini. a. İnhale vazodilatatörler: NO ve PGI 2 sistemik vazodilatasyona ve hipotansiyona yol açmadan selektif pulmoner arter vazodilatasyonu yaparlar. Bunun sonucunda iyi ventile olan alveollerin perfüzyonu arttırılarak V/Q oranı düzeltilir. İnhale vazodilatatörler kullanımı ile ortalama pulmoner arter basıncı düşürülür ve pulmoner vazokonstrüksiyona bağlı gelişen hipoksemi düzeltilir. NO inhalasyonunda NO 2 ve methemoglobin gibi toksik metabolitlerin artma riski olduğu için hastalar monitörize edilmelidir. PGI 2 ise daha güvenli kullanılabilen bir ilaçtır. Yapılan çalışmalarda mortaliteyi ve yoğun bakım ünitesinde kalış süresini azaltmadıkları gösterilmiştir (43,44). Almitrin: Pulmoner damar vazokonstrüksiyonu yaparak V/Q oranını düzeltir. NO ile birlikte kullanımı durumunda sinerjistik etki göstererek intrapulmoner şantı azaltıp oksijenizasyonu daha da çok arttırdığı gösterilmiştir. Ancak almitrin ile yapılan çalışmalar sınırlı olup ARDS de rutin tedavide kullanılmamaktadır (35,44). b. Sürfaktan tedavisi: ARDS de meydana gelen intrapulmoner şantın patogenezinde alveoler kollaps önemli rol oynar ve bu görüşe dayanarak sürfaktan replasman tedavisi uygulanmıştır. Nebülizatör, bronkoskopi gibi farklı yöntemlerle hastalara ekzojen sürfaktan replasmanı yapılmıştır. Ancak kısa sürede serum proteinleri ve oksidanlar tarafından inaktive edilir, yüksek dozda ve sürekli kullanılması gerekir. Oksijenizasyon ve sağkalım üzerine pozitif etkisini savunan çalışmalar olsa da bugün için ARDS nin rutin tedavisinde sürfaktanın yeri yoktur (16,35). c. Antiinflamatuvar tedavi: Kortikosteroidler; 1970 li yıllarda ve 1980 li yılların başlarında steroid tedavisi sıkça uygulanırken, bugün için ARDS nin erken döneminde etkili olmadığı gösterilmiştir (45). Steroidler, inflamasyonu ve kollajen sentezini baskılar ve ARDS nin fibroproliferatif evresinde etkilidir. Ancak yüksek doz kortikosteroid kullanımının infeksiyon riskini arttırıcı etkisi de bilinmektedir. Yapılan bazı küçük çapta çalışmalarda steroidlerin sağkalımı pozitif yönde etkilediği gösterilmiş olsa da, geç fazda steroidlerin etkisini gösteren henüz geniş çapta bir çalışma yoktur (16,35,44). Prostaglandin E1: Selektif pulmoner arter vazodilatasyonu yapan ve antiinflamatuvar özelliği olan bir mediatördür. Hipotansiyon, ateş, diyare, aritmi, trombositopeni gibi birtakım yan etkileri vardır. PGE 1 in rutin tedaviye girmesi için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır (44). Ketokonazol: Sentetik imidazol derivesi olup antiinflamatuvar bir ajandır. Tromboksan sentetaz inhibitörüdür. Septik cerrahi hastalarda ARDS gelişimini azalttığı bildirilmiştir. Üzerinde yoğun klinik çalışmalar yapılmaktadır (46). İbuprofen: Siklooksijenaz inhibitörü olup antiinflamatuvar etki gösterir. Pulmoner ödemi azaltıcı etkisi vardır. Özellikle sepsis ve sonrası gelişen ARDS deki etkisine yönelik çalışmalar bulunmaktadır. Ancak henüz ARDS deki tedavi edici etkisi tam kanıtlanamamıştır (44). d. Antioksidan tedavi: Antioksidan maddelerin ARDS nin önlenmesinde ve oluşan akciğer hasarının şiddetinin azaltılmasında etkili oldukları gösterilmiştir (47). N-asetil sistein ile yapılan çalışmalarda mortaliteyi azaltmadıkları belirlenmiştir. Bugün için rutin tedavide uygulanılmamaktadır (35). 150

5. Komplikasyonların Önlenmesi ve Tedavisi ARDS de hastalar yoğun bakım ünitesinde takip edilir ve yoğun bakım ünitesinde takip sırasında hastalarda birtakım komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Bunun için hastalarda gelişebilecek komplikasyonlara yönelik birtakım önlemler alınmalı veya komplikasyon geliştiğinde tedavi edilmelidir. Sonuç olarak, yüksek morbidite ve mortalite ile seyreden ARDS de tedaviye yönelik yoğun çalışmalar halen sürmektedir. Gelecekte ARDS ye yol açan sebeplerin ve fizyopatolojinin daha iyi aydınlatılmasıyla daha spesifik tedavi yöntemlerinin geliştirileceği ümit edilmektedir. KAYNAKLAR 1. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967;2:319-23. 2. Petty TL, Ashbaugh DG. The adult respiratory distress in adults: Clinical features, factors influencing prognosis and principles of management. Chest 1971;60:233-9. 3. Murray JF, Matthay MA, Luce JM, Flick MR. An expended definition of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1998;138:720-3. 4. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL et al. The American- European Consensus Conference on ARDS: Definitions, mechanisms, relevant out-comes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818-24. 5. Zilberberg MD, Epstein SK. Acute lung injury in the medical ICU: Comorbid conditions, age, etiology, and hospital outcome. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: 1159-64. 6. Meade MO, Cook RJ, Guyatt GH et al. Interobserver variation in interpreting chest radiographs for the diagnosis of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:85-90. 7. Webster NR, Cohen AT, Nunn JF. Adult respiratory distress syndrome-how many cases in the UK? Anaesthesia 1988;43:923-6. 8. Villar J, Slutsky AS. The incidence of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1989;140:814-6. 9. Thomsen GE, Morris AH. Incidence of the adult respiratory distress syndrome in the state of Utah. Am J Res Crit Care Med 1995;152:965-71. 10. Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M et al. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acut respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. Am J Res Crit Care Med 1999;159:1849-61. 11. Flick MR. Pulmonary edema and acute lung injury. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: WB Saunders Company, 1994;1725-77. 12. West JB. Akciğer Patofizyolojisi-Temelleri. 4. Baskı. Çeviri: Çelikoğlu S. İstanbul Üniversitesi Yayınları, 1994;119-41. 13. Taylor AE. Capillary fluid filtration: Starling forces and lymph flow. Circ Res 1981;49:557-75. 14. Matthay MA. Acute hypoxemic respiratory failure: Pulmonary edema and ARDS. In: George RB, Light RW, Matthay MA, Matthay RA, eds. Chest Medicine. Essentials of Pulmonary and Critical Care Medicine. 3 rd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995;593-608. 15. George RB, Chesson AL, Rennard SI. Functional anatomy of the respiratory system. In: George RB, Light RW, Matthay MA, Matthay RA, eds. Chest Medicine. Essentials of Pulmonary and Critical Care Medicine. 3 rd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995;3-32. 16. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:1334-49. 17. Pujin J, Verghese G, Widmer MC et al. The alveolar space is the sit of intense inflammatory and fibrotic reactions in the early phase of acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1999;27:304-12. 18. Pujin J, Ricou B, Steinberg KP et al. Proinflammatory activity in bronchoalveolar lavage fluids from patients with ARDS, a prominent role for interleukin-1. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1850-6. 19. Windsor AC, Mullen PG, Fowler AA, Sugerman HJ. Role of the neutrophil in adult respiratory distress syndrome. Br J Surg 1993;80:10-7. 20. Pittet JF, Mac Kersie RC, Martin TR, Matthay MA. Biological markers of acute lung injury: Prognostic and pathogenetic significance. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1187-205. 21. Chollet-Martin S, Gatecel C, Kermarrec N et al. Alveolar neutrophil functions and cytokine levels in patients with the adult respiratory distress syndrome during nitric oxide inhalation. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:985-90. 22. Miller EJ, Cohen AB, Matthay MA. Increased interleukin- 8 concentrations in the pulmonary edema fluid of patients with acute respiratory distress syndrome from sepsis. Crit Care Med 1996;24:1448-54. 23. Strieter RM, Kunkel SL. Acute lung injury: The role of cytokines in the elicitation of neutrophils. J Investig Med 1994;42:640-51. 24. MacIntry NR, Fulhersson WJ. Acute/adult respiratory distress syndrome. In: Burton GG, ed. Respiratory Care Unit. Philadelphia: Lippincott-Ravel Publishers, 1997;1097-106. 25. Rinaldo JE, Christman JW. ARDS pathogenesis. In: Fishman AP, ed. Fishman s Pulmonary Disease and Disorders. New York: Mc Graw-Hill, 1998;2537-48. 26. Ognibene FP, Martin SE, Parker MM et al. Adult respiratory distress syndrome in patient with severe neutropenia. N Engl J Med 1986;315:547-51. 27. Laufe MD, Simon RH, Flin A, Keller JB. Adult respiratory distress syndrome in neutropenic patient. Am J Med 1986;80:1022-6. 28. Corbridge TC, Wood LDH, Crawford GP et al. Adverse effects of tidal volumes and low PEEP in canine acid aspiration. Am Rev Respir Dis 1990;142:311-5. 151

Yurdakul AS, Atilla Ş, Ünsal Yıkılmazoğlu E, Yılmaz L. 29. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella C et al. Effects of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 1999;157:1721-5. 30. Leonard DH, Kenneth PS. Acute respiratory distress syndrom: Clinical features, management and outcome. In: Fishman AP, ed. Pulmonary Diseases and Disorders. New York: Mc Graw Hill, 1998;2549-65. 31. Bone RC, Dantzker DR. Critical care. In: Bone RC, ed. Pulmonary and Critical Care Medicine. 3 rd ed. St. Louis: Mobsy-Year Book, 1998;1-5. 32. Webb WR, Müller NL, Naidich DP. Diseases characterized primarily by parenchymal opacification. 2 nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996;219-54. 33. Gürsel G. Akut solunum sıkıntısı sendromu. Ekim N, Türktaş H, eds. Göğüs Hastalıkları Acilleri. 1. Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2000;197-210. 34. Milberg JA, Davis DR, Steinberg KP, Hudson LD. Improved survival of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS): 1983-1993. JAMA 1995;273:306-9. 35. Mc lntyre RC, Pulido EJ, Bensard DD et al. Thirty years of clinical trials in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2000;28:3314-31. 36. Brower RG, Fessler HE. Mechanical ventilation in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 2000;21:491-510. 37. Hirvela E. Advances in the management of acute respiratory distress syndrome. Arch Surg 2000;135:126-35. 38. Dreyfuss D, Soler P, Bassett G, Saumon G. High inflation pressure pulmonary edema: Respective effects of high airway pressure, high tidal volume and pozitive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1988;137:1159-64. 39. Gillette MA, Hess DR. Ventilator induced lung injury and the evolution of lung protective strategies in acute respiratory distress syndrome. Respir Care 2001;46:130-48. 40. Albert RK. Prone ventilation. Clin Chest Med 2000;21: 511-7. 41. Kolla S, Awad SS, Rich PB et al. Extracorporeal life support for 100 adult patients with severe respiratory failure. Ann Surg 1997;226:544-64. 42. Wyncoll D, Evans TW. Acute respiratory distress syndrome. The Lancet 1999;354:497-501. 43. Hart CM. Nitric oxide in adult lung disease. Chest 1999; 115:1407-17. 44. Conner BD, Bernard GR. Acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 2000;21:563-87. 45. Bernard GR, Luce JM, Sprung CL et al. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1987;317:1565-70. 46. Yu M, Tomasa G. A double-blind, prospective, randomized trial of ketoconazole, a thromboxane synthetase inhibitor, in the prophylaxis of the adult respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1993;21:1635-42. 47. Chabot F, Mitchell JA, Gutteridge JM et al. Reactive oxygen species in acute lung injury. Eur Respir J 1998;11: 745-57. Yazışma Adresi Ahmet Selim YURDAKUL Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören/ANKARA 152