LİPİD METABOLİZMASI Prof. Dr. Ayşe CAN Prof. Dr. Nuriye AKEV
Yağ-su emülsiyonu
LİPAZLAR Aside dayanıklı lipaz (lingual lipaz) Gastrik lipaz Pankreas lipazı Bağırsak lipazı Fosfolipazlar (A 2, A 1 =B=lizofosfolipaz, C, D) Lipoprotein lipazı (kapiler endotelinde) Hormona duyarlı triaçilgliserol lipazı (yağ dokusunda) Monoaçilgliserol lipazı (hormona duyarsız) (yağ dokusunda)
Kolipaz Kolipaz pankreastan salgılanır. Kolipaz lipazı yağ-su arafazında tutar ve dayanıklılığını sağlar. Safra asidleri lipazı inaktive eder. Kolipaz, misellerin iç yüzüne bağlanır ve lipazın yüksek affinite ile bağlanabileceği bir yer oluşturur Lipaz, kolipazla 1/1 oranında bağlanır ve yağ damlacıklarını hidroliz eder
pankreas lipazı H 2 -CO - COR 1 H 2 -C - OH H-CO - COR 2 H 2 -CO - COR 3 pankreas lipazı Triaçilgliserol H-CO - COR 2 H 2 -C - OH 2-Monoaçilgliserol + R 1 COOH + R 3 COOH Serbest yağ asidleri
Fosfolipaz A 1 = B= Lizofosfolipaz CH 2 O -COR 1 osfolipaz A 2 R 2 CO-O-CH O CH 2 O - P - O-Azotlu alkol O Fosfolipaz C Fosfolipaz D Lizofosfolipazın substratı lizolesitindir; bu nedenle bu ad verilmiştir.
Emilme Bağırsak boşluğunda, Serbest yağ asidleri Kolesterol 2-monoaçilgliseroller Safra tuzları ile miseller oluştururlar
R-C=O OH
Karaciğer
Kan plazmasındaki lipidlerin ortalama normal değerleri Lipidler mg/100 ml Total lipid 400-700 Triaçilgliseroller 130 Serbest yağ asidleri 20 Total fosfolipid 180 Total kolesterol (serbest ve ester kolesterol) 200
Lipoproteinler Lipoprotein = Protein + lipid Apoprotein: α- ve β- globulinler AI, AII, B, CI, CII, CIII, D, E
Lipoproteinler Triaçilgliserol Fosfolipid Serbest ve ester kolesterol içerirler.
Şilomikron HDL kolesterol VLDL kolesterol
HDL kolesterol % 40-60 mg olmalıdır. Aşırı egzersiz Örneğin koşma ve jogging HDL oranını arttırır. HDL oranı yaşla, Östrojen kullanımı ile Az alkol alınımı ile artabilir.!!! HDL düzeyi, projestin tipi kontraseptiflerin alınımı, Androjenler, Sigara, Şişmanlık Diyetle alınan karbohidratlar ile azalır.
LDL kolesterol % 120 mg dan az olmalı 20-40 yaşındaki erkeklerde, aynı yaştaki kadınlara göre daha yüksektir. Yaşlılarda gençlerden daha yüksektir. Son yıllardaki araştırmalar, yüksek LDL düzeylerinin insanda koroner kalp hastalıkları riskini arttırdığını, buna karşın yüksek HDL düzeylerinin kalp krizine karşı koruyucu etki yaptığını göstermektedir.
DİYETLE ALINAN LİPİDLERİN DOKULAR TARAFINDAN KULLANILMASI
Yağ hücrelerinde gliserol kinaz bulunmadığından, gliserol kana geçer ve karaciğerde L-gliserol-3-fosfata dönüştürülür
DEPOLANMIŞ YAĞLARIN MOBİLİZASYONU (LİPOLİZ) Hormona duyarlı triaçilgliserol lipazı Monoaçilgliserol lipazı (hormona duyarsız) Hormona duyarlı triaçilgliserol lipazının aktifleşmesi bazı hormonlar tarafından düzenlenir. (Şelale reaksiyonları)
Hormon (adrenalin, glukagon vd.) Reseptör Hücre zarı adenilat siklaz ATP camp Protein kinaz A (inaktif) Protein kinaz A (aktif) Triaçilgliserol lipazı b Fosforlaz b kinaz (inaktif) Fosforilaz b (inaktif) Fosforilaz b kinaz (aktif) Fosforilaz a (aktif) Glikojen sentaz (aktif) (hormona duyarlı) (inaktif) Triaçilgliserol lipazı a Glikojen (n) Glukoz-1-P + Glikojen (n-1) Glikojen sentaz (inaktif) (aktif)
Albumine bağlanır dokulara gider orada oksidasyona uğrar: ENERJİ Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. Sixth edition. W H Freeman & Co; 2007.
Tiroksin, Kortizol, Büyüme Hormonu = İndirekt Glukagon, Epinefrin, Norepinefrin, ACTH = Direkt olarak etki eder. Bu hormonlar lipolitik etkili hormonlardır.
LİPİD METABOLİZMASINDA KARACİĞERİN ROLÜ VE KARACİĞER YAĞLANMASI Karaciğer yağlanması Lipotropik maddeler: kolin, metionin, inositol, betain Metabolizması sırasında metil grubunu kullanan maddeleri (Niasin) fazla almamak lazım!!!
Albumine bağlanır dokulara gider orada oksidasyona uğrar: ENERJİ Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. Sixth edition. W H Freeman & Co; 2007.
Yağ Asidlerinin Yıkılması
-Oksidasyon Yağ asidlerinin yükseltgenerek yıkılması 3 safhada olur: 1. Yağ asidlerinden asetil-coa ların ayrılması 2. Asetil-CoA ların TCA siklusunda CO 2 ve H 2 O ya yükseltgenmesi 3. TCA siklusunda oluşan NADH ve FADH 2 lerin solunum zincirine girmesi
CoASH C O -CH 2 -CO Tiyoliz SCoA CH 3 CO SCoA tiyo bağı
Yağ asidi oksidasyon bozuklukları (n=6) Orta zincirli açil CoA dehidrojenaz eksikliği Uzun zincirli açil CoA dehidrojenaz eksikliği Kısa zincirli açil CoA dehidrojenaz eksikliği Multipl açil CoA dehidrojenaz eksikliği Uzun zincirli hidroksiaçil CoA dehidrojenaz eksikliği Trifonksiyonel protein eksikliği İSTANBUL GENİŞLETİLMİŞ YENİDOĞAN TARAMASI SONUÇLARI (N=78,850) Yağ asidi oksidasyonu ve karnitin döngüsü bozuklukları (n= 24), sıklık 1: 3,285
Organik Asit Bozuklukları-Yağ Asidi Oksidasyon Bozuklukları Izovalerik asidemi Glutarik asiduri Tip I Metilmalonik asidemi Propiyonik asidemi Metilkrotonil KoA karboksilaz eksikliği ß-Ketoiyolaz eksikliği 3-Metilglutakonil KoA hidrataz eksikliği 3-OH-3-Me-glutaril - KoA liyaz eksikliği 3-OH-Isobutiril KoA hidrolaz eksikliği SCAD MCAD VLCAD Multipl Açil KoA dehidrojenaz eksikliği LCHAD Karnitin palmitoil transferaz eksikliği Tip I Karnitin Palmitoil transferaz eksikliği Tip II
Keton cisimleri CH 3 CH 3 CH 3 C=O C=O CH 2 H - C - OH CH 2 CH 3 COOH COOH Aseton Asetoasetik asid 3 - Hidroksibutirik asid
Asetoasetat + CoA + ATP açil-coa sentetaz Asetoasetil-CoA+AMP+PP i transferaz Asetoasetat +Suksinil-CoA Asetoasetil-CoA+Suksinat Asetoasetil-CoA 2 mol Asetil CoA TCA
Kan serumunda % 2-3 mg keton cismi bulunur. Ketojenez Ketonüri Ketonemi Ketozis Ketonemik asidoz
Yağ asidlerinin Biosentezi (De novo sentez) 1. Sitosolde yağ asidi zincirinin yapılması (16 karbonlulara kadar) 2. Mitokondri veya mikrozomda mevcut yağ asidi zincirinin uzatılması Asetil CoA nın mitokondriden sitosole geçişi 1. Sitrat teşekkülü ile 2. Karnitin ile (açil bağı oluşturarak)
Nobel Tıp veya Fizyoloji ödülünü birlikte aldılar (1964) Yağ asidi yıkımı Kolesterol biosentezi, Asetil CoA Biotin (B7 vit) Feodor Lynen (1911-1979) Konrad Bloch (1912-2000)
Hidrojenasyon CoASH Malonil-CoA Kondansasyon 4 CH 3 -CO-CH 2 -CO CO-CH 2 -CHOH-CH CO 3 2 3 S S Dehidratasyon Malonil-ACP Asetoasetil-ACP HOOC-CH 2 -CO S ACP S CH 3 CO- S 2 3-Hidroksibutiril-ACP 5 CO-CH=CH-CH 3 Krotonil-ACP Malonil transferi CH 3 CO- Asetil-CoA S B2 1 SH B1 S Hidrojenasyon CO-CH 2 -CH 2 -CH 3 6 Butiril-ACP Açil transferi
O B 1 ACP SH ~ CH 3 C SCoA Asetil-CoA (veya Butiril-CoA) ACP HOOC-CH 2 -CO ~ Malonil-CoA SH SCoA ACP S O C CH 2 -COOH Cys SH Açil transferi Cys S C CH 3 Cys S C CH 3 B 2 O O Malonil transferi Kondansasyon CO 2 O ACP S C CH 2 C CH 3 Cys SH O Asetoasetil -ACP
Yağ asidlerinin biosentezi sırasındaki indirgenme reaksiyonları için gerekli hidrojenler NADPH lar tarafından sağlanır. NADPH kaynağı ise özellikle karaciğer ve yağ dokusundaki pentoz fosfat yoludur. Sentez edilen doymuş yağ asidleri karaciğerde: Dehidrojene edilerek doymamış yağ asidlerine dönüştürülür. Triaçilgliserollerin ve fosfolipidlerin sentezinde kullanılır. Enerji vermek için yükseltgenir. Yağ dokusuna sevk edilir.
Yağ asidlerinin karaciğerde hidrojenasyonu ve dehidrojenasyonu Stearik asid (18 C) dehidrojenasyon Oleik asid (18 C: 1 çift bağ) Dehidrojenasyon reaksiyonlarını monooksijenazlar kataliz eder. NADPH ve NADH ile elementel oksijene gereksinim var.
Linoleik asid (18 C: 2 çift bağ) (gerçek esansiyel yağ asidi) - Linolenik asid (18 C: 3 çift bağ) Araşidonik asid (20 C: 4 çift bağ) Prostanoik asid Prostaglandinler
Fosfatid Biosentezi CH 2 O CO R 1 R 2 CO O CH CH 2 O - + O P O CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 + - O Lesitin
NH 2 N O N O H H OH H H OH CH 2 O O P O P OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 OH - - O + + O - Sitidin difosfat kolin (CDP-kolin) +
CH 2 O CO R 1 R CO O CH 2 CH 2 O PO 3 H 2 Fosfatidik asid
H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 Skualen CH 3
H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 HO Kolesterol
Kolesterolün hidroksil grubu oleik asid veya palmitik veya stearik asidlerle esterleşir.
Hiperkolesterolemi Hipokolesterolemi
Total Kolesterol Arzu edilen miktar Sınırda artmış Yüksek % 200 mg % 200-239 mg % 240 mg
Lipid metabolizmasına hormonların etkisi
LİPİD METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Ksantomalar
LİZOZOM DEPO HASTALIKLARI Sfingolipid yıkım kusurlarının görüldüğü hastalıklar; 1- Gaucher hastalığı: Glukoserebrozidaz defekti vardır. Dalak ve MSS de glikoserobrozidazlar birikir. dalak ve karaciğer büyür, sinir sistemi bazen etkilenir. 2- Niemann-Pick hastalığı: Sfingomiyelinaz defekti vardır. Karaciğer, dalak ve MSS de sfingomiyelin ve kolesterol birikir. 3- Tay-Sachs hastalığı: Hekzoaminidaz defekti vardır. MSS de gangliozidlerin (sfingolipidler) birikimi görülür. Görme bozukluğu, beyinde genişleme görülür. 4. Schüller-Christian hastalığı: Deri, dalak ve karaciğerde kolesterol ve kolesterol esterleri birikir. 5.Refsum hastalığı: Dokularda ve serumda fitanik asid birikir. 6.Krabbe hastalığı: 3-6 aylık bebeklerde meydana gelir. Aksonlarda galaktoserebrozidler birikir. Miyelin kaybı, körlük görülür.
Tip II Gaucher hastalığı Gaucher hastalığı Tip III Gaucher hastalığı
Tay-Sachs (Retinada Japon bayrağı görünümü) Niemann-Pick
Adrenolökodistrofi ve Lorenzonun yağı: Adrenolökodistrofi, seyrek görülen (1/25,000), X genine bağlı, hücrenin peroksizom zarındaki adrenolökodistrofi proteininin eksikliğinden kaynaklanan bir hastalıktır. Bu hastalarda çok uzun zincirli yağ asidlerininin peroksizoma alınmasında etkili olan peroksizomal membran proteininde bozukluk vardır. Bu protein, açilkoenzim-a türevlerinin peroksizom içerisine, β yükseltgenmesiyle kısaltılmak üzere, taşınmasıyla ilgilidir. Bu proteinin yokluğu, çok uzun yağ asidi zincirlerinin başta merkezi sinir sisteminde olmak üzere, türlü dokularda birikmesine neden olur. Hastalarda başta C24:0 (lignoserik asid) ve C26:0 (serotik asid) olmak üzere uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile olur. ALD halkın gündemine Lorenzo ODON un hastalığa yakalanması ile gelmiştir ve hastanın öyküsü 1993 yılında Universal stüdyolarınca filme alınmıştır.
Tıp konusunda hiçbir eğitimleri olmayan Lorenzo'nun anne ve babası, çocuklarına ADL hastalığı teşhisi konması ve iki - üç yıl ömür biçildiğini öğrenmeleri sonucunda, bu hastalığa karşı bir mücadeleye girişirler. Felç, körlük ve konuşamama ile başlayan hastalığın ölümle sonuçlanması kaçınılmazdır. Baba Augusto, sabahlara kadar kütüphanelerde, hastalıkla ilgili bulduğu makaleleri okuyarak bilgi edinmeye çalışır. Bu araştırma sonunda beyindeki zararın kandaki tehlikeli yağ asitlerinden kaynaklandığını keşfeder. Bu yağ asitlerini yok etmektedir. Bu konuyla ilgili tüm uzmanları toplayarak bir panel düzenler. Tıp profesörlerinin bulamadığı sonuca, erişmiş olması ilgi çeker ve destek bulur. Bir yıldan az bir sürede eşi Michaela'nın da yardımlarıyla hastalığa çözüm bularak Lorenzo'yu ölümden kurtarır. Karı-kocanın verdikleri mücadele, kararlılığın öyküsünü anlatıyor. Nick Nolte ve Susan Sarandon'un güçlü oyunculuklarına, Peter Ustinov gibi usta bir isim eşlik ediyor.
Filme konu olan Lorenzo Odone, doktorların tahmininden 20 yıl sonra, 30 yaşında doğum gününün ertesinde yaşamını yitirdi.
LOPİD (Gemfibrozil) : Lipolizi inhibe eder, kolesterolün KC deki metabolizmasını hızlandırır Safra asidini bağlayan reçineler: Safra asidlerinin enterohepatik dolanımını keserek atılmalarını arttırırlar. Kolesterol safra asidi sentezinde kullanılır. Kolestiramin
Hiperkolesterolemi Yumurta sarısı: 250 mg kolesterol içerir. Yumurta akı: - Günlük kolesterol alımı 250-300 mg ı aşmamalı!!!!
Yumurta tüketimi ve kardiyovasküler sağlık Egg consumption and cardiovascular health Dr. Meral Kayıkçıoğlu, Dr. İnan Soydan Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk Soc Cardiol 2009; 37:353-357 Sonuç olarak, büyüme ve gelişme çağındakilerin, kardiyovasküler sorunu olmayan ve ciddi risk faktörleri taşımayan erişkinlerin yumurta yemesine kimsenin itirazı yoktur. Ancak, kardiyovasküler hastalığı olanlar, diabetik hastalar, hiperkolesterolemisi ve ciddi risk faktörleri olanlar ile ailesel erken ateroskleroz öyküsü bulunanların günlük kolesterol tüketimlerini güncel kılavuzların önerdiği şekilde 200 mg ın altında tutacak şekilde düzenlemeleri gerekmektedir. Bu nedenle de, hastalarımıza sağlıklı beslenme önerilerinde bulunurken, diğer kolesterol kaynaklarına göre kan lipid düzeylerine olumsuz etkisi daha az olsa da, bir yumurta sarısının >200 mg/dl kolesterol içerdiği unutulmamalıdır.